5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-3-((4-ХЛОРФЕНИЛ)АМИНО)-5-(ФЕНИЛТИО)ФУРАН-2(5Н)-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2022 года по МПК C07D307/56 A61K31/34 A61P31/04 A61P31/10 

Изобретения относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 3-аминофуран-2(5Н)-онов, а именно к 5-(4-хлорфенил)-3-((4-хлорфенил)амино)-5-(фенилтио)фуран-2(5Н)-ону формулы 1:

обладающего противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является природное соединение корормицин 2, обладающий противомикробной активностью [The Journal of Antibiotics, 1997 Volume 50 Issue 11 Pages 949-953] формулы:

Приведены данные по противомикробной активности соединения 2:

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2010. - с. 472].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 3-аминофуран-2-онов веществ с выраженным противомикробным и действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением метилового эфира 5-(4-хлорфенил)-3-((4-хлорфенил)амино)-5-(фенилтио)фуран-2(5Н)-она (1), который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием (5-(4-хлорфенил)-3-((4-хлорфенил)имино)фуран-2(3Н)-она (3) с тиофенолом и последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. 5-(4-хлорфенил)-3-((4-хлорфенил)амино)-5-(фенилтио)фуран-2(5Н)-он (1). К смеси 0.3 г соединения (3) и 0.1 г тиофенола в 5 мл диоксана прибавляют 1 мл триэтиламина и непрерывно перемешивали при температуре 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выдерживали 24 часа при 6°С, выпавший осадок отфильтровывали и промывали диоксаном. Выход 0.37 г (93%), бледно-желтые кристаллы, т. пл. 179-180°С (диоксан). ИК спектр, ν, см^-1: 3354 (NH), 1745 (СО), 1594,1572 (C=С). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО), δ, м.д.: 8.5 7.15-7.75 гр. с (14Н, СН, аром.), 8.5 (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (126 МГц, ДМСО), δ, м.д.: 167.3, 139.9, 136.9, 136.8, 133.5, 130.1, 129.0, 128.9, 128.8, 128.6, 128.5, 127.5, 124.8, 118.8, 115.1, 96.1.

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Определение антимикробной активности проводили методом двукратных серийных разведений [Першин Г.Н. «Методы экспериментальной химиотерапии, 1971, с. 109] на музейных тест-культурах: Staphylococcus aurous, штамм 906; Escherichia coli, штамм 1257 (ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», г. Москва). В опытах использовали 18 часовые агаровые тест-культуры (5*10⁵ микробных тел в 1 мл среды). Для исследования брали растворы соединения 1 в диметилформамиде (ДМФА). Максимальная из испытанных концентраций была 1000 мкг/мл. Пробирки инкубировали при 37°С с последующим высевом через 20 часов и 7 суток в пробирки со скошенным мясопептонным агаром. Учет результатов проводили по наличию и характерному росту культур микроорганизмов на питательной среде.

Пример 3. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Противомикробная активность соединения 1.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) по отношению к St. aureus и E. coli. Таким образом, 5-(4-хлорфенил)-3-((4-хлорфенил)амино)-5-(фенилтио)фуран-2(5Н)-он 1 проявляет более высокую активность, по сравнению с аналогом (2), что делает возможным использовать его для создания новых лекарственных средств. Кроме того, заявляемое соединение не проявляет острую токсичность.

Изобретение относится к области органической химии и предназначено для применения в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами. В частности, изобретение относится к производным 3-аминофуран-2(5Н)-онов, а именно к 5-(4-хлорфенил)-3-((4-хлорфенил)амино)-5-(фенилтио)фуран-2(5Н)-ону формулы 1. Технический результат: обеспечение выраженной противомикробной активности при низкой токсичности. 2 табл., 3 пр.

5-(4-хлорфенил)-3-((4-хлорфенил)амино)-5-(фенилтио)фуран-2(5Н)-он:

обладающий противомикробной активностью.