Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным производным бензо[b][1,4]диазепин, а именно к 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамиду формулы 1.
обладающего противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами.
Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы 2:
который широко применяется в лечебной практике, и являются аналогами по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп.- М: ООО «Новая волна», 2010. - с. 472].
Задачей изобретения является поиск в ряду производных веществ с выраженным противомикробным и действием, и низкой токсичностью.
Поставленная задача достигается получением 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамида, который обладает противомикробной активностью.
Заявляемое соединение 1 синтезируют из 2-{[3-Оксо-5-(4-хлорфенил)-2(3H)-фуранилиден]амино}-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила и орто-фенилендиамина по схеме.
Пример 1. Смесь 0.368 г (1 ммоль) 2-{[3-Оксо-5-(4-хлорфенил)-2(3H)-фуранилиден]амино}-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила и 0,108 г (1 ммоль) орто-фенилендиамина в 20 мл абсолютного толуола перемешивают на магнитной мешалке при температуре 110°С в течение Зчасов. После чего реакционную смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила получая 0,41 г (89%) 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамиду в виде желтых кристаллов. Т.пл. 234-235°С (ацетонитрил). Спектр ЯМР 1Н (400МГц, CDCl3), d, м.д.: 1.86 м (4Н, (СН2)2), 2.65 м (2Н, СН2), 2.71 м (2Н, СН2), 3.72 с (2Н, СН2) 7.42 м (1Наром), 7.47 м (2Наром), 7.50 м (1Наром), 7.62 м (1Наром), 7.70 м (1Наром), 8.29 м (2Наром), 10.44 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (125 МГц, CDCl3), d, м.д.:21.5, 22.5, 23,4, 23.5, 30.6, 94.7, 113.2, 125.4, 127.6, 128.3, 128.5, 128.9, 129.6, 131.2, 134.4, 136.9, 137.0, 141.3, 144.8, 145.8, 152.1, 157.9.
Пример 2. Определение антимикробной активности проводили методом двукратных серийных разведений [Першин Г.Н. «Методы экспериментальной химиотерапии, 1971, с. 109] на музейных тест - культурах: Staphylococcus aurous, штамм 906; Escherichia coli, штамм 1257 (ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», г. Москва). В опытах использовали 18 часовые агаровые тест - культуры (5*105 микробных тел в 1 мл среды). Для исследования брали растворы соединения 1 в диметилформамиде (ДМФА). Максимальная из испытанных концентраций была 1000 мкг/мл. Пробирки инкубировали при 37°С с последующим высевом через 20 часов и 7 суток в пробирки со скошенным мясопептонным агаром. Учет результатов проводили по наличию и характерному росту культур микроорганизмов на питательной среде.
Пример 3. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2%крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет >1500 мг/кг.
Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].
Противомикробная активность соединения 1.
Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат). Таким образом, 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамид проявляет более высокую активность, что делает возможным использовать его для создания новых лекарственных средств, целенаправленного действия. Кроме того, заявляемое соединение не проявляет острую токсичность.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамида формулы 1 в качестве противомикробного средства. Техническим результатом изобретения является выраженная противомикробная активность, а также низкая токсичность 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамида формулы 1. 1 табл., 3 пр.
Применение 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамида в качестве противомикробного средства:
.
Применение 10-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепина в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов | 2021 |
|
RU2771019C1 |
N-(4-Метоксифенил)-3,4-ди(4-метилбензоил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, обладающий противомикробной активностью, и способ его получения | 2021 |
|
RU2767658C1 |
WO 2000012508 A2, 09.03.2000 | |||
Краткий курс молекулярной фармакологии, под ред | |||
П.В | |||
Сергеева, М.: 1975, с.10 | |||
ХОЛОДОВ Л.Е | |||
и др | |||
Клиническая фармакокинетика, М.:Медицина, 1985, с.83-98, 134-138, 160, 378-380 | |||
M.WESSERLING et al | |||
Will In Vitro Tests Replace Animal Models in Experimental |
Авторы
Даты
2023-12-06—Публикация
2023-03-31—Подача