ПРИМЕНЕНИЕ 4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-N-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)-3H-БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-КАРБОКСАМИДА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОМИКРОБНОГО СРЕДСТВА Российский патент 2023 года по МПК C07D333/38 A61K31/551 A61K31/5517 A61P31/04 

Описание патента на изобретение RU2809055C1

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным производным бензо[b][1,4]диазепин, а именно к 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамиду формулы 1.

обладающего противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами.

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы 2:

который широко применяется в лечебной практике, и являются аналогами по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп.- М: ООО «Новая волна», 2010. - с. 472].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных веществ с выраженным противомикробным и действием, и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамида, который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют из 2-{[3-Оксо-5-(4-хлорфенил)-2(3H)-фуранилиден]амино}-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила и орто-фенилендиамина по схеме.

Пример 1. Смесь 0.368 г (1 ммоль) 2-{[3-Оксо-5-(4-хлорфенил)-2(3H)-фуранилиден]амино}-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила и 0,108 г (1 ммоль) орто-фенилендиамина в 20 мл абсолютного толуола перемешивают на магнитной мешалке при температуре 110°С в течение Зчасов. После чего реакционную смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила получая 0,41 г (89%) 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамиду в виде желтых кристаллов. Т.пл. 234-235°С (ацетонитрил). Спектр ЯМР 1Н (400МГц, CDCl3), d, м.д.: 1.86 м (4Н, (СН2)2), 2.65 м (2Н, СН2), 2.71 м (2Н, СН2), 3.72 с (2Н, СН2) 7.42 м (1Наром), 7.47 м (2Наром), 7.50 м (1Наром), 7.62 м (1Наром), 7.70 м (1Наром), 8.29 м (2Наром), 10.44 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (125 МГц, CDCl3), d, м.д.:21.5, 22.5, 23,4, 23.5, 30.6, 94.7, 113.2, 125.4, 127.6, 128.3, 128.5, 128.9, 129.6, 131.2, 134.4, 136.9, 137.0, 141.3, 144.8, 145.8, 152.1, 157.9.

Пример 2. Определение антимикробной активности проводили методом двукратных серийных разведений [Першин Г.Н. «Методы экспериментальной химиотерапии, 1971, с. 109] на музейных тест - культурах: Staphylococcus aurous, штамм 906; Escherichia coli, штамм 1257 (ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», г. Москва). В опытах использовали 18 часовые агаровые тест - культуры (5*105 микробных тел в 1 мл среды). Для исследования брали растворы соединения 1 в диметилформамиде (ДМФА). Максимальная из испытанных концентраций была 1000 мкг/мл. Пробирки инкубировали при 37°С с последующим высевом через 20 часов и 7 суток в пробирки со скошенным мясопептонным агаром. Учет результатов проводили по наличию и характерному росту культур микроорганизмов на питательной среде.

Пример 3. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2%крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Противомикробная активность соединения 1.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат). Таким образом, 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамид проявляет более высокую активность, что делает возможным использовать его для создания новых лекарственных средств, целенаправленного действия. Кроме того, заявляемое соединение не проявляет острую токсичность.

Похожие патенты RU2809055C1

название год авторы номер документа
ПРИМЕНЕНИЕ 5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-N-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)-1-ЭТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИДА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОМИКРОБНОГО СРЕДСТВА 2023
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Никифорова Елена Александровна
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Панченко Алексей Олегович
RU2809149C1
5-ФЕНИЛ-2-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)ИМИНО-2Н-ФУРАН-3-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2014
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Панченко Алексей Олегович
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2560521C1
ПРИМЕНЕНИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ 1,6-ДИОКСО-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-ЦИАНО-1-ЭТОКСИ-4-[((3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]ГЕКС-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ 2021
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Шипиловских Дарья Александровна
RU2776070C1
(Z)-2((4-R-5-R-3-(ЭТОКСИКАРБОНИЛ)ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)-4-ОКСО-4-R-БУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2019
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2722176C1
4-ОКСО-N-(ФУРАН-2-ИЛМЕТИЛ)-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2022
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Горбунова Ирина Александровна
  • Оконешникова Елизавета Александровна
RU2798425C1
ЭТИЛОВЫЕ ЭФИРЫ 2-[(1,4-ДИОКСО-4-ФЕНИЛ-1-(R-АМИНО)БУТ-2-ЕН-2-ИЛ)АМИНО]4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2021
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Шипиловских Дарья Александровна
RU2776068C1
ПРИМЕНЕНИЕ ЭТИЛ 5-МЕТИЛ-2-(((2Z,3Z)-3-(2-ОКСО-2-ФЕНИЛИЛИДЕН)-3,4-ДИГИДРО-2H-БЕНЗО[b][1,4]ТИАЗИН-2-ИЛИДЕН)АМИОН)ТИОФЕН-3-КАРОКСИЛАТА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОМИКРОБНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ЗОЛОТИСТОГО СТАФИЛОКОККА (S.AUREUS) И КИШЕЧНОЙ ПАЛОЧКИ (E.COLI) 2023
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Никифорова Елена Александровна
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Панченко Алексей Олегович
RU2809159C1
4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСО-N-ФЕНИЛ-2-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ. 2023
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Горбунова Ирина Александровна
RU2810072C1
АМИД (Е)-2-АМИНО-4-ОКСО-5-(2-ОКСО-2-ФЕНИЛЭТИЛИДЕН)-1-(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6-7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)4,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2020
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Ткаченко Александр Георгиевич
  • Нестерова Лариса Юрьевна
RU2738405C1
1-АМИНО-1,6-ДИОКСО-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-ЦИАНО-4-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)ГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2022
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Липин Дмитрий Владимирович
  • Козлов Данил Анатольевич
RU2798468C1

Реферат патента 2023 года ПРИМЕНЕНИЕ 4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-N-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)-3H-БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-КАРБОКСАМИДА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОМИКРОБНОГО СРЕДСТВА

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамида формулы 1 в качестве противомикробного средства. Техническим результатом изобретения является выраженная противомикробная активность, а также низкая токсичность 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамида формулы 1. 1 табл., 3 пр.

Формула изобретения RU 2 809 055 C1

Применение 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамида в качестве противомикробного средства:

.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2809055C1

Применение 10-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепина в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов 2021
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Зелина Елена Юрьевна
  • Неволина Татьяна Анатольевна
  • Сороцкая Людмила Назаровна
RU2771019C1
N-(4-Метоксифенил)-3,4-ди(4-метилбензоил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, обладающий противомикробной активностью, и способ его получения 2021
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Дмитриев Максим Викторович
  • Баландина Светлана Юрьевна
  • Антонов Дмитрий Ильич
RU2767658C1
WO 2000012508 A2, 09.03.2000
Краткий курс молекулярной фармакологии, под ред
П.В
Сергеева, М.: 1975, с.10
ХОЛОДОВ Л.Е
и др
Клиническая фармакокинетика, М.:Медицина, 1985, с.83-98, 134-138, 160, 378-380
M.WESSERLING et al
Will In Vitro Tests Replace Animal Models in Experimental

RU 2 809 055 C1

Авторы

Учускин Максим Григорьевич

Мендограло Елена Юрьевна

Макаров Антон Сергеевич

Никифорова Елена Александровна

Рубцов Александр Евгеньевич

Панченко Алексей Олегович

Даты

2023-12-06Публикация

2023-03-31Подача