ПРИМЕНЕНИЕ 4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-N-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)-3H-БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-КАРБОКСАМИДА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОМИКРОБНОГО СРЕДСТВА Российский патент 2023 года по МПК C07D333/38 A61K31/551 A61K31/5517 A61P31/04 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным производным бензо[b][1,4]диазепин, а именно к 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамиду формулы 1.

обладающего противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами.

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы 2:

который широко применяется в лечебной практике, и являются аналогами по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп.- М: ООО «Новая волна», 2010. - с. 472].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных веществ с выраженным противомикробным и действием, и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамида, который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют из 2-{[3-Оксо-5-(4-хлорфенил)-2(3H)-фуранилиден]амино}-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила и орто-фенилендиамина по схеме.

Пример 1. Смесь 0.368 г (1 ммоль) 2-{[3-Оксо-5-(4-хлорфенил)-2(3H)-фуранилиден]амино}-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила и 0,108 г (1 ммоль) орто-фенилендиамина в 20 мл абсолютного толуола перемешивают на магнитной мешалке при температуре 110°С в течение Зчасов. После чего реакционную смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила получая 0,41 г (89%) 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамиду в виде желтых кристаллов. Т.пл. 234-235°С (ацетонитрил). Спектр ЯМР ¹Н (400МГц, CDCl₃), d, м.д.: 1.86 м (4Н, (СН₂)₂), 2.65 м (2Н, СН₂), 2.71 м (2Н, СН₂), 3.72 с (2Н, СН₂) 7.42 м (1Н_аром), 7.47 м (2Н_аром), 7.50 м (1Н_аром), 7.62 м (1Н_аром), 7.70 м (1Н_аром), 8.29 м (2Н_аром), 10.44 с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (125 МГц, CDCl₃), d, м.д.:21.5, 22.5, 23,4, 23.5, 30.6, 94.7, 113.2, 125.4, 127.6, 128.3, 128.5, 128.9, 129.6, 131.2, 134.4, 136.9, 137.0, 141.3, 144.8, 145.8, 152.1, 157.9.

Пример 2. Определение антимикробной активности проводили методом двукратных серийных разведений [Першин Г.Н. «Методы экспериментальной химиотерапии, 1971, с. 109] на музейных тест - культурах: Staphylococcus aurous, штамм 906; Escherichia coli, штамм 1257 (ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», г. Москва). В опытах использовали 18 часовые агаровые тест - культуры (5*10⁵ микробных тел в 1 мл среды). Для исследования брали растворы соединения 1 в диметилформамиде (ДМФА). Максимальная из испытанных концентраций была 1000 мкг/мл. Пробирки инкубировали при 37°С с последующим высевом через 20 часов и 7 суток в пробирки со скошенным мясопептонным агаром. Учет результатов проводили по наличию и характерному росту культур микроорганизмов на питательной среде.

Пример 3. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2%крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Противомикробная активность соединения 1.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат). Таким образом, 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамид проявляет более высокую активность, что делает возможным использовать его для создания новых лекарственных средств, целенаправленного действия. Кроме того, заявляемое соединение не проявляет острую токсичность.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамида формулы 1 в качестве противомикробного средства. Техническим результатом изобретения является выраженная противомикробная активность, а также низкая токсичность 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамида формулы 1. 1 табл., 3 пр.

Применение 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамида в качестве противомикробного средства:

.