Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным производным пиразолкарбоновых кислот, а именно к 5-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-1-этил-1H-пиразол-3-карбоксамиду формулы 1:
обладающего противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами.
Наиболее близким по структуре соединением можно считать 3-(4-хлорфенил)-N-фенил-1Н-пиразол-5-краоксамид, но для него было показано отсутствие противомикроной активности [Ghasempour L. et al. Preparation of New Spiropyrazole, Pyrazole and Hydantoin Derivatives and Investigation of Their Antioxidant and Antibacterial Activities // Chemistry & Biodiversity. - 2021. - T. 18. - №. 9. - C. e2100197].
Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы 2:
который широко применяется в лечебной практике, и являются аналогами по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2010. - с. 472].
Задачей изобретения является поиск в ряду производных веществ с выраженным противомикробным и действием, и низкой токсичностью.
Поставленная задача достигается получением 5-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоксамида, который обладает противомикробной активностью.
Заявляемое соединение 1 синтезируют в две стадии из 2-{[3-Оксо-5-(4-хлорфенил)-2(3Н)-фуранилиден]амино}-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила и этилгидразина по схеме.
Пример 1. Смесь 0.368 г (1 ммоль) 2-{[3-Оксо-5-(4-хлорфенил)-2(3Н)-фуранилиден]амино}-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила и 0,06 г (1 ммоль) этилгидразина в 10 мл абсолютного толуола перемешивают на магнитной мешалке при температуре 110°С в течение 3 часов. После чего реакционную смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из уксусной кислоты получая 0,36 г (87%) 5-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоксамида в виде белых кристаллов. Т.пл. 284-285°С (Уксусная кислота). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), d, м.д.: 1.38 т (3Н, СН3, J 7.2 Гц), 1.79 м (4Н, СН2), 2.52 м (2Н, СН2), 2.65 м (2Н, СН2), 4.27 к (2Н, СН2, J 7.2 Гц), 7.00 с (1Н, СН) 7.30-7.74 гр с. (4Наром), 10.92 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6), d, м.д.:. 15.1, 21.6, 22.5, 23.4, 23.5, 45.1, 96.3,107.7,114.1, 127.9, 128.7, 128.9, 130.5, 131.2, 134.0, 143.3, 143.5, 145.7, 158.8.
Пример 2. Определение антимикробной активности проводили методом двукратных серийных разведений [Першин Г.Н. «Методы экспериментальной химиотерапии, 1971, с. 109] на музейных тест - культурах: Staphylococcus aurous, штамм 906; Escherichia coli, штамм 1257 (ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», г. Москва). В опытах использовали 18 часовые агаровые тест - культуры (5*105 микробных тел в 1 мл среды). Для исследования брали растворы соединения 1 в диметилформамиде (ДМФА). Максимальная из испытанных концентраций была 1000 мкг/мл. Пробирки инкубировали при 37°C с последующим высевом через 20 часов и 7 суток в пробирки со скошенным мясопептонным агаром. Учет результатов проводили по наличию и характерному росту культур микроорганизмов на питательной среде.
Пример 3. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет > 1500 мг/кг.
Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].
Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат). Таким образом, 5-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-1-этил-1H-пиразол-3-карбоксамид проявляет более высокую активность, что делает возможным использовать его для создания новых лекарственных средств, целенаправленного действия. Кроме того, заявляемое соединение не проявляет острую токсичность.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению 5-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-1-этил-1H-пиразол-3-карбоксамида формулы 1 в качестве противомикробного средства. Технический результат изобретения заключается в проявлении соединением 1 выраженной противомикробной активности, а также низкой токсичности. 1 табл., 3 пр.
Применение 5-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-1-этил-1H-пиразол-3-карбоксамида формулы 1
в качестве противомикробного средства.
| МАШКОВСКИЙ М.Д., Лекарственные средства, 16-е изд., перераб., испр | |||
| и доп | |||
| - М.: Новая волна, 2012, 1216 с., стр.950 | |||
| (Е)-4-((5-(4-БРОМФЕНИЛ)-1-((2,4-ДИНИТРОФЕНИЛ)АМИНО)-2-ОКСО-1,2-ДИГИДРО-3Н-ПИРРОЛ-3-ИЛИДЕН)АМИНО)-1,5-ДИМЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-1,2-ДИГИДРО-3Н-ПИРАЗОЛ-3-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2021 |
|
RU2776067C1 |
| 2-[6-МЕТИЛ-4-(ТИЕТАН-3-ИЛОКСИ)ПИРИМИДИН-2-ИЛТИО]АЦЕТОГИДРАЗИД МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ | 2018 |
|
RU2671573C1 |
| GHASEMPOUR L | |||
| et al., Preparation of New Spiropyrazole, Pyrazole and Hydantoin Derivatives and Investigation of Their Antioxidant and Antibacterial Activities, Chem | |||
