Уровень техники
[0001] c-KIT (также известная как KIT, CD117 и рецептор фактора стволовых клеток) представляет собой трансмембранную белковую тирозинкиназу массой 145 кДа, которая действует как рецептор III типа (Pereira et al. J. Carcin. 2005, 4, pg. 19). Протоонкоген c-KIT, расположенный при хромосоме 4q11-21, кодирует рецептор c-KIT, лигандом которого является фактор стволовых клеток (ФСК, стальной фактор, лиганд kit, фактор роста мастоцитов, Morstyn, G. et al. Oncology 1994, 51(2), pg. 205; Yarden, Y et al. Embo. J, 1987, 6(11), pg. 3341). Данный рецептор обладает активностью тирозин-протеинкиназы, и связывание лиганда ФСК приводит к аутофосфорилированию c-KIT и ее ассоциации с субстратами, такими как фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K). Фосфорилирование тирозина протеин-тирозинкиназами особенно важно в клеточных сигнальных путях и может быть посредником при передаче сигналов в важных клеточных процессах, таких как пролиферация, выживаемость, дифференцировка, апоптоз, присоединение, инвазивность и миграция. Дефекты в c-KIT являются причиной «пегой кожи», генетического нарушения пигментации по аутосомно-доминантному типу при развитии, характеризующегося наличием с рождения участков белой кожи и волосяного покрова, в которых отсутствуют меланоциты. Мутации приобретения функции в гене c-KIT и экспрессия конститутивно фосфорилированной c-KIT обнаружены при большинстве стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) и мастоцитозе. Кроме того, практически при всех семиномах/дисгерминомах половых желез наблюдают мембранное окрашивание c-KIT, а в нескольких отчетах сообщалось, что в некоторых случаях (10-25%) происходит мутация гена c-KIT (Sakuma, Y. et al. Cancer Sci. 2004, 95(9), pg. 716). Дефекты c-KIT также связывают с опухолями яичек, включая герминогенные опухоли (GCT) и герминогенные опухоли яичка (TGCT).
[0002] Проводились исследования влияния экспрессии c-KIT при гематологических и солидных опухолях, таких как типы острого лейкоза (Cortes, J. et al. Cancer 2003, 97(11), pg. 2760) и GIST (Fletcher, J. et al. Hum. Pathol. 2002, 33(5), pg. 459). Клиническая значимость экспрессии c-KIT при злокачественных опухолях выявлена в исследованиях с использованием Gleevec® (иматиниба мезилат, STI571 (ингибитор сигнальной трансдукции №571), Novartis Pharma AG Basel, Швейцария), который специфически ингибирует рецепторы тирозинкиназ (Lefevre, G. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(30), pg. 31769). Кроме того, клинически важным открытием являлось определение противоопухолевого действия указанного соединения при GIST, группе опухолей, в целом рассматриваемых как устойчивые к традиционной химиотерапии (de Silva, С.М., Reid, R. Pathol. Oncol. Res. 2003, 9(1), pp. 13-19). При большинстве GIST наблюдают первичные активирующие мутации генов, кодирующих PTK, близкородственные c-KIT (в 75-80% случаях GIST) или PDGFRα (в 8% случаев GIST без мутаций c-KIT). Мутации c-KIT и PDGFRα являются взаимоисключающими при GIST (Rubin et al. Lancet 2007, 369, pg. 1731). Большая часть первичных мутаций c-KIT, вызывающих GIST, влияет на юкстамембранный (JM) участок белка, кодируемого эксоном 11 (т.е. V560D), и включает делеции или вставки внутри рамки или миссенс-мутации. Мутации эксона 11 c-KIT были выявлены в качестве первичных мутаций примерно при 75% случаев GIST. Указанные мутации домена JM нарушают механизм аутоингибирования c-KIT киназы, что приводит к конститутивной киназной активности и явлениям, вызывающим превращения клеток, являющимся причиной GIST (Chen, L.L. et al. Clin. Cancer Res. 2005, 11, pg. 3668-3677; Mol, C.D., et al. J. Biol. Chem. 2004, 279, pg. 31655-31663).
[0003] Отмечают все больше случаев GIST, резистентных к Gleevec®, а способы лечения с использованием небольших молекул направленного действия на определенные молекулы, направленные на вторичные мутации c-KIT, недостаточно изучены. У пациентов с GIST, у которых происходят рецидивы после лечения с использованием Gleevec® или Sutent®, болезнь по-прежнему определяется мутациями с-KIT. Указанные вторичные мутации возникают в тех же аллелях, что и первичные мутации JM-участка, и, таким образом, представляют собой еще более агрессивные активированные формы c-KIT по сравнению с исходной первичной мутацией. Указанные вторичные мутации c-KIT, выявляемые при GIST, приводят к приобретенной устойчивости к лекарственным средствам. Вторичные мутации обнаружены во внеклеточном домене c-KIT (эксон 9, т.е. дупликация/вставка AY501-502), АТФ-связывающем кармане (эксон 13, т.е. K642E, V654A; эксон 14, т.е. T670I) и активирующей петле (эксон 17, т.е. N822K, D816H, D816V, D820A). Существуют описания указанных различных вторичных мутаций c-KIT: Heinrich, М.С. et al. J. Clin. Oncol. 2006, 24, pg. 4764-4774; Debiec-Rychter, M. et al. Gastroenterology 2005, 128, pg. 270-279; Wardelmann, E. et al. Lancet Oncol. 2005, 6, pg. 249-251; Antonescu, C.R., et al. Clin. Cancer Res. 2005, 11, pg. 4182-4190. Сунитиниба малат (Sutent™, Pfizer) представляет собой ингибитор нескольких PTK, в особенности в контексте настоящего изобретения c-KIT и PDGFRα, и, как было показано, является эффективным в отношении определенных резистентных к иматинибу мутантов c-KIT, таких как мутанты АТФ-связывающего кармана V654A и T670I. Определенные резистентные к Gleevec® мутанты, такие как D816H и D816V, которые расположены в активационной петле каталитического домена c-KIT, кодируемого эксоном 17 (Corless et al. J. Clin. Oncol. 2004, 22, pg. 3813; Heinrich et al. J. Clin. Oncol. 2008, 26, pg. 5352; Gajiwala et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106:1542), также являются резистентными к сунитинибу. Средняя выживаемость после прогрессирования заболевания вследствие резистентности к Gleevec® остается относительно непродолжительной.
[0004] Было продемонстрировано, что у отдельных пациентов могут возникать различные комплексные множественные вторичные мутации c-KIT, такие как изменение мутационного статуса c-KIT, что показано на образцах после биопсии, полученных из различных прогрессирующих метастазов, взятых у каждого пациента (Wardelmann, Е., et al. Lancet Oncol. 2005, 6, pg. 249-251; Fletcher, J.A. и Rubin, B.P., Curr. Opin in Genetics & Develop., 2007, 17, pg. 3-7). Указанная комплексная мутационная гетерогенность c-KIT у каждого отдельного пациента подчеркивает неудовлетворенную медицинскую потребность в выявлении ингибиторов c-KIT киназы, которые являются эффективными в отношении широкого спектра первичных и вторичных мутаций c-KIT. Указанный ингибитор c-KIT широкого спектра может иметь высокую терапевтическую ценность для лечения пациентов с резистентными GIST.
Краткое описание изобретения
[0005] В настоящем изобретении предложено неожиданное применение соединений, ингибирующих c-KIT киназу с широким диапазоном мутаций c-KIT, включая комплексные проявления первичных мутаций (эксоны 9 или 11 KIT) и вторичных мутаций KIT (эксоны 13, 14, 17 и 18), которые могут возникать у отдельных пациентов с резистентными GIST. Также неожиданным является применение соединений согласно настоящему изобретению для ингибирования плохо поддающейся лечению мутации c-KIT в эксоне 17 D816V, для лечения которой в настоящее время отсутствует эффективный способ терапии. Было продемонстрировано, что мутации D816 в c-KIT вызывают мастоцитоз, тучноклеточный лейкоз, семиномы, дисгерминомы, лимфомы и интракраниальные тератомы (Ning, A.Q, Li, J., and Arceci, R.J. Leuk Lymphoma, 2001, 41, pg. 513-522; Beghini, A. et al. Blood, 2000, 95, pg. 726-727; Tian, Q., et al. Am J. Pathol. 1999, 154, pg. 1643-1647; Nagata, H. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 10560-10564; Longley, B.J., et al. Nat. Genet., 1996, 12, pg. 312-314). В настоящем изобретении также предложены новые соединения для лечения заболеваний, вызванных мутацией c-KIT, включая новые соединения для лечения резистентных GIST, тучноклеточного лейкоза или мастоцитоза.
[0006] Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, вызванного киназной активностью c-KIT, ее онкогенных форм, аберрантных химерных белков или полиморфов указанной киназы, включающий введение соединения формулы Ia
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
A выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила и бензотиенила;
G1 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пирролила, фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, пиридинила и пиримидинила;
G4 представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из оксетанила, азетадинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, оксазолинила, оксазолидинила, имидазолонила, пиранила, тетрагидропиранила, диоксалинила, пиперидинила и морфолинила;
если A содержит один или более sp2-гибридизованных атомов углерода, которые могут иметь заместители, то каждый соответствующий sp2-гибридизованный атом углерода может быть необязательно замещен заместителем Z3;
Z1 выбран из группы, состоящей из -NH(R4) и -NHCOR8;
в случае если Z1 содержит алкильный или алкиленовый фрагмент, то указанные фрагменты могут быть дополнительно замещены одним или более C1-C6 алкилами;
каждый Z2 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, C3-C8 карбоциклила, C1-C6 алкокси, гидроксила, гидрокси-C1-C6 алкила, циано, (R3)2N- и -(CH2)nR5;
в случае если Z2 содержит алкильный или алкиленовый фрагмент, то указанные фрагменты могут быть дополнительно замещены одним или более C1-C6 алкилами;
каждый Z3 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, изопропила, C3-C4 карбоциклила, галогена, циано, -(CH2)k-N(R3)2 и -(CH2)k-R5;
R1 выбран из группы, состоящей из C1-C4 алкила, разветвленного C3-C5 алкила и C3-C5 карбоциклила;
каждый R2 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, галогена, фторалкила, где алкильный фрагмент может быть частично или полностью фторированным, циано и C2-C3 алкинила;
каждый R3 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, разветвленного C3-C7 алкила и C3-C8 карбоциклила;
каждый R4 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, C1-C6 алкокси-C2-C6 алкила, разветвленного C3-C7 алкила, разветвленного гидрокси-C2-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкокси-C2-C6 алкила, -(CH2)q-N(R7)2, -(CH2)q-R5, -(CH2)nC(O)R5, C3-C8 карбоциклила, гидроксилзамещенного C3-C8 карбоциклила, алкоксизамещенного C3-C8 карбоциклила и -(CH2)n-R17;
каждый R5 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из
где символ (##) обозначает место присоединения фрагмента R5;
каждый R5 может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями R10;
каждый R7 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, C1-C6 алкокси-C2-C6 алкила, разветвленного C3-C7 алкила, разветвленного гидрокси-C2-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкокси-C2-C6 алкила, -(CH2)q-R5, -(CH2)n-C(O)R5, -(CH2)n-C(O)OR3, C3-C8 карбоциклила, гидроксилзамещенного C3-C8 карбоциклила, алкоксизамещенного C3-C8 карбоциклила и -(CH2)n-R17;
каждый R8 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, разветвленного C3-C7 алкила, фторалкила, где алкильный фрагмент является частично или полностью фторированным, C3-C8 карбоциклила, Z3-замещенного фенила, Z3-замещенного G1, Z3-замещенного G1-C1-C6 алкила, Z2-замещенного G4, Z2-замещенного G4-C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, -N(R4)2 и R5;
каждый R10 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из CO2H, CO2-C1-C6 алкила, CO-N(R4)2, OH, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила и -N(R4)2;
каждый R17 выбран из группы, включающей фенил, нафтил, пирролил, фурил, тиенил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, оксетанил, азетадинил, тетрагидрофуранил, оксазолинил, оксазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пирролидинил и пиперидинил;
где R17 может быть дополнительно замещен одним или более фрагментами Z2 или Z3;
при этом два фрагмента R3 или R4 независимо по отдельности выбраны из группы, состоящей из C1-C6 алкила и разветвленного C3-C6 алкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила, и присоединены к одному атому азота, при этом указанные фрагменты могут быть циклизованы с образованием C3-C7 гетероциклильного кольца;
и k равен 1 или 2; n равен 0-6; p равен 1-4; q равен 2-6; r равен 0 или 1; t равен 1-3.
[0007] В одном из вариантов реализации в изобретении предложен способ лечения заболевания, вызванного киназной активностью c-KIT, ее онкогенных форм, аберрантных химерных белков или полиморфов указанной киназы, где c-KIT имеет миссенс-мутацию, инсерционную мутацию или делеционную мутацию, кодируемую эксонами, включая эксон 9, эксон 11, эксон 13, эксон 14, эксон 17 или эксон 18, присутствующими по отдельности или в комбинации, включающий введение соединения формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли.
[0008] Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, выбранного из стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, раковых заболеваний легких, раковых заболеваний груди, меланомы, раковых заболеваний почек, раковых заболеваний печени, карцином шейки матки, метастазов из первичных участков опухоли, папиллярной карциномы щитовидной железы, немелкоклеточного рака легких, мезотелиомы, гиперэозинофильного синдрома, раковых заболеваний толстой кишки, острого миелоидного лейкоза, герминогенных опухолей семиномы или дисгерминомы, тератом, мастоцитоза или тучноклеточного лейкоза, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли.
[0009] Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы Ia или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым носителем, при условии, что соединение не является 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевиной, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевиной, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевиной, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2,3-дифторфенил)мочевиной, 1-(2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевиной, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевиной, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевиной, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевиной, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)мочевиной или 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(2,3-дифторфенил)мочевиной.
[0010] Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, раковых заболеваний легких, раковых заболеваний груди, меланомы, раковых заболеваний почек, раковых заболеваний печени, карцином шейки матки, метастазов из первичных участков опухолей, папиллярной карциномы щитовидной железы, немелкоклеточного рака легких, мезотелиомы, гиперэозинофильного синдрома, раковых заболеваний толстой кишки, острого миелоидного лейкоза, герминогенных опухолей семиномы или дисгерминомы, тератом, мастоцитоза или тучноклеточного лейкоза.
[0011] Согласно пятому аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы Ia
или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
A выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила и бензотиенила;
G1 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пирролила, фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, пиридинила и пиримидинила;
G4 представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из оксетанила, азетадинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, оксазолинила, оксазолидинила, имидазолонила, пиранила, тетрагидропиранила, диоксалинила, пиперидинила и морфолинила;
если A содержит один или более sp2-гибридизованных атомов углерода, которые могут иметь заместители, то каждый соответствующий sp2-гибридизованный атом углерода может быть необязательно замещен заместителем Z3;
Z1 выбран из группы, состоящей из -NH(R4) и -NHCOR8;
в случае если Z1 содержит алкильный или алкиленовый фрагмент, указанные фрагменты могут быть дополнительно замещены одним или более C1-C6 алкилами;
каждый Z2 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, C3-C8 карбоциклила, C1-C6 алкокси, гидроксила, гидрокси-C1-C6 алкила, циано, (R3)2N- и -(CH2)nR5;
в случае если Z2 содержит алкильный или алкиленовый фрагмент, указанные фрагменты могут быть дополнительно замещены одним или более C1-C6 алкилами;
каждый Z3 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из Н, метила, этила, изопропила, C3-C4 карбоциклила, галогена, циано, -(CH2)k-N(R3)2 и -(CH2)k-R5;
R1 выбран из группы, состоящей из C1-C4 алкила, разветвленного C3-C5 алкила и C3-C5 карбоциклила;
каждый R2 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, галогена, фторалкила, где алкильный фрагмент может быть частично или полностью фторированным, циано и C2-C3 алкинила;
каждый R3 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, разветвленного C3-C7 алкила и C3-C8 карбоциклила;
каждый R4 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, C1-C6 алкокси-C2-C6 алкила, разветвленного C3-C7 алкила, разветвленного гидрокси-C2-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкокси-C2-C6 алкила, -(CH2)q-N(R7)2, -(CH2)q-R5, -(CH2)nC(O)R5, C3-C8 карбоциклила, гидроксилзамещенного C3-C8 карбоциклила, алкоксизамещенного C3-C8 карбоциклила и -(CH2)n-R17;
каждый R5 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из
где символ (##) обозначает место присоединения фрагмента R5;
каждый R5 может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями R10;
каждый R7 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, C1-C6 алкокси-C2-C6 алкила, разветвленного C3-C7 алкила, разветвленного гидрокси-C2-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкокси-C2-C6 алкила, -(CH2)q-R5, -(CH2)n-C(O)R5, -(CH2)n-C(O)OR3, C3-C8 карбоциклила, гидроксилзамещенного C3-C8 карбоциклила, алкоксизамещенного C3-C8 карбоциклила и -(CH2)n-R17;
каждый R8 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, разветвленного C3-C7 алкила, фторалкила, где алкильный фрагмент является частично или полностью фторированным, C3-C8 карбоциклила, Z3-замещенного фенила, Z3-замещенного G1, Z3-замещенного G1-C1-C6 алкила, Z2-замещенного G4, Z2-замещенного G4-C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, -N(R4)2 и R5;
каждый R10 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из CO2H, CO2-C1-C6 алкила, CO-N(R4)2, OH, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила и -N(R4)2;
каждый R17 выбран из группы, включающей фенил, нафтил, пирролил, фурил, тиенил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, оксетанил, азетадинил, тетрагидрофуранил, оксазолинил, оксазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пирролидинил и пиперидинил;
где R17 может быть дополнительно замещен одним или более фрагментами Z2 или Z3;
при этом два фрагмента R3 или R4 независимо по отдельности выбраны из группы, состоящей из C1-C6 алкила и разветвленного C3-C6 алкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила, и присоединены к одному атому азота, при этом указанные фрагменты могут быть циклизованы с образованием C3-C7 гетероциклильного кольца;
и k равен 1 или 2; n равен 0-6; p равен 1-4; q равен 2-6; r равен 0 или 1; t равен 1-3;
при условии, что соединение не является 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевиной, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевиной, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевиной, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2,3-дифторфенил)мочевиной, 1-(2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевиной, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевиной, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевиной, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевиной, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)мочевиной или 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(2,3-дифторфенил)мочевиной.
[0012] Согласно любому из вышеуказанных аспектов:
[0013] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: A представляет собой фенил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0014] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: A представляет собой нафтил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0015] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: A представляет собой бензотиенил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0016] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: R1 выбран из группы, состоящей из C1-C4 алкила, разветвленного C3-C5 алкила и C3-C5 карбоциклила; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0017] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: R1 представляет собой C1-C4 алкил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0018] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: R1 представляет собой разветвленный C3-C5 алкил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0019] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: R1 представляет собой C3-C5 карбоциклил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0020] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 выбран из группы, состоящей из -NH(R4) и -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0021] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NH(R4); или его фармацевтически приемлемую соль.
[0022] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой H или C1-C6 алкил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0023] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой H; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0024] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой C1-C6 алкил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0025] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0026] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NR4COR8; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0027] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0028] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NHCOR8, а R8 представляет собой водород, C1-C6 алкил, разветвленный C3-C7 алкил, C3-C8 карбоциклил, -N(R4)2 или R5; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0029] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NHCOR8, а R8 представляет собой C1-C6 алкил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0030] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NHCOR8, а R8 представляет собой разветвленный C3-C7 алкил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0031] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NHCOR8, а R8 представляет собой C3-C8 карбоциклил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0032] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NHCOR8, а R8 представляет собой -N(R4)2; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0033] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NHCOR8, а R8 представляет собой R5; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0034] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: каждый R2 независимо представляет собой водород, метил или галоген, а t равен 2; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0035] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib
где:
R2 представляет собой водород, метил или галоген; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0036] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: R2 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0037] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: R2 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0038] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: R2 представляет собой галоген; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0039] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой фенил, R1 представляет собой C1-C4 алкил, разветвленный C3-C5 алкил или C3-C5 карбоциклил, R2 представляет собой водород, метил или галоген, а Z1 представляет собой -NH(R4) или -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0040] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой фенил, R1 представляет собой C1-C4 алкил, R2 представляет собой метил или галоген, а Z1 представляет собой -NH(R4) или -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0041] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой фенил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой метил или галоген, а Z1 представляет собой -NH(R4) или -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0042] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой фенил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой метил или галоген, Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0043] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой фенил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой метил, Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0044] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой фенил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой галоген, Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0045] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой нафтил, R1 представляет собой C1-C4 алкил, разветвленный C3-C5 алкил или C3-C5 карбоциклил, R2 представляет собой водород, метил или галоген, а Z1 представляет собой -NH(R4) или -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0046] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой нафтил, R1 представляет собой C1-C4 алкил, R2 представляет собой метил или галоген, а Z1 представляет собой -NH(R4) или -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0047] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой нафтил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой метил или галоген, а Z1 представляет собой -NH(R4) или -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0048] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой нафтил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой метил или галоген, Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0049] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой нафтил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой метил, Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0050] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой нафтил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой галоген, Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0051] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой бензотиенил, R1 представляет собой C1-C4 алкил, разветвленный C3-C5 алкил или C3-C5 карбоциклил, R2 представляет собой водород, метил или галоген, а Z1 представляет собой -NH(R4) или -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0052] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой бензотиенил, R1 представляет собой C1-C4 алкил, R2 представляет собой метил или галоген, а Z1 представляет собой -NH(R4) или -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0053] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой бензотиенил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой метил или галоген, а Z1 представляет собой -NH(R4) или -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0054] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой бензотиенил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой метил или галоген, Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0055] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой бензотиенил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой метил, Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0056] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой бензотиенил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой галоген, Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0057] В некоторых вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания, вызванного c-KIT киназой, включая стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, рак яичников, меланому, карциномы шейки матки, острый миелоидный лейкоз, герминогенные опухоли семиномы или дисгерминомы, тератомы, мастоцитоз или тучноклеточный лейкоз, при этом указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2,3-дифторфенил)мочевины, 1-(2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевины, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевины, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)мочевины, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(2,3-дифторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-3-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)мочевины, 1-(3-цианофенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(2,4-дифтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(3-хлорфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины, 1-(3-цианофенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины, 1-[4-хлор-5-(1-этил-7-метиламино-2-оксо-1,2-дигидро[1,6]нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил]-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-[4-хлор-5-(1-этил-7-метиламино-2-оксо-1,2-дигидро[1,6]нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил]-3-(2-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-3-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(7-(2-(диметиламино)этиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(7-(3-(диметиламино)пропиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2,4a,8a-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-3-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2-фторфенил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(2-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(3-метоксипропиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(2,4-дифтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-метилфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-2-оксо-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, (S)-1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(1-метоксипропан-2-иламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(5-(7-(циклопропиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(1-метилпиперидин-4-иламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-2-оксо-7-(ТГФ-3-иламино)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-(метилсульфонил)этиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(1-метилпирролидин-3-иламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(2-(метилсульфонил)этиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(7-ацетамидо-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-бром-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(7-ацетамидо-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3,5-дифторфенил)мочевины, 1-(4-бром-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро- 1,6-нафтиридин-3-ил)-4-бром-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины, 1-(3,5-дифторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины, 1-(2,5-дифторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины, 1-(2,5-дифторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2,4a,8a-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины, 1-(3,5-дифторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2,4a,8a-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины, N-(3-(2-бром-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-2-цианоацетамида, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-2-цианоацетамида, 1-(5-(7-ацетамидо-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины, N-(3-(2-хлор-5-(3-(3,5-дифторфенил)уреидо)-4-фторфенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2,5-дифторфенил)мочевины, 1-(3-хлор-5-фторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины, 3-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-хлор-5-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фтор-5-метилфенил)мочевины, метилового эфира(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)карбаминовой кислоты, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-2-метоксиацетамида, 2-циано-N-(3-(2,4-дифтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида, 1-(4-циано-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, N-(1-этил-3-(4-фтор-5-(3-(3-фторфенил)уреидо)-2-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, N-(1-этил-3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, (R)-N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамида, (S)-N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пирролидин-2-карбоксамида, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фтор-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метил амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-цианофенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-((3-морфолинопропил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((диметиламино)метил)-4-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фтор-3-(морфолинометил)фенил)мочевины, (S)-N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамида, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(металамино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фтор-3-(пирролидин-1-илметил)фенил)мочевины, 3-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-(3-фторфенил)уреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-(3-фторфенил)уреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида, N-(1-этил-3-(4-фтор-5-(3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)уреидо)-2-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)формамида, 3-(1-этил-3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-(диметиламино)азетидин-1-карбоксамида, 3-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, 3-(3-(5-(3-(бензо[b]тиофен-3-ил)уреидо)-4-фтор-2-метилфенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, 3-(3-(2-бром-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, 3-(1-этил-3-(4-фтор-5-(3-(3-фторфенил)уреидо)-2-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-(4-фтор-3-(морфолинометил)фенил)уреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)формамида, 3-(3-(5-(3-(3,5-дифторфенил)уреидо)-4-фтор-2-метилфенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, N-(3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)азетидин-1-карбоксамида, N-(1-этил-3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)азетидин-1-карбоксамида, 1-(5-(1-этил-7-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины, 3-(3-(2,4-дифтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, 3-(диметиламино)-N-(1-этил-3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)азетидин-1-карбоксамида, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-йодфенил)-3-фенилмочевины и 1-(5-(1-этил-7-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины; или его фармацевтически приемлемой соли.
[0058] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение включает соединение, выбранное из группы, состоящей из 1-(4-хлор-3-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(цианофенил)мочевины, 1-(3-цианофенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(2,4-дифтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(3-хлорфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины, 1-(3-цианофенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метил амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины, 1-[4-хлор-5-(1-этил-7-метиламино-2-оксо-1,2-дигидро[1,6]нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил]-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-[4-хлор-5-(1-этил-7-метиламино-2-оксо-1,2-дигидро[1,6]нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил]-3-(2-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-3-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(7-(2-(диметиламино)этиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(7-(3-(диметиламино)пропиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2,4a,8a-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-3-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2-фторфенил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)3-мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(2-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(3-метоксипропиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(2,4-дифтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-метилфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-2-оксо-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, (S)-1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(1-метоксипиран-2-иламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(5-(7-(циклопропиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(1-метилпиперидин-4-иламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-2-оксо-7-(ТГФ-3-иламино)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-(метилсульфонил)этиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(1-метилпирролидин-3-иламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(2-(метилсульфонил)этиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(7-ацетамидо-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-бром-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(7-ацетамидо-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3,5-дифторфенил)мочевины, 1-(4-бром-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-бром-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины, 1-(3,5-дифторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины, 1-(2,5-дифторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины, 1-(2,5-дифторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2,4a,8a-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины, 1-(3,5-дифторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2,4a,8a-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины, N-(3-(2-бром-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-2-цианоацетамида, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-2-цианоацетамида, 1-(5-(7-ацетамидо-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины, N-(3-(2-хлор-5-(3-(3,5-дифторфенил)уреидо)-4-фторфенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2,5-дифторфенил)мочевины, 1-(3-хлор-5-фторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины, 3-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-хлор-5-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фтор-5-метилфенил)мочевины, метилового эфира(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)карбаминовой кислоты, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-2-метоксиацетамида, 2-циано-N-(3-(2,4-дифтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида, 1-(4-циано-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, N-(1-этил-3-(4-фтор-5-(3-(3-фторфенил)уреидо)-2-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, N-(1-этил-3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, (R)-N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамида, (S)-N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пирролидин-2-карбоксамида, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фтор-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-цианофенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-((3-морфолинопропил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((диметиламино)метил)-4-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фтор-3-(морфолинометил)фенил)мочевины, (S)-N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамида, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фтор-3-(пирролидин-1-илметил)фенил)мочевины, 3-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-(3-фторфенил)уреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-(3-фторфенил)уреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида, N-(1-этил-3-(4-фтор-5-(3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)уреидо)-2-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)формамида, 3-(1-этил-3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-(диметиламино)азетидин-1-карбоксамида, 3-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, 3-(3-(5-(3-(бензо[b]тиофен-3-ил)уреидо)-4-фтор-2-метилфенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, 3-(3-(2-бром-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, 3-(1-этил-3-(4-фтор-5-(3-(3-фторфенил)уреидо)-2-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-(4-фтор-3-(морфолинометил)фенил)уреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)формамида, 3-(3-(5-(3-(3,5-дифторфенил)уреидо)-4-фтор-2-метилфенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, N-(3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)азетидин-1-карбоксамида, N-(1-этил-3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)азетидин-1-карбоксамида, 1-(5-(1-этил-7-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины, 3-(3-(2,4-дифтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, 3-(диметиламино)-N-(1-этил-3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)азетидин-1-карбоксамида, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-йодфенил)-3-фенилмочевины и 1-(5-(1-этил-7-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины; или его фармацевтически приемлемую соль.
[0059] Для удобства далее приведены определенные термины, используемые в описании, примерах и формуле изобретения. Если отсутствуют иные определения, то все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют значения, общепринятые специалистами в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. Исходное определение, приведенное для группы или термина, предложенного в настоящем описании, распространяется на указанную группу или термин, используемые в настоящем описании по отдельности или как часть описания другой группы, если не указано иное.
[0060] Соединения согласно настоящему изобретению включают любые и все их возможные изомеры, стереоизомеры, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, а также кристаллические полиморфные формы предложенных соединений и любых и всех их возможных изомеров, стереоизомеров, энантиомеров, диастереомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей и сольватов. Таким образом, термины «соединение», «соединения», «исследуемое соединение» или «исследуемые соединения», используемые в настоящем описании, относятся к соединениям согласно настоящему изобретению и к любым и ко всем их возможным изомерам, стереоизомерам, энантиомерам, диастереомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам и кристаллическим полиморфам.
Определения
[0061] Термин «алкил», используемый в настоящем описании, относится к линейному алкилу, где длина алкильной цепи указана числовым диапазоном. В типовых вариантах реализации «алкил» относится к алкильной цепи, такой как определено выше, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода (т.е. C1-C6 алкил). Примеры алкилов включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил.
[0062] Термин «разветвленный алкил», используемый в настоящем описании, относится к алкильной цепи, где присутствует разветвление цепи, а общее число атомов углерода в цепи указано в виде числового диапазона. В типовых вариантах реализации «разветвленный алкил» относится к алкильной цепи, такой как определено выше, содержащей 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода (т.е. C3-C7 разветвленный алкил). Примеры разветвленных алкилов включают, но не ограничиваются ими, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2-пентил, 3-пентил, 2-гексил и 3-гексил.
[0063] Термин «алкокси», используемый в настоящем описании, относится к -О-(алкилу), где «алкил» является таким, как определено выше.
[0064] Термин «разветвленный алкокси», используемый в настоящем описании, относится к -O-(разветвленному алкилу), где «разветвленный алкил» является таким, как определено выше.
[0065] Термин «алкилен», используемый в настоящем описании, относится к алкильному фрагменту, заключенному между двумя другими атомами. В типовых вариантах реализации «алкилен» относится к алкильному фрагменту, такому, как определено выше, содержащему 1, 2 или 3 атома углерода. Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничиваются ими, -CH2-, -CH2CH2- и -CH2CH2CH2-. В типовых вариантах реализации алкиленовые группы являются разветвленными.
[0066] Термин «алкинил», используемый в настоящем описании, относится к углеродной цепи, содержащей одну углерод-углеродную тройную связь. В типовых вариантах реализации «алкинил» относится к углеродной цепи, такой, как определено выше, содержащей 2 или 3 атома углерода (т.е. C2-C3 алкинил). Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этин и пропин.
[0067] Термин «арил», используемый в настоящем описании, относится к циклическому углеводороду, где кольцо характеризуется делокализованными π-электронами (ароматичностью), распределенными по всем членам кольца, где число атомов в кольце указано в виде числового диапазона. В типовых вариантах реализации «арил» относится к циклическому углеводороду, такому, как описано выше, содержащему 6, 7, 8, 9 или 10 атомов в кольце (т.е. C6-C10 арил). Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, бензол, нафталин, тетралин, инден и индан.
[0068] Термин «циклоалкил», используемый в настоящем описании, относится к моноциклическому насыщенному углеродному кольцу, где число атомов в кольце указано в виде числового диапазона. В типовых вариантах реализации «циклоалкил» относится к углеродному кольцу, такому, как определено выше, содержащему 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов в кольце (т.е. C3-C8 циклоалкил). Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
[0069] Термин «галоген» или «галоген-», используемый в настоящем описании, относится к фтору, хлору, брому и йоду.
[0070] Термин «гетероцикл» или «гетероциклил», используемый в настоящем описании, относится к циклическому углеводороду, где по меньшей мере один из атомов в кольце представляет собой О, N или S, при этом число атомов в кольце указано в виде числового диапазона. Гетероциклильные фрагменты, такие, как определено выше, связаны с остатком молекулы через атомы C или N. Например, в некоторых вариантах реализации атом, через который гетероциклический фрагмент связан с остатком молекулы, представляет собой атом N кольца гетероциклила. В типовых вариантах реализации «гетероциклил» относится к циклическому углеводороду, такому, как описано выше, содержащему 4, 5 или 6 атомов в кольце (т.е. C4-C6 гетероциклил). Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничиваются ими, азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, пирролидин, тетрагидрофуран, пиран, тиопиран, тиоморфолин, S-оксид тиоморфолина, S-диоксид тиоморфолина, оксазолин, тетрагидротиофен, пиперидин, тетрагидропиран, тиан, имидазолидин, оксазолидин, тиазолидин, диоксолан, дитиолан, пиперазин, оксазин, дитиан и диоксан.
[0071] Термин «гетероарил», используемый в настоящем описании, относится к циклическому углеводороду, в котором по меньшей мере один из атомов в кольце представляет собой О, N или S, где кольцо характеризуется делокализованными π-электронами (ароматичностью), распределенными по всем членам кольца, при этом число атомов в кольце указано в виде числового диапазона. Гетероарильные фрагменты, такие, как определено в настоящей заявке, связаны с остатком молекулы через атомы С или N. Например, в некоторых вариантах реализации атом, через который гетероарильный фрагмент связан с остатком молекулы, представляет собой атом N кольца гетероарила. В типовых вариантах реализации «гетероарил» относится к циклическому углеводороду, такому, как описано выше, содержащему 5 или 6 атомов в кольце (т.е. C5-C6 гетероарил). Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиррол, фуран, тиен, оксазол, тиазол, изоксазол, изотиазол, имидазол, пиразол, оксадиазол, тиадиазол, триазол, тетразол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин и триазин.
[0072] Термин «замещенный», относящийся к фрагменту, при использовании в настоящем описании относится к дополнительному заместителю, присоединенному к фрагменту в любом приемлемом месте фрагмента. Если не указано иное, фрагменты могут быть присоединены через атомы углерода, азота, кислорода, серы или любой другой приемлемый атом.
[0073] Термин «соли», используемый в настоящем описании, охватывает фармацевтически приемлемые соли, традиционно используемые для получения солей щелочных металлов и свободных кислот, а также для получения солей присоединения свободных оснований. Природа соли не важна при условии, что она является фармацевтически приемлемой. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот можно получать из неорганической кислоты или органической кислоты. Типовые фармацевтические соли описаны в Stahl, Р.Н., Wermuth, C.G., Eds. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH: Zurich, 2002, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. Конкретными неограничивающими примерами неорганических кислот являются хлороводородная, бромоводородная, йодоводородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислоты. Соответствующие органические кислоты включают без ограничений алифатические, циклоалифатические, ароматические, арилалифатические и гетероциклилсодержащие карбоновые кислоты и сульфокислоты, например, муравьиную, уксусную, пропановую, янтарную, гликолевую, глюконовую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, глюкуроновую, малеиновую, фумаровую, виноградную, аспарагиновую, глутаминовую, бензойную, антраниловую, мезиловую, стеариновую, салициловую, n-гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую (памоевую) кислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, бензолсульфокислоту, пантотеновую кислоту, толуолсульфокислоту, 2-гидроксиэтансульфокислоту, сульфаниловую кислоту, циклогексиламиносульфокислоту, альгиновую, 3-гидроксимасляную, галактаровую или галактуроновую кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений, содержащих свободные кислотные группы, предложенные в настоящем описании, включают без ограничений соли металлов и органические соли. Типовые соли металлов включают, но не ограничиваются ими, соответствующие соли щелочных металлов (группа Ia), щелочноземельных металлов (группа IIa) и других физиологически приемлемых металлов. Указанные соли можно получать из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Типовые органические соли можно получать из первичных аминов, вторичных аминов, третичных аминов и четвертичных аммонийных солей, например, из трометамина, диэтиламина, тетра-N-метиламмония, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина.
[0074] Термины «вводить», «вводят» или «введение», используемые в настоящем описании, относятся к введению субъекту непосредственно соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения или композиции.
[0075] Термин «носитель», используемый в настоящем описании, охватывает носители, вспомогательные вещества и разбавители и обозначает материал, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или транспортировке фармацевтического агента из одного органа или участка организма в другой орган или участок организма.
[0076] Если не указано иное, термин «нарушение» используют в настоящем описании в том же значении, что и термины заболевание, состояние или болезнь, и взаимозаменяемо с указанными терминами.
[0077] Термины «эффективное количество» и «терапевтически эффективное количество» используют в настоящем описании взаимозаменяемо, и они относятся к количеству соединения, которое в результате введения субъекту способно обеспечить уменьшение симптома нарушения у субъекта. Фактическое количество, которое содержит «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество», может быть различным в зависимости от ряда условий, включая, но не ограничиваясь ими, конкретное нарушение, подвергающееся лечению, тяжесть нарушения, размер и состояние здоровья пациента и способ введения. Квалифицированный врач может легко определять соответствующее количество при помощи способов, известных в области медицины.
[0078] Термины «выделенный» и «очищенный», используемые в настоящем описании, относятся к компоненту, отделенному от других компонентов реакционной смеси или природного источника. В определенных вариантах реализации выделенный компонент содержит по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 55%, по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 65%, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 75%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 85%, по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95% или по меньшей мере примерно 98% соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения от массы выделенного компонента.
[0079] Фраза «фармацевтически приемлемый», используемая в настоящем описании, относится к соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые по результатам тщательного медицинского исследования подходят для применения в контакте с тканями человека и животных, не вызывая избыточную токсичность, раздражение, аллергический ответ или иную проблему или осложнение, и при этом имеют приемлемое отношение польза/риск.
[0080] При использовании в настоящем описании термины «пациент» или «субъект» включают без ограничений человека или животное. Типовые животные включают, но не ограничиваются ими, млекопитающих, таких как мышь, крыса, морская свинка, собака, кошка, лошадь, корова, свинья, мартышка, шимпанзе, бабуин или макак-резус.
[0081] «Терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» обозначает дозировку соединения или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей предложенное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, необходимую для ингибирования передачи сигнала c-KIT у пациента с раком и уничтожения раковых клеток, являющихся мишенью, или замедления или прекращения прогрессирования рака у пациента. Точную дозировку, требуемую для лечения пациента, и продолжительность лечения определяет лечащий врач с учетом стадии и степени тяжести заболевания, а также конкретных требований и ответа каждого пациента и конкретного вводимого соединения. Несмотря на то, что дозировка выражена в виде количества, вводимого за день, схему дозирования можно регулировать для обеспечения более оптимального терапевтического благоприятного действия у пациента. Помимо ежедневного введения подходящими схемами могут являться введение два раза в день (BID) и три раза в день (TID). Введение BID является предпочтительным согласно настоящему изобретению.
[0082] Предполагается, что термины «лечение», «лечить» и «излечивать» включают полный спектр способов борьбы с раковым заболеванием, от которого страдает пациент, таких как введение активного соединения для ослабления, замедления или обращения вспять одного или более симптомов и для задержки прогрессирования рака, даже если рак фактически не устраняется. Лечение может представлять собой излечение, улучшение или по меньшей мере частичное ослабление нарушения. Пациент, подвергающийся лечению, представляет собой млекопитающее, в частности человека.
[0083] Термин «гидрат», используемый в настоящем описании, относится к соединению, предложенному в настоящем описании, которое ассоциировано с водой в молекулярной форме, т.е. с молекулой воды, в которой связь H-OH не разрушена, и может быть представлен, например, формулой R⋅H2O, где R представляет собой соединение, предложенное в настоящем описании. Данное соединение может образовывать более одного гидрата, включая, например, моногидраты (R⋅H2O), дигидраты (R⋅2H2O), тригидраты (R⋅3Н2О) и т.д.
[0084] Термин «сольват», используемый в настоящем описании, относится к соединению, предложенному в настоящем описании, которое ассоциировано с растворителем в молекулярной форме, т.е. где растворитель связан посредством координационных связей, и может быть представлен, например, формулой R⋅(растворитель), где R представляет собой соединение, предложенное в настоящем описании. Данное соединение может образовывать более одного сольвата, включая, например, моносольваты (R⋅(растворитель)) или полисольваты (R⋅n(растворитель)), где n представляет собой целое число больше 1), включая, например, дисольваты (R⋅2(растворитель)), трисольваты (R⋅3(растворитель)) и т.д., или гемисольваты, такие как, например, R⋅n/2(растворитель), R⋅n/3(растворитель), R⋅n/4(растворитель) и т.д., где n представляет собой целое число. Растворители согласно настоящему описанию включают смешанные растворители, например, смесь метанол/вода, и как таковые сольваты могут включать один или более растворителей в составе сольвата.
[0085] Термин «кислый гидрат», используемый в настоящем описании, относится к комплексу, который может образовываться за счет ассоциации соединения, имеющего один или более основных фрагментов, по меньшей мере с одним соединением, имеющим один или более кислотных фрагментов, или за счет ассоциации соединения, имеющего один или более кислотных фрагментов, по меньшей мере с одним соединением, имеющим один или более основных фрагментов, где указанный комплекс дополнительно ассоциирован с молекулами воды для получения таким образом гидрата, где указанный гидрат имеет определение, приведенное выше, а R представляет собой комплекс, описанный выше в настоящей заявке.
[0086] Структурные, химические и стереохимические определения, в целом, взяты из рекомендаций ИЮПАК, более конкретно из словаря терминов, используемых в физической органической химии (рекомендации ИЮПАК 1994), обобщенных в Müller, Р. Pure Appl. Chem. 1994, 66, pp. 1077-1184, и базовой терминологии стереохимии (рекомендации ИЮПАК 1996), обобщенной в Moss, G.P. Pure Appl. Chem. 1996, 68, pp. 2193-2222.
[0087] Атропоизомеры определены как подкласс конформеров, которые можно выделять в качестве отдельных химических частиц, которые образуются в результате ограниченного вращения вокруг простой связи.
[0088] Региоизомеры или структурные изомеры определены как изомеры, в которых одни и те же атомы имеют различное расположение.
[0089] Энантиомеры определены как одна из пары молекулярных частиц, которые являются зеркальными отражениями друг друга, но которые нельзя совместить друг с другом.
[0090] Диастереомеры или диастереоизомеры определены как стереоизомеры, отличные от энантиомеров. Диастереомеры или диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, не являющиеся зеркальными отражениями. Диастереоизомеры характеризуются различными физическими свойствами и некоторыми различиями химического поведения в отношении ахиральных, а также хиральных реагентов.
[0091] Термин «таутомер», используемый в настоящем описании, относится к соединениям, получаемым в результате явления, при котором протон от одного атома молекулы сдвигается к другому атому. См. March, advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, 4th Ed., John Wiley & Sons, pp. 69-74 (1992). Таутомерия определена как изомерия, которую можно выразить общей формулой
где изомеры (называемые таутомерами) легко превращаются друг в друга; атомы, соединяющие группы X, Y и Z, как правило, представляют собой любые атомы, выбранные из C, H, O или S, а G представляет собой группу, которая превращается в электрофуг или нуклеофуг в результате изомеризации. Наиболее распространенный случай, при котором электрофуг представляет собой H+, также известен как «прототропия». Таутомеры определены как изомеры, образующиеся в результате таутомерии независимо от того, можно выделять указанные изомеры или нет.
[0092] Соединения, предложенные в настоящем изобретении, предпочтительно включают в состав фармацевтической композиции с использованием фармацевтически приемлемого носителя и вводят при помощи различных способов. Предпочтительно указанные композиции предназначены для перорального введения. Указанные фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области техники. См., например, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995). В конкретном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит 1-(3,3-диметилбутил)-3-{2-фтор-4-метил-5-[7-метил-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил]фенил}мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с другими терапевтическими ингредиентами, в частности подходящими для лечения рака в целом или определенного типа рака.
[0093] Соединения, предложенные в настоящем изобретении, способны вступать во взаимодействие с рядом неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот. Указанные фармацевтически приемлемые соли и традиционная методология их получения хорошо известны в данной области техники. См., например, P. Stahl, et al, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", "Journal of Pharmaceutical Sciences", Vol. 66, No. 1, January 1977.
[0094] Соединения формулы Ia или их фармацевтически приемлемые соли можно получать при помощи различных способов, известных в данной области техники, а также при помощи тех, что описаны далее. Конкретные стадии синтеза можно объединять различным образом для получения соединения формулы Ia или их фармацевтически приемлемых солей.
[0095] Соединения, применяемые в качестве начальных исходных веществ для синтеза соединений формулы Ia, хорошо известны, и если они не являются коммерчески доступными, то их можно легко синтезировать согласно конкретным приведенным ссылкам, при помощи стандартных способов, традиционно используемых специалистами в данной области техники, или приведенных в общих справочниках.
[0096] Примеры известных процедур и способов включают те, что описаны в общих справочниках, таких как Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989; Compendium of Organic Synthetic Methods, Volumes 1-10, 1974-2002, Wiley Interscience; Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure, 5th Edition, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley Interscience, 2001; Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Part B, Reactions and Synthesis, Francis A. Carey and Richard J. Sundberg, Kluwer Academic / Plenum Publishers, 2000, и т.д., а также в ссылках, приведенных в указанных работах.
[0097] Для составления названий структур промежуточных веществ и предложенных соединений использовали ChemDraw версии 10 или 12 (CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA).
[0098] В настоящем описании используют следующие сокращения, которые имеют приведенные далее определения: «АДФ» представляет собой аденозиндифосфат, «AIBN» представляет собой азобисизобутиронитрил, «АТФ» представляет собой аденозинтрифосфат, «BippyPhos» представляет собой 5-(ди-трет-бутилфосфино)-1',3',5'-трифенил-1'H-[1,4']бипиразол, «BrettPhos Palladacycle» представляет собой хлор[2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2'-4'-6'-триизопропил-1,1'-бифенил][2-(2-аминоэтил)фенил]палладий (II), «конц.» означает концентрированный, «DBU» представляет собой 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, «ДХМ» представляет собой дихлорметан, «DIEA» представляет собой N,N-диизопропилэтиламин, «ДМА» представляет собой N,N-диметилацетамид, «DMAP» представляет собой (диметиламино)пиридин, «ДМФА» представляет собой N,N-диметилформамид, «ДМСО» представляет собой диметилсульфоксид, «DPPA» представляет собой дифенилфосфорилазид, «DTT» представляет собой дитиотреитол, «ИЭР» представляет собой ионизацию электронным распылением, «Et2O» представляет собой диэтиловый эфир, «EtOAc» представляет собой этилацетат, «EtOH» представляет собой этанол, «GST» представляет собой глутатион-S-трансферазу, «ч» представляет собой час или часы, «гекс.» представляет собой гексан, «IC50» представляет собой концентрацию полумаксимального ингибирования, «IPA» относится к изопропиловому спирту, «KF/Al2O3» представляет собой фторид калия на оксиде алюминия, «мХПБК» представляет собой 3-хлорпербензойную кислоту, «MeCN» представляет собой ацетонитрил, «MeOH» представляет собой метанол, «МГц» представляет собой мегагерц, «мин» представляет собой минуту или минуты, «МС» представляет собой масс-спектрометрию, «МТБЭ» представляет собой метил-трет-бутиловый эфир, «NADP» представляет собой никотинамидадениндинуклеотид, «NBS» представляет собой N-бромсукцинимид, «NMP» представляет собой 1-метил-2-пирролидинон, «ЯМР» представляет собой ядерный магнитный резонанс, «PBS» представляет собой фосфатный буферный солевой раствор, «Pd/С» представляет собой палладий на угле, «Pd(OAc)2» представляет собой ацетат палладия (II), «Pd2(dba)3» представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), «петр. эфир» представляет собой петролейный эфир, «преп-ВЭЖХ» представляет собой препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию, «преп-ТСХ» представляет собой препаративную тонкослойную хроматографию, «КТ» представляет собой комнатную температуру, которую также называют «температура окружающей среды», которая, как следует понимать, включает диапазон обычных лабораторных температур 15-25°С, «нас.» представляет собой насыщенный, «трет-бутил-X-Phos» представляет собой 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, «ТЭА» представляет собой триэтиламин, «ТФУ» представляет собой трифторуксусную кислоту, «ТГФ» представляет собой тетрагидрофуран, «Tris» представляет собой трис(гидроксиметил)аминометан, «Xantphos» представляет собой 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, и «Х-Phos» представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2',4',6' -триизопропилбифенил.
Общие химические способы
[0099] Соединения формулы Ia (1) получают при помощи общих способов синтеза, проиллюстрированных на схемах, приведенных далее и в прилагаемых примерах. Подходящие условия реакции для стадий, указанных на приведенных схемах, хорошо известны в данной области техники, и соответствующая замена растворителей и вспомогательных реагентов входит в рамки компетенции специалистов в данной области техники. Специалистам в данной области техники будет понятно, что при необходимости или по желанию промежуточные соединения синтеза можно выделять и/или очищать при помощи хорошо известных способов, кроме того можно использовать различные промежуточные соединения непосредственно на следующих стадиях синтеза с использованием незначительной очистки или вообще без нее. Кроме того, специалистам в данной области техники должно быть понятно, что в некоторых случаях порядок введения фрагментов не важен. Определенный порядок стадий, требуемый для получения соединений формулы 1, зависит от конкретного синтезируемого соединения, исходного соединения и относительной лабильности замещенных фрагментов, что также хорошо понимают специалисты в данной области техники. Все заместители, если не указано иное, являются такими, как определено выше.
[00100] Соединения формулы Ia (1) часто содержат фрагменты -NH в положении Z1. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что в некоторых случаях во время синтеза может быть эффективным использование аминозащитной группы для временной маскировки одного или более фрагментов -NH. Указанную защитную группу можно удалять из любого последующего промежуточного соединения, что приводит к получению соединения 1, в стандартных условиях, которые способствуют удалению указанной защитной группы, где указанные условия известны специалистам в данной области техники. Если это конкретно не указано на схеме, специалистам в данной области техники должно быть понятно, что фрагмент Z1, приведенный ниже на схемах, может необязательно содержать стандартную NH-защитную группу, которую можно удалять в любое подходящее время в любой из последовательности реакций синтеза. Например, промежуточные соединения, где Z1 представляет собой аминометил, можно получать непосредственно путем включения метиламина в схему синтеза или в качестве альтернативы путем включения «защищенной» формы метиламина, например, 1-(4-метоксифенил)-N-метилметанамина, для обеспечения промежуточных соединений, где Z1 представляет собой 1-(4-метоксифенил)-N-метилметанамино. Даже если это конкретно не изображено, в приведенные далее схемы неявным образом включены стадии снятия защиты любого защищенного фрагмента Z1 непосредственно после введения или необязательно на любой последующей стадии синтеза. 
[00101] На схеме 1 проиллюстрированы общие способы получения соединений формулы 1 из 7-хлорнафтиридинона 2. Конверсию хлорида 2 в Z1-замещенное промежуточное соединение 3 можно проводить при помощи различных способов, известных специалистам в данной области техники, выбор которых обусловлен природой конкретного Z1. Дополнительную конверсию промежуточного соединения 3 в мочевины формулы 1 проводят при помощи одного из трех способов. В одном из вариантов реализации взаимодействие 3 с изоцианатами формулы 4 обеспечивает мочевины формулы 1. Множество изоцианатов (4) являются коммерчески доступными, а те, которые не являются таковыми, можно легко получать из соответствующих аминов (9) путем взаимодействия указанных аминов с фосгеном или его эквивалентом, таким как трифосген или карбонилдиимидазол. Условия осуществления превращения 3 в 1 включают обработку 3 с использованием 4 в апротонном растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или EtOAc, необязательно в присутствии основания, например, пиридина, и необязательно при нагревании указанных смесей. Во втором варианте реализации взаимодействие 3 с карбаматами формулы 5 также приводит к получению мочевин формулы 1. Условия для осуществления превращения 3 в 1 включают обработку 3 с использованием 5 в апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, ТГФ или ДМСО, в присутствии основания, например, N-метилпирролидина, диизопропилэтиламина или триэтиламина, и нагревание полученной смеси. Подходящие карбаматы (5) включают изопропенил-, 2,2,2-трихлорэтил- и фенил- (или замещенный фенил-) карбаматы. Указанные карбаматы 5 можно легко получать путем взаимодействия аминов 9 с соответствующим хлорформиатом, что известно специалистам в данной области техники. В третьем варианте реализации карбоновые кислоты формулы 5 можно подвергать перегруппировке Курциуса в присутствии амина 3 для обеспечения мочевин формулы 1. Условия для осуществления указанного превращения включают объединение амина 3, карбоновой кислоты 5 и дифенилфосфорилазида (DPPA) и основания, например, триэтиламина, и нагревание указанной смеси в апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре в диапазоне 50-120°С для осуществления перегруппировки.
[00102] Помимо указанных способов соединение 3 также можно превращать в 1 при помощи двухстадийного способа путем начального превращения 3 в карбамат 8 и последующего взаимодействия карбамата 8 с амином 9. Как и в предыдущем случае, карбаматы (S) включают изопропенил-, 2,2,2-трихлорэтил- и фенил- (или замещенный фенил-) карбаматы. Указанные карбаматы 8 можно легко получать путем взаимодействия амина 3 с соответствующим хлорформиатом 11 (например, R=2-пропенил, 2,2,2-трихлорэтил или фенил). В одном из вариантов реализации взаимодействие амина 3 с изопропенилхлорформиатом и бикарбонатом натрия в смешанном растворителе, содержащем EtOAc и воду, обеспечивает карбамат 8 (R=2-пропенил). Дополнительная обработка карбамата 8 с использованием амина 9 в апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, ТГФ или ДМСО, в присутствии основания, например, N-метилпирролидина, диизопропилэтиламина или триэтиламина, и нагревание полученной смеси обеспечивают соединения формулы 1.
[00103] По аналогии с конверсией 3 в 1 или 3 в 8 7-хлорнафтиридинон 2 также можно превращать в мочевину 7 или карбамат 10, соответственно. Затем проводят дополнительную конверсию мочевины 7 в мочевину 1 путем взаимодействия 7 с соответствующим амином, амидом, мочевиной или карбаминовой кислотой Z1 в присутствии палладиевого катализатора (сочетание по Бухвальду), что дополнительно проиллюстрировано далее. 
[00104] На схеме 2 проиллюстрирован пример получения соединений формулы 15, соединений формулы 1, где Z1 представляет собой -NHR4. В одном из вариантов реализации 7-хлорнафтиридинон 2 подвергают взаимодействию с амином 12a (P=H) или 12b (P представляет собой традиционную аминозащитную группу, такую как 4-метоксибензил или трет-бутоксикарбонил) для обеспечения 13 или 14, соответственно. Условия превращения 2 в 13 или 14 включают нагревание амина формулы 12a или 12b с хлоридом 2 необязательно в присутствии дополнительного основания, например, DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена), и необязательно с использованием микроволнового излучения. Если «P» представляет собой защитную группу, то указанную группу можно удалять из соединения 14 в подходящих условиях, известных специалистам-химикам, например, путем обработки ТФУ, если «P» представляет собой 4-метоксибензил, для обеспечения 13. При помощи одного из трех способов, описанных для схемы 1, соединение 13 или 14 можно превращать в мочевины 15 или 16, соответственно. В случае если «P» представляет собой защитную группу, то указанную группу можно удалять из соединения 16 в подходящих условиях, известных специалистам-химикам, для обеспечения 15. В качестве альтернативы, как описано на схеме 1, амины 13 или 14 можно превращать в карбаматы 17 или 18. Дополнительное взаимодействие указанных карбаматов с амином 9 обеспечивает мочевины 15 или 16. Наконец, мочевины 15 или 16 также можно получать из хлорида 7 (схема 1) путем взаимодействия с амином 12a или 12b в присутствии подходящего палладиевого катализатора, например, катализатора, полученного из Pd(OAc)2 или Pd2(dba)3 [трис(дибензилиденацетон)дипалладия] и лиганда, такого как Xantphos [4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен] или BippyPhos [5-(ди-трет-бутилфосфино)-1',3',5'-трифенил-1'H-[1,4']бипиразол], в присутствии основания, например, K2CO3.
[00105] На схеме 3 проиллюстрирован пример получения 21, соединения формулы 1, где Z1 представляет собой -N(R4)COR8. При помощи способов, описанных на схеме 2, обработка хлоридов 2 или 7 соответствующим карбониламином 19 в присутствии подходящего палладиевого катализатора обеспечивает амиды, мочевины или карбаматы (в зависимости от фрагмента R8) формулы 20 или 21, соответственно. Дополнительную конверсию 20 в 21 проводят согласно приведенному выше описанию путем обработки 20 с использованием 4, 5 или 6. В качестве альтернативы 20 сначала можно превращать в карбамат 22. Согласно приведенному выше описанию дополнительная обработка 22 амином 9 обеспечивает мочевину 21.
[00106] На схеме 4 проиллюстрированы альтернативные примеры получения 21, 27 и 28 с использованием промежуточного соединения 15 (схема 2) в качестве исходного. Обработка 15 с использованием агента карбонилирования 23 в условиях, известных специалистам в данной области техники, приводит к получению мочевины 21. X-фрагмент в 23 представляет собой уходящую группу в целом. Примеры X-(CO)R8 в 23 включают хлорангидриды (X=Cl, R8 = алкил) или ангидриды (X=O(CO)R8) и хлорформиаты (X=Cl, R8 = алкокси). Специалисты в данной области техники должны понимать, что в случае если R8 представляет собой - NHR4, вместо 23 можно использовать изоцианаты формулы R4-NCO. Кроме того, если R8 представляет собой амин, то конечные мочевины 27 и 28 можно получать путем взаимодействия подходящего карбамата 24 с амином 25 или гетероциклическим амином 26, соответственно. Подходящие карбаматы включают алкил-, изопропенил-, 2,2,2-трихлорэтил- и фенил- (или замещенный фенил-) карбаматы. Указанные карбаматы 24 можно легко получать путем взаимодействия амина 15 с соответствующим хлорформиатом 11 (например, R = 2-пропенил,2,2,2-трихлорэтил или фенил).
[00107] На схеме 5 проиллюстрирован общий пример получения 7-хлорнафтиридинонов 2. Обработка этиловым эфиром 4,6-дихлорникотиновой кислоты (29, см: пример C3) с использованием R1-NH2 30 обеспечивает 4-аминопиридин 31. Условия указанного превращения включают полярные растворители, такие как ДМФА, ТГФ, ацетонитрил, диоксан, вода или их смеси, в присутствии необязательно добавляемых оснований, таких как триэтиламин, при температуре от 0°С до 100°С. Восстановление 31, например, путем обработки алюмогидридом лития в ТГФ при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры обеспечивает спирт 32. Окисление 32 с использованием диоксида марганца обеспечивает альдегид 33. Конденсация 33 с фенилацетатом 34 обеспечивает общее промежуточное соединение 2. Условия указанного превращения включают объединение 33 и 34 в ДМФА или DMAc в присутствии карбоната калия или карбоната цезия необязательно при нагревании (30-150°С) в течение периода времени в диапазоне от 1 ч до 4 дней. Альтернативные условия включают объединение 33, 34 и фторида калия на подложке оксида алюминия в DMAc при перемешивании и/или необязательно с использованием обработки ультразвуком и/или необязательно при нагревании (30-150°С) в течение периода времени от 10 минут до 48 часов.
[00108] На схеме 6 проиллюстрирован общий пример получения сложного эфира 34. Нитрование R2-замещенной фенилуксусной кислоты 35, например, путем обработки азотной кислотой и серной кислотой, обеспечивает 36. Кислоту 36 в свою очередь превращают в сложный этиловый эфир 37, например, путем нагревания в EtOH в присутствии кислоты, такой как серная кислота. Наконец, восстановление нитрогруппы обеспечивает 34. Условия, подходящие для указанного превращения, включают гидрирование над палладиевым или никелевым катализатором или восстановление с использованием порошка железа или цинка в присутствии источника протонов, например, HCl в этаноле, уксусной кислоты или формиата аммония. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что существует множество альтернативных способов получения общего этилового эфира фенилуксусной кислоты 34- Один дополнительный способ может быть проиллюстрирован конверсией бензилового спирта 38 в мезилат 39, гомологированием мезилата 39 с использованием цианида с получением бензонитрила 40 и конверсией нитрила 40 в сложный этиловый эфир 34 путем обработки EtOH и HCl. Спирт 38 можно получать путем восстановления подходящей замещенной бензойной кислоты или альдегида, примерный способ получения которой раскрыт ниже (пример A45).
Примеры
[00109] Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем или сущность настоящего изобретения конкретными описанными способами. Следует понимать, что примеры предложены для иллюстрации определенных вариантов реализации, и, как предполагается, они не ограничивают объем изобретения. Также следует понимать, что можно осуществлять различные другие варианты реализации, модификации и их эквиваленты, которые могут быть предложены специалистами в данной области техники, не выходя за рамки сущности настоящего изобретения и/или объема прилагаемой формулы изобретения.
[00110] Общий способ A: В перемешиваемый раствор карбоновой кислоты (0,50 ммоль, 1,00 экв.) и DPPA (0,75 ммоль, 1,50 экв.) в 1,4-диоксане (5,0 мл) при КТ добавляли ТЭА (1,5 ммоль, 3,00 экв.). После перемешивания в течение 30 минут при КТ добавляли соответствующий амин (0,76 ммоль, 1,50 экв.) и смесь грели при 100°С. Через 2 часа реакционную смесь после завершения реакции охлаждали до КТ, разбавляли солевым раствором и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические слои промывали 3М HCl (1x), нас. NaHCO3 (2x) и солевым раствором (1x), сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали путем колоночной флэш-хроматографии с получением целевой мочевины.
[00111] Общий способ B: В перемешиваемую суспензию изоцианата (0,51 ммоль, 1,00 экв.) и пиридина (0,0418 мл, 0,51 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (5 мл) при КТ добавляли соответствующий амин (0,51 ммоль, 1,00 экв.). Постепенно образовывалась густая суспензия. Через 3,5 часа твердые вещества собирали путем фильтрования, тщательно промывали ДХМ и сушили на фильтре с получением целевой мочевины.
[00112] Пример A1: Соединение согласно примеру A6 (1,61 г, 4,85 ммоль), 4-метокси-N-метилбензиламин (1,10 г, 7,28 ммоль) и DBU (1,09 мл, 7,28 ммоль) смешивали в NMP (20 мл) и грели при 180°С в атмосфере Ar в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, выливали в H2O (200 мл), полученные твердые вещества собирали путем фильтрования и тщательно промывали H2O. Твердые вещества сушили на фильтре до влажного состояния, растворяли в EtOAc, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением 3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-этил-7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (2,06 г) в виде хрупкой коричневой пены с небольшим содержанием примесей EtOAc и NMP. Его использовали для следующего взаимодействия.
[00113] Пример A2: При помощи способа, аналогичного, приведенному в примере A8, соединение согласно примеру A1 (2,06 г, 4,61 ммоль) превращали в 3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-этил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (1,16 г, выход 73% за 2 стадии). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,36 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,83 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,57 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,87 (шир. s, 2H), 4,12 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,84 (d, J=4,8 Гц, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,19 (t, J=7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 327,2 [М+Н]+.
[00114] Пример A3: Смешанную суспензию соединения согласно примеру B1 (3,5 г, 0,019 моль), соединения согласно примеру C2 (4,4 г, 0,019 моль) и KF/Al2O3 (10 г) в ДМА перемешивали при КТ в течение 10 минут, выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме и очищали путем хроматографии на силикагеле с получением 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-7-хлор-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (4 г, выход 60%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,75 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,24 (d, J=10,8 Гц, 1H), 6,76 (d, J=9,2 Гц, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,26-4,24 (m, 2H), 1,18 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 352,1 [М+Н]+.
[00115] Пример A4: Смесь соединения согласно примеру A3 (3 г, 8,5 ммоль) и 1-(4-метоксифенил)-N-метилметанамина (20 мл) помещали в герметичный сосуд, а затем смесь грели при 200°С в течение ночи. Удаляли летучие вещества, а остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (3 г, выход 73%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,47 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,18-7,17 (m, 3H), 6,86 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,73 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,17 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,12 (s, 2H), 1,11 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 467,2 [М+Н]+.
[00116] Пример A5: В раствор соединения согласно примеру A4 (3 г, 6,2 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли ТФУ (20 мл) при КТ и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 6 часов. Смесь экстрагировали водой (2x) и объединенные водные слои нейтрализовали NH3⋅Н2О. Полученный осадок собирали путем фильтрования и сушили с получением 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (1 г, выход 44%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,46 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,1 (d, J=11,2 Гц, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,73 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,95 (шир. s, 2H), 4,14 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,14 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 347,2 [М+Н]+.
[00117] Пример A6: Соединение согласно примеру C1 (1,32 г, 6,25 ммоль, 1,00 экв.), соединение согласно примеру B1 (1,15 г, 6,25 ммоль, 1,00 экв.) и KF/Al2O3 (40,00 масс. %, 9,08 г, 62,5 ммоль, 10,00 экв.) смешивали в ДМА (35 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 2 часов. Твердые вещества удаляли путем фильтрования через диатомитовую землю и промывали EtOAc. Объединенные фильтраты промывали H2O (3x) и объединенные водные слои повторно экстрагировали EtOAc (1x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x), сушили (MgSO4), упаривали и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс.) с получением 3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-7-хлор-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (1,61 г, выход 78%) в виде хрупкой пены. МС (ИЭР) m/z: 332,0 [М+Н]+.
[00118] Пример A7: Раствор соединения согласно примеру A18 (22 г, 65,7 ммоль), (4-метоксибензил)метиламина (14,9 г, 98,5 ммоль) и DBU (15 г, 98,5 ммоль) в NMP (120 мл) грели при 160°С в течение 5 часов. Смесь выливали в 200 мл воды при перемешивании, полученные твердые вещества собирали путем фильтрования, промывали водой, сушили, а затем промывали Et2O с получением 3-(5-амино-2,4-дифторфенил)-1-этил-7-[(4-метоксибензил)метиламино]-1H-[1,6]нафтиридин-2-она (25 г, выход 85%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,51 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,19-7,17 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (t, J=10,2 Гц, 1H), 6,90-6,81 (m, 3H), 6,32 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,19 (q, J=6,9 Гц, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 1,14 (t, J=6,9 Гц, 3H); МС (ИЭР): m/z 451,1 [М+Н]+.
[00119] Пример A8: ТФУ (3,64 г, 32,0 ммоль) добавляли к соединению согласно примеру A7 (0,48 г, 1,06 ммоль) и смесь перемешивали в течение 90 минут при КТ. Добавляли воду (50 мл) и реакционную смесь осторожно обрабатывали твердым Na2CO3 до тех пор, пока она не становилась слабощелочной. Продукт экстрагировали EtOAc (3x), объединенные органические слои промывали водой (1x), затем солевым раствором и сушили (Na2SO4) с получением неочищенного продукта, который перемешивали с ДХМ (2 мл) в течение 2 часов. Полученную суспензию фильтровали, промывали ДХМ и сушили с получением 3-(5-амино-2,4-дифторфенил)-1-этил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она в виде беловатого твердого вещества (0,28 г, выход 60%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,39 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,79 (dd, J=10,0, 7,6 Гц, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,12 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,84 (d, J=5,2 Гц, 3H), 1,19 (t, J=7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 331,0 [М+Н]+.
[00120] Пример A9: Раствор соединения согласно примеру A3 (1,90 г, 5,39 ммоль), 4-метоксибензиламина (1,110 г, 8,09 ммоль) и DBU (1,232 г, 8,09 ммоль) в NMP (15 мл) грели при 150°С в течение ночи. После охлаждения до КТ смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу промывали водой, затем солевым раствором, сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ) с получением соли ТФУ и 7-(4-метоксибензиламино)-3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она. Соль обрабатывали нас. NaHCO3 (15 мл), оставляли отстаиваться, полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в вакууме с получением 7-(4-метоксибензиламино)-3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (901 мг, выход 36%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,10 (t, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,05-4,00 (m, 2H), 4,50-4,45 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,71-6,69 (m, 1H), 6,87-6,85 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,36 (s, 1H); МС (ИЭР-АД) m/z: 453,2 [M+H]+.
[00121] Пример A10: Соединение согласно примеру B2 (0,701 г, 3,53 ммоль), соединение согласно примеру C2 (0,817 г, 3,53 ммоль) и 40% KF на оксиде алюминия (3,59 г, 24,7 ммоль) объединяли в ДМА (5 мл) и смесь обрабатывали ультразвуком в течение 2 часов. Смесь разбавляли EtOAc (10 мл), твердые вещества удаляли путем фильтрования через диатомитовую землю и промывали EtOAc. Фильтрат промывали водой (2x) и солевым раствором, сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOH/гекс.) с получением 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-7-хлор-1-изопропил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,99 г, выход 77%) в виде белой пены. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,87 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,38 (d, J=11,2 Гц, 1H), 6,89 (d, J=9,2 Гц, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,23 (шир. s, 1H), 1,65 (d, J=6,4 Гц, 6H); МС (ИЭР) m/z: 366,0 [М+Н]+.
[00122] Пример A11: 4-(метоксифенил)-N-метилметанамин (0,56 г, 3,75 ммоль) и DBU (0,52 мл, 3,75 ммоль) добавляли в раствор соединения согласно примеру A10 (0,98 г, 2,68 ммоль) в NMP (10 мл) и смесь грели в атмосфере Ar при 155°С в течение 24 часов. Смесь охлаждали до КТ, выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме и очищали путем хроматографии (EtOAc/ДХМ) с получением 7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-изопропил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,78 г, выход 60%) в виде белой пены. МС (ИЭР) m/z: 481,0 [М+Н]+.
[00123] ТФУ (5,55 г, 48,7 ммоль) добавляли к 7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-изопропил-1,6-нафтиридин-2(1H)-ону (0,78 г, 1,62 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 90 минут при КТ. Добавляли воду (50 мл) и реакционную смесь осторожно обрабатывали твердым Na2CO3 до тех пор, пока она не становилась слабощелочной. Раствор экстрагировали EtOAc (2x) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме и очищали путем хроматографии на силикагеле (MeOH/ДХМ) с получением 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-изопропил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,42 г, выход 72%) в виде белого аморфного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,17 (d, J=11,2 Гц, 1H), 6,95 (q, J=4,8 Гц, 1H), 6,71 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,08 (шир. s, 1H), 2,84 (d, J=4,8 Гц, 3H), 1,49 (d, J=6,8 Гц, 6H); МС (ИЭР) m/z: 361,0 [М+Н]+.
[00124] Пример A12: Суспензию соединения согласно примеру A3 (1,50 г, 4,26 ммоль) в 2-метоксиэтиламине (3 мл, 34,51 ммоль) грели при 120°С в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (1,56 г, выход 94%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,36 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,18 (d, J=11 Гц, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,72 (d, J=9,5 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 1,20 (s, 3H); МС (ИЭР) m/z: 391,1 [М+Н]+.
[00125] Пример A13: Смесь соединения согласно примеру C5 (2,191 г, 7,94 ммоль), соединения согласно примеру B1 (1,538 г, 8,33 ммоль) и KF на оксиде алюминия (40 масс. %) (9,22 г, 63,5 ммоль) в ДМА (40 мл) обрабатывали ультразвуком в течение 2 часов. Смесь фильтровали через тонкий слой силикагеля и тщательно промывали EtOAc. Фильтрат промывали нас. NaHCO3 (1x), 5% LiCl (2x), затем солевым раствором (1x), сушили (MgSO4) и концентрировали досуха с получением 3-(5-амино-2-бром-4-фторфенил)-7-хлор-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (2,793 г, выход 89%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,77 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 1,20 (t, 3H); МС (ИЭР) m/z: 398,0 [М+Н]+.
[00126] Пример A14: Суспензию соединения согласно примеру A13 (1,50 г, 3,78 ммоль) в диоксане (15 мл) обрабатывали метиламином (40% в воде) (26,4 мл, 303 ммоль) в пробирке, стойкой к давлению, и нагревали до 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали большим количеством солевого раствора, затем разбавляли EtOAc до полного растворения всех твердых веществ. Разделяли слои, водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (1x) и объединенные органические слои промывали нас. NaHCO3 (1x), сушили (MgSO4) и концентрировали досуха. Полученное твердое вещество суспендировали в MeCN/H2O, замораживали и лиофилизировали с получением 3-(5-амино-2-бром-4-фторфенил)-1-этил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (1,32 г, выход 89%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,37 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,99 (q, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 2,84 (d, 3H), 1,19 (t, 3H); МС (ИЭР) m/z: 393,0 [М+Н]+.
[00127] Пример A15: В раствор соединения согласно примеру A3 (1,00 г, 2,84 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли N,N-диметилэтандиамин (0,250 г, 2,84 ммоль) и полученную реакционную смесь грели при 100°С в течение 36 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и выпаривали растворитель. Остаток кристаллизовали из IPA с получением 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-7-(2-(диметиламино)этиламино)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,98 г, выход 85%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,36 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,17 (d, J=11 Гц, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,72 (d, J=9 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,41 (t, J=6 Гц, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,18 (t, J=6 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 404,2 [М+Н]+.
[00128] Пример A16: В раствор соединения согласно примеру A3 (1,00 г, 2,84 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли N,N-диметилпропанамин (0,870 г, 8,52 ммоль) и полученную реакционную смесь грели при 100°С в течение 36 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и выпаривали растворитель с получением 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-7-(3-(диметиламино)пропиламино)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (1,10 г, выход 93%) в виде оранжевой пены. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,36 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,20 (d, J=11 Гц, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,76 (d, J=9 Гц, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,26 (t, J=6 Гц, 2H), 2,05 (m, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,18 (t, J=6 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 418,2 [М+Н]+.
[00129] Пример A17: Раствор соединения согласно примеру A3 (0,25 г, 0,710 ммоль) в ТГФ (6 мл) обрабатывали диметиламином (2М в ТГФ, 2,84 мл, 5,68 ммоль) и грели при 80°С в течение ночи. Дополнительно добавляли диметиламин (2М в ТГФ, 5,68 мл, 11,36 ммоль) в течение 3 дней и реакционную смесь грели при 80°С. Смесь разделяли в ДХМ и нас. NaHCO3 и экстрагировали ДХМ (3x). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4) и выпаривали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс.) с получением 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-7-(диметиламино)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,21 г, выход 82%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,45 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,31 (шир. s, 2H), 4,21 (q, 2H), 3,14 (s, 6H), 1,18 (t, 3H); МС (ИЭР) m/z: 361,1 [М+Н]+.
[00130] Пример A18: В раствор соединения согласно примеру B1 (19 г, 103,3 ммоль) и соединения согласно примеру C4 (20,3 г, 103,3 ммоль) в ДМФА (150 мл) добавляли K2CO3 (28,5 г, 206,6 ммоль) и реакционную смесь грели при 90°С в течение ночи. Смесь выливали в воду (300 мл), перемешивали при КТ в течение 10 минут и полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили с получением 3-(5-амино-2,4-дифторфенил)-7-хлор-1-этил-1H-[1,6]нафтиридин-2-она (22 г, выход 65%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,76 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,11 (t, J=10,4 Гц, 1H), 8,84 (dd, J=10,0, 7,6 Гц, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,25 (q, J=6,8 Гц, 2H), 1,19 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[00131] Пример A19: В суспензию соединения согласно примеру A18 (0,180 г, 0,536 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 2-метоксиэтиламин (0,462 мл, 5,36 ммоль) и смесь грели при 100°С в течение 20 часов. Выпаривали растворитель из реакционной смеси и остаток перемешивали с водой (50 мл). Отфильтровывали твердые вещества, промывали и сушили с получением 3-(5-амино-2,4-дифторфенил)-1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,185 г, выход 92%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z: 375,1 [М+Н]+.
[00132] Пример A20: Смесь соединения согласно примеру B2 (5 г, 25 ммоль), соединения согласно примеру C1 (5,3 г, 25 ммоль) и Cs2CO3 (21,4 г, 66 ммоль) в ДМФА (50 мл) грели при 100°С в течение ночи. Твердое вещество удаляли путем фильтрования и осадок промывали ДМФА. Концентрировали органические слои, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/петр. эфир) с получением 3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-7-хлор-1-изопропил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (1,7 г, выход 20%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,69 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,87-6,84 (d, J=12,4 Гц, 1H), 6,61-6,58 (d, J=9,6 Гц, 1H), 5,11-5,08 (шир. s, 1H), 4,93 (s, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,50-1,48 (d, J=6,8 Гц, 6H); МС (ИЭР) m/z: 346 [М+Н]+.
[00133] Пример A21: Смесь соединения согласно примеру A20 и (4-метоксибензил)метиламина (4,5 г, 30 ммоль) нагревали до 180°С в атмосфере N2 в течение 8 часов. Избыток (4-метоксибензил)метиламина удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который суспендировали в 50% водной уксусной кислоте и перемешивали в течение 30 минут. Смесь экстрагировали EtOAc (3x) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением 7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-изопропил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (1,0 г, выход 76,9%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[00134] В раствор 7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-изопропил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (1,0 г, 2,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (3 мл) при КТ. Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 6 часов, затем промывали Н2О (6x). Объединенные водные слои нейтрализовали NH3 H2O, экстрагировали ДХМ (3x) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением 3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-изопропил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,5 г, выход 66,8%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,41 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,90 (d, J=12,4 Гц, 1H), 6,65 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,21 (шир. s, 1H), 4,95 (s, 2H), 2,92 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,58 (d, J=6,8 Гц, 6H); МС (ИЭР) m/z: 341,2 [М+Н]+.
[00135] Пример A22: Соединение согласно примеру A3 (0,50 г, 1,420 ммоль), 4-аминотетрагидропиран (0,431 г, 4,26 ммоль) и ТЭА (0,394 мл, 2,84 ммоль) объединяли в NMP (5 мл) и смесь грели при 180°С при микроволновом облучении в течение 6 часов. Дополнительно добавляли 4-аминотетрагидропиран (0,2 мл) и смесь грели при 180°С при микроволновом облучении еще 3 часа. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали EtOAc (3x). Органические слои промывали 5% LiCl, затем солевым раствором, сушили (Na2SO4), концентрировали досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/ДХМ) с получением 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,31 г, выход 52%). МС (ИЭР) m/z: 417,1 [М+Н]+.
[00136] Пример A23: Соединение согласно примеру A3 (0,4 г, 1,14 ммоль) и 3-метоксипропиламин (0,5 г, 5,69 ммоль) объединяли в NMP (5 мл) и грели при 120°С в течение 24 часов. Смесь выливали в воду, экстрагировали EtOAc (2x) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (MeOH/ДХМ) с получением 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-7-(3-метоксипропиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (409 мг, выход 89%) в виде оранжевого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,36 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,18 (d, J=11,2 Гц, 1H), 7,04 (t, J=5,6 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,09 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,41-3,30 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,18 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 405,1 [М+Н]+.
[00137] Пример A24: Раствор соединения согласно примеру C4 (5 г, 23,2 ммоль), соединения согласно примеру B2 (4,6 г, 23,2 ммоль) и Cs2CO3 (15 г, 2 экв.) в ДМФА грели при 80°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), концентрировалидосуха и очищали путем хроматографии на силикагеле с получением 3-(5-амино-2,4-дифторфенил)-7-хлор-1-изопропил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (4 г, выход 49%). МС (ИЭР) m/z: 350,2 [М+Н]+.
[00138] Пример A25: Смесь соединения согласно примеру A24 (4 г, 11,5 ммоль) и метиламина (30 мл) нагревали до 100°С в герметичном сосуде в течение 12 часов, затем охлаждали до КТ. Концентрировали смесь, а остаток промывали EtOAc с получением 3-(5-амино-2,4-дифторфенил)-1-изопропил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (3,5 г, выход 90%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,40 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,05 (t, J=10 Гц, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,81 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,10 (шир. s, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,87 (d, J=4,8 Гц, 3H), 1,53 (d, J=6,8 Гц, 6H); МС (ИЭР) m/z: 345,1 [M+H]+.
[00139] Пример A26: Соединение согласно примеру A3 (0,150 г, 0,426 ммоль) и (S)-(+)-1-метокси-2-пропиламин (0,228 г, 2,56 ммоль) объединяли в NMP (4 мл) и грели при микроволновом облучении при 180°С в течение 18 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли нас. LiCl и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические слои последовательно промывали нас. LiCl (1x), H2O (1x) и солевым раствором (1x), сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс.) с получением (S)-3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-7-(1-метоксипропан-2-иламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,13 г, выход 75%). МС (ИЭР) m/z: 405,1 (М+Н+), 407,1 (М+2+Н+).
[00140] Пример A27: Раствор соединения согласно примеру A6 (500 мг, 1,507 ммоль) и циклопропиламина (860 мг, 15,07 ммоль) в EtOH (15 мл) грели при 100°С в герметичном сосуде. Через 20 часов реакционную смесь дополнительно обрабатывали циклопропиламином (860 мг, 15,07 ммоль) и каталитическим количеством DMAP (10 мг) и грели при 100°С в течение 23 часов, затем при 115°С в течение 10 дней. Смесь охлаждали до КТ, концентрировали досуха и полученный остаток растворяли в EtOAc (30 мл) и последовательно промывали водой (30 мл), нас. NaHCO3 (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Водный раствор обрабатывали нас. NaHCO3 (5 мл) и оставляли отстаиваться. Образовывалось твердое вещество, которое собирали путем фильтрования с получением 3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-7-(циклопропиламино)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (124 мг, выход 23%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,36 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,18-4,12 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,21 (t, 3H), 0,75 (m, 2H), 0,47 (m, 2H); МС (ИЭР-АД) m/z: 353,1 [M+H]+.
[00141] Пример A28: В суспензию соединения согласно примеру A6 (0,500 г, 1,507 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 2-метоксиэтиламин (2 мл, 23,22 ммоль) и смесь грели при 100°С в течение 40 часов. Выпаривали растворитель из реакционной смеси и остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и выпаривали растворитель с получением 3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (405 мг, выход 73%) в виде оранжево-желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z: 371,2 [М+Н]+.
[00142] Пример A29: Раствор соединения согласно примеру A13 (0,500 г, 1,261 ммоль) и 2-метоксиэтиламина (0,947 г, 12,61 ммоль) в NMP (5 мл) грели при 120°С. Через 4 часа реакционную смесь охлаждали и разделяли в EtOAc и воде. Отделяли органический слой, а водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (1x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и выпаривали растворитель с получением 3-(5-амино-2-бром-4-фторфенил)-1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,486 г, выход 89%) в виде коричневатой массы. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,37 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,30 (d, J=12 Гц, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,72 (d, J=10 Гц, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 1,18 (t, J=6 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z 435,1/437,1 [М+Н]+.
[00143] Пример A30: В раствор соединения согласно примеру A3 (2,0 г, 5,7 ммоль) в NMP (10 мл) добавляли тетрагидрофуран-3-иламин (1,5 г, 17,2 ммоль) и DBU (1,7 г, 11,4 ммоль). Через смесь в течение 5 минут продували азот, затем ее грели при микроволновом облучении при 180°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до КТ, выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали путем хроматографии на силикагеле с получением 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-7-(тетрагидрофуран-3-иламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,57 г, выход 25%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,39 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,27 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,18 (d, J=11,2 Гц, 1H), 6,72 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,46-4,42 (m, 1H), 4,08 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,89-3,81 (m, 2H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,55-3,52 (m, 1H), 2,22-2,17 (m, 1H), 1,83-1,79 (m, 1H), 1,20 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[00144] Пример A31: Соединение согласно примеру A13 (0,165 г, 0,416 ммоль) и 2-(тиометил)этиламин (0,38 г, 4,16 ммоль) объединяли в NMP (2 мл) и раствор грели при микроволновом облучении при 180°С в течение 5 часов. Смесь выливали в воду (30 мл) и полученную суспензию фильтровали, промывали водой и сушили с получением 3-(5-амино-2-бром-4-фторфенил)-1-этил-7-(2-(метилтио)этиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,19 г, выход 100%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,37 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,30 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,15 (t, J=6,8 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,09 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,53 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,66 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,18 (t, J=7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 451,1 [М+Н]+.
[00145] Пример A32: Объединяли соединение согласно примеру A13 (2,5 г, 6,35 ммоль) и 4-метоксибензиламин (50 мл) и грели при 140°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем выливали в воду. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, сушили и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/петр. эфир) с получением 7-(4-метоксибензиламино)-3-(5-амино-2-бром-4-фторфенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (2,5 г, выход 81%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,35 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51-7,48 (t, J=5,6 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,26 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,85 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,70 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,45 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,06-4,01 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,53 (s, 3H), 1,10-1,07 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[00146] Пример A33: Соединение согласно примеру A32 (2,5 г, 13,8 ммоль) в ТФУ (30 мл) перемешивали при 50-60°С в течение 2 дней. Концентрировали смесь, растворяли в EtOAc (100 мл) и промывали нас. NaHCO3 (3x), затем солевым раствором (3x). Органический слой сушили Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. В остаток добавляли хлороводородную кислоту (6М, 100 мл) и раствор промывали EtOAc (3x). Водный слой нейтрализовали нас. NaHCO3, а затем экстрагировали EtOAc (3x). Органические слои промывали солевым раствором (1x), сушили и концентрировали с получением 7-амино-3-(5-амино-2-бром-4-фторфенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (1 г, выход 53%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,56 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,37 (d, J=10,8 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,73 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,89-5,03 (шир. s, 2H), 4,14-4,08 (q, J=6,8 Гц, 2H), 1,25-1,21 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[00147] Пример A34: Раствор соединения согласно примеру A6 (2,5 г, 7,5 ммоль) и 4-метоксибензиламина (30 мл) кипятили с обратным холодильником при 140°С в течение 2 часов. После охлаждения до КТ реакционную смесь выливали в 20% водн. раствор уксусной кислоты и перемешивали в течение 0,5 часа. Фильтровали смесь с получением 7-(4-метоксибензиламино)-3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она.
[00148] В раствор 7-(4-метоксибензиламино)-3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (2 мл, 26,9 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 50°С в течение 2 часов. После охлаждения до КТ реакционную смесь промывали водой и объединенные водные слои нейтрализовали нас. NaHCO3. Водный слой экстрагировали EtOAc (3x) и экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 7-амино-3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,9 г, выход 46% за 2 стадии). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,30 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,83 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,57 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,40 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,07 (q, J=6,9 Гц, 2H), 1,94 (s, 1H), 1,19 (t, J=6,9 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 313,3 [М+Н]+.
[00149] Пример A35: Соединение согласно примеру A9 (2 г, 4,4 ммоль) перемешивали в ТФУ (10 мл) при 60°С в течение ночи, охлаждали до КТ, добавляли в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали путем хроматографии на силикагеле с получением 7-амино-3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (870 мг, выход 59%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,35 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,21 (d, J=10,8 Гц, 1H), 6,75 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,52 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,09 (q, J=6,8 Гц, 2H), 1,22 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 333,2 [М+Н]+.
[00150] Пример A36: Раствор соединения согласно примеру A18 (1 г, 3 ммоль) в (4-метоксифенил)метанамине (10 мл) грели при 130°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, выливали в смесь уксусной кислоты и воды 1:1 (10 мл), перемешивали в течение 30 минут и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта, который очищали путем хроматографии на силикагеле с получением 7-(4-метоксибензиламино)-3-(5-амино-2,4-дифторфенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (1 г, выход 69%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,40 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57-7,54 (m, 1H), 7,30 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,90 (d, J=4,4 Гц, 2H), 6,78-6,72 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,49 (d, J=6,0 Гц, 2H), 4,11-4,09 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,14-1,11 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[00151] Пример A37: В раствор соединения согласно примеру B3 (1 г, 5,5 ммоль) и соединения согласно примеру C5 (1,53 г, 5,5 ммоль) в ДМА (10 мл) добавляли KF/Al2O3 (3 г) и смесь перемешивали при КТ в течение 10 минут. Фильтровали реакционную смесь, концентрировали фильтрат и остаток выливали в воду. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, сушили в вакууме и промывали МТБЭ с получением 3-(5-амино-2-бром-4-фторфенил)-7-хлор-1-метил-1H-[1,6]нафтиридин-2-она (1,5 г, выход 67%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,76 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,37 (d, J=11,2, 1H), 6,75 (d, J=9,6 Гц, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).
[00152] Пример A38: Раствор соединения согласно примеру B1 (6,0 г, 0,033 моль), этиловый эфир 2-(3-амино-4-фторфенил)уксусной кислоты (6,4 г, 0,033 моль) и K2CO3 (9,17 г, 0,066 моль) в ДМФА (100 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (3x), сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме и очищали путем хроматографии с получением 3-(3-амино-4-фторфенил)-7-хлор-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (7,0 г, выход 68%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,75 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,13 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,02 (dd, J=11,6, 8,4 Гц, 1H), 6,80 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (q, J=6,8 Гц, 2H), 1,19 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 318,2 [М+Н]+.
[00153] Пример A39: При помощи 2-стадийного способа согласно примеру A4 и A5 объединяли соединение согласно примеру A38 (0,85 г, 2,7 ммоль) и 4-метоксибензилметиламин (10 мл) с получением 3-(3-амино-4-фторфенил)-1-этил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,45 г, выход 32%, 2 стадии). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,40 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,11 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,14 (m, 2H), 2,85 (шир. s, 3H), 1,20 (t, J=6,0, 3H); МС (ИЭР) m/z (М+Н+): 313,3.
[00154] Пример A40: В раствор соединения согласно примеру B2 (6 г, 30 ммоль) и этилового эфира(3-амино-4-фторфенил)уксусной кислоты (6 г, 30 ммоль) в ДМА (80 мл) добавляли KF/Al2O3 (40 масс. %, 10 г, 69 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 1 часа. Фильтровали смесь и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток выливали в воду, собирали осадок путем фильтрования, промывали Et2O и сушили в вакууме с получением 3-(3-амино-4-фторфенил)-7-хлор-1-изопропил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (7 г, выход 70%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,71 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,11 (dd, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=11,6, 8,4 Гц, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,15 (m, 1H), 1,52 (d, J=7,2 Гц, 1H); МС (ИЭР) m/z: 332,0 [М+Н]+.
[00155] Смесь 3-(3-амино-4-фторфенил)-7-хлор-1-изопропил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (4 г, 12,1 ммоль) и (4-метоксибензил)метиламина (15 мл) дегазировали при пониженном давлении, затем нагревали до 180°С в атмосфере N2 в течение 4 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли Et2O. Отфильтровывали осадок, промывали Et2O и сушили в вакууме с получением 3-(3-амино-4-фторфенил)-1-изопропил-7-[(4-метоксибензил)метиламино]-1H-[1,6]нафтиридин-2-она (5,3 г) в виде твердого вещества с примесями HCl соли (4-метоксибензил)метиламина.
[00156] Полученный выше 3-(3-амино-4-фторфенил)-1-изопропил-7-[(4-метоксибензил)метиламино]-1H-[1,6]нафтиридин-2-он (5,3 г) смешивали с ТФУ (50 мл) в ДХМ (150 мл) и нагревали при температуре обратной конденсации в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в 10% HCl и промывали EtOAc (3x). Водный слой подщелачивали (pH=11), экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 3-(3-амино-4-фторфенил)-1-изопропил-7-метиламино-1Н-[1,6]нафтиридин-2-она (1,26 г, выход 32% за две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,36 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,06 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 6,94 (dd, J=11,6, 8,4 Гц, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,83 (d, J=4,8 Гц, 1H), 1,51 (d, J=6,8 Гц, 6H); МС (ИЭР) m/z: 327,1 [М+Н]+.
[00157] Пример A41: Соединение согласно примеру C2 (3 г, 12,9 ммоль), соединение согласно примеру B3 (2,2 г, 12,9 ммоль) и KF/Al2O3 (40%, 6 г, 41 ммоль) объединяли в ДМА (40 мл) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Фильтровали смесь, а фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток промывали Et2O с получением 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-7-хлор-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (2,6 г, выход 60%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,74 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,23 (d, J=11,2 Гц, 1H), 6,75 (d, J=9,2 Гц, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,60 (s, 3H); МС (ИЭР) m/z: 338,1 [М+Н]+.
[00158] Смесь 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-7-хлор-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (2,5 г, 7,4 ммоль) и 4-метокси-N-метилбензиламина (4 мл) нагревали до 180°С в атмосфере N2 в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли Et2O. Отфильтровывали осадок, промывали водой и сушили с получением 7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (3 г, выход 89%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,47 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,17 (d, J=8,0 Гц, 2H), 6,86 (d, J=8,4 Гц, 2H), 5,86 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,87 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,09 (s, 3H); МС (ИЭР) m/z: 453,2 [М+Н]+.
[00159] Раствор 7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (3 г, 6,6 ммоль) в ДХМ (50 мл) обрабатывали ТФУ (20 мл) и смесь грели при температуре обратной конденсации в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в 10% HCl (50 мл), промывали EtOAc, нейтрализовали нас. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-метил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (1,6 г, выход 72%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,36 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,17 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,71 (d, J=9,6 Гц, 1), 6,15 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,42 (s, 1H), 2,84 (d, J=4,4 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 333,1 [М+Н]+.
[00160] Пример A42: Соединение согласно примеру B3 (3,2 г, 18,8 ммоль), соединение согласно примеру C6 (4,0 г, 18,8 ммоль) и Cs2CO3 (12,3 г, 37,6 ммоль) объединяли в ДМФА (80 мл) и нагревали до 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в воду (600 мл) и осадок собирали путем фильтрования и сушили при пониженном давлении с получением 3-(5-амино-2-хлорфенил)-7-хлор-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (5,0 г, выход 83%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,74 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,09 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,57 (dd, J=8,4 Гц, 2,8 Гц, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,60 (s, 3H).
[00161] Смесь 3-(5-амино-2-хлорфенил)-7-хлор-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (5 г, 15,67 ммоль), 4-метоксибензилметиламина (3,6 г, 23,5 ммоль) и DBU (3,7 г, 23,5 ммоль) в NMP (80 мл) грели при 180°С в атмосфере N2 в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в воду (600 мл). Осадок собирали путем фильтрования и сушили в вакууме с получением 7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-3-(5-амино-2-хлорфенил)-]-метил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (6,5 г, выход 95%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,46 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,06 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,54-6,51 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,07 (s, 3H).
[00162] В раствор 7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-3-(5-амино-2-хлорфенил)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (4 г, 9,2 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли ТФУ (10 мл, 134 ммоль) и грели при температуре обратной конденсации в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в HCl, промывали EtOAc (3x), нейтрализовали нас. Na2CO3 и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали путем хроматографии с получением 3-(5-амино-2-хлорфенил)-1-метил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (1,7 г, выход 58%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,36 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,54-6,50 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,84 (d, J=4,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 314,9 [М+Н]+.
[00163] Пример A43: Раствор соединения согласно примеру B3 (2 г, 11,8 ммоль) в ДМА (40 мл) обрабатывали соединением согласно примеру C1 (2,5 г, 11,8 ммоль), затем KF/Al2O3 (40 масс. %, 10 г, 68 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 часов. Фильтровали смесь, фильтрат выливали в воду и осадок собирали путем фильтрования и сушили с получением 3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-7-хлор-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (2,5 г, выход 69%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,72 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,88 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,60 (d, J=6 Гц, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,95 (s, 3H); МС (ИЭР) m/z: 318,0 [M+H]+.
[00164] 3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-7-хлор-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (1,36 г, 4,28 ммоль, 1,00 экв.), 4-метокси-N-метилбензиламин (0,971 г, 6,42 ммоль, 1,50 экв.) и DBU (0,960 мл, 6,42 ммоль, 1,50 экв.) объединяли в NMP (20 мл) и грели при 180°С в атмосфере Ar в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ и выливали в H2O (200 мл). Полученные твердые вещества собирали путем фильтрования, очень тщательно промывали H2O, сушили на фильтре с получением влажного вещества, а затем растворяли в EtOAc. Раствор сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением 7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (1,86 г, выход 100%) в виде хрупкой коричневой пены, которую использовали в таком виде для следующего взаимодействия. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,45 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,85 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,86-6,82 (m, 1H), 6,57 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,88 (шир. s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); МС (ИЭР) m/z: 433,3 [M+H]+.
[00165] Объединяли 7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (1,86 г, 4,3 ммоль) и ТФУ (9,5 мл, 121 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь медленно обрабатывали 2М Na2CO3 до получения слабощелочной смеси, затем перемешивали при КТ в течение 1 часа. Твердые вещества собирали путем фильтрования, тщательно промывали H2O, частично сушили на воздухе, а затем при глубоком вакууме при 65°С. Неочищенный продукт очищали путем колоночной флэш-хроматографии (ТГФ/EtOAc) с получением 3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-метил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,86 г, выход 64%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,99 (q, J=4,8 Гц, 1H), 6,56 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,56 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,87 (шир. s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,84 (d, J=5,2 Гц, 3H), 1,94 (s, 3H); МС (ИЭР) m/z: 313,2 [М+Н]+.
[00166] Пример A44: Соединение согласно примеру B3 (2 г, 9,3 ммоль), соединение согласно примеру C4 (1,6 г, 9,3 ммоль) и KF/Al2O3 (40%, 5 г, 34,4 ммоль) объединяли в ДМА и перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии с получением 3-(5-амино-2,4-дифторфенил)-7-хлор-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (2 г, выход 68%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,41 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,81-6,75 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,48 (s, 3H); МС (ИЭР) m/z: 322,7 [M+H]+.
[00167] 3-(5-амино-2,4-дифторфенил)-7-хлор-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (2,4 г, 7,5 ммоль) и 4-метокси-N-метилбензиламин (10 мл) объединяли в герметичном сосуде и нагревали до 200°С в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме, а остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-3-(5-амино-2,4-дифторфенил)-1-метил- 1,6-нафтиридин-2(1H)-она (3 г, выход 91%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[00168] Раствор 7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-3-(5-амино-2,4-дифторфенил)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (3 г, 6,8 ммоль) в ДХМ (100 мл) обрабатывали ТФУ (20 мл) и перемешивали при КТ в течение 6 часов. Смесь экстрагировали водой и объединенные водные слои нейтрализовали NH3⋅H2O. Осадок собирали путем фильтрования и сушили с получением 3-(5-амино-2,4-дифторфенил)-1-метил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (661 мг, выход 30%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,39 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,08-6,93 (m, 2H), 6,80 (dd, J=10,2, 8,1 Гц, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,84 (d, J=4,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 317,0 [М+Н]+.
[00169] Пример A45: Раствор 4-хлор-2-фторанилина (5,0 г, 34,3 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) обрабатывали уксусным ангидридом (6,45 мл, 68,7 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 часов. Смесь выливали в ледяную воду, перемешивали в течение 2 часов и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением N-(4-хлор-2-фторфенил)ацетамида (6,12 г, выход 95%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 6 9,80 (s, 1H), 7,91 (t, J=8,7 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=10,8, 2,4 Гц, 1H), 7,22 (d, J=8,9 Гц, 1H), 2,07 (s, 3H).
[00170] Раствор N-(4-хлор-2-фторфенил)ацетамида (2,00 г, 10,66 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -78°С в атмосфере Ar обрабатывали бутиллитием (16,66 мл, 26,7 ммоль), перемешивали при -78°С в течение 2,5 часа, медленно обрабатывали ДМФА (1,651 мл, 21,32 ммоль), перемешивали в течение 15 минут при -78°С и медленно нагревали до КТ. Смесь перемешивали в течение 2 часов, обрабатывали нас. NH4Cl, разделяли слои и водный слой экстрагировали EtOAc (1x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс.) с получением N-(4-хлор-2-фтор-3-формилфенил)ацетамида (1,1 г, выход 48%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z: 216,0 [М+Н]+.
[00171] Раствор N-(4-хлор-2-фтор-3-формилфенил)ацетамида (1,1 г, 5,10 ммоль) в MeOH (10 мл) при 0°С обрабатывали по частям боргидридом натрия (0,193 г, 5,10 ммоль), перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа, затем нагревали до КТ и концентрировали досуха. Остаток обрабатывали водой, экстрагировали EtOAc (2x) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением N-(4-хлор-2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил)ацетамида (1,05 г, выход 95%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z: 218,0 [М+Н]+.
[00172] При 0°С N-(4-хлор-2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил)ацетамид (1,05 г, 4,82 ммоль) и ТЭА (1,003 мл, 7,24 ммоль) в ДХМ (30 мл) медленно обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,414 мл, 5,31 ммоль), нагревали до КТ и перемешивали в течение 2 часов. Смесь обрабатывали нас. NaHCO3, экстрагировали ДХМ (2x) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 3-ацетамидо-6-хлор-2-фторбензилметансульфоната (1,31 г, выход 74%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z: 296,0 [М+Н]+.
[00173] Раствор 3-ацетамидо-6-хлор-2-фторбензилметансульфоната (1,31 г, 3,54 ммоль) в ДМСО (10 мл) обрабатывали цианидом натрия (0,868 г, 17,72 ммоль), перемешивали при КТ в течение ночи, обрабатывали водой и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс.) с получением N-(4-хлор-3-(цианометил)-2-фторфенил)ацетамида (630 мг, выход 78%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z: 227,0 [М+Н]+.
[00174] EtOH (30 мл) барботировали газообразным HCl при 0°С, добавляли в N-(4-хлор-3-(цианометил)-2-фторфенил)ацетамид (0,28 г, 1,235 ммоль) и грели при 80°С в течение 7 часов. Смесь охлаждали до КТ, концентрировали досуха, а остаток нейтрализовали нас. NaHCO3. Смесь экстрагировали EtOAc (2x) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс.) с получением этилового эфира 2-(3-амино-6-хлор-2-фторфенил)уксусной кислоты (250 мг, выход 87%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z: 232,1 [М+Н]+.
[00175] Раствор этилового эфира 2-(3-амино-6-хлор-2-фторфенил)уксусной кислоты (0,252 г, 1,089 ммоль) в ДМА (5 мл) обрабатывали соединением согласно примеру B1 (0,201 г, 1,089 ммоль) и KF на оксиде алюминия (40%, 1,107 г, 7,62 ммоль) и обрабатывали ультразвуком в течение 1 часа. Смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через диатомитовую землю и тщательно промывали EtOAc. Фильтрат промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением неочищенного 3-(3-амино-6-хлор-2-фторфенил)-7-хлор-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (450 мг, выход 117%) в виде белого аморфного твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР) m/z: 352,0 [М+Н]+.
[00176] Раствор 3-(3-амино-6-хлор-2-фторфенил)-7-хлор-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,45 г, 1,150 ммоль) в диоксане (5 мл) обрабатывали метиламином (40% в воде, 7,14 г, 92 ммоль) и грели при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали солевым раствором и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (MeOH/ДХМ) с получением 3-(3-амино-6-хлор-2-фторфенил)-1-этил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (350 мг, выход 88%) в виде белого аморфного твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,41 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,07 (q, J=4,9 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=8,7, 1,3 Гц, 1H), 6,77 (t, J=9,0 Гц, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,15-4,13 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,87 (d, J=4,9 Гц, 3H), 1,21 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 347,1 [М+Н]+.
[00177] Пример A46: При помощи трехстадийного способа согласно примеру A42 соединение согласно примеру B1 (3,5 г, 18,8 ммоль), соединение согласно примеру C6 (4,0 г, 18,8 ммоль), Cs2CO3 (12,3 г, 37,6 ммоль), 4-метоксибензилметиламин (3,6 г, 23,5 ммоль) и ТФУ (10 мл, 134 ммоль) объединяли с получением 3-(5-амино-2-хлорфенил)-1-этил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (1,68 г, выход 27% за 3 стадии). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,36 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,05 (dd, J=7,2, 2,0 Гц, 1H), 6,96 (q, J=4,8 Гц, 1H), 6,54-6,50 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,11 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,84 (d, J=4,8 Гц, 3H), 1,18 (t, J=7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 329,2 [М+Н]+.
[00178] Пример A47: Двухфазную смесь соединения согласно примеру A4 (1,00 г, 2,142 ммоль) в EtOAc (25 мл) и нас. NaHCO3 (25 мл) обрабатывали изопропенилхлорформиатом (516 мг, 4,28 ммоль) и интенсивно перемешивали при КТ в течение 3 часов. Добавляли гексан (10 мл) и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили. Разделяли слои фильтрата, органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и объединяли с выделенным выше твердым веществом с получением проп-1-ен-2-илового эфира(4-хлор-5-(1-этил-7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)карбаминовой кислоты (1,168 г, выход 98%). МС (ИЭР) m/z: 551,2 [М+Н]+.
[00179] Пример A48: Двухфазный раствор соединения согласно примеру A2 (300 мг, 0,919 ммоль) в EtOAc (10 мл) и нас. NaHCO3 (10 мл) обрабатывали изопропенилхлорформиатом (138 мг, 1,149 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 6 часов. Дополнительно добавляли изопропенилхлорформиат (50 мкл) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Разделяли слои, органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением проп-1-ен-2-илового эфира(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)карбаминовой кислоты (378 мг, выход 100%). МС (ИЭР) m/z: 411,2 [М+Н]+.
[00180] Пример A49: Раствор соединения согласно примеру A14 (0,75 г, 1,917 ммоль) в двухфазной смеси EtOAc/ТГФ/нас. NaHCO3 1:1:1 (90 мл) при 0°С обрабатывали изопропенилхлорформиатом (0,220 мл, 2,013 ммоль), оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Дополнительно добавляли изопропенилхлорформиат (0,220 мл, 2,013 ммоль), смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов, затем помещали в холодильник на ночь. Смесь экстрагировали EtOAc (2x) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением проп-1-ен-2-илового эфира(4-бром-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)карбаминовой кислоты (960 мг, выход 105%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,81 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,72-7,61 (m, 3H), 7,04 (m,1H), 6,23 (s, 1H), 4,72 (d, J=9,5 Гц, 2H), 4,13 (m, 2H), 2,85 (d, J=4,8 Гц, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,20 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 475,1 [М+Н]+.
[00181] Пример A50: Раствор соединения согласно примеру 21 (0,1 г, 0,221 ммоль) в пиридине (5 мл) обрабатывали изопропенилхлорформиатом (0,027 мл, 0,243 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли воду и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением проп-1-ен-2-илового эфира(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)карбаминовой кислоты (105 мг, выход 89%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,82 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,72 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,57 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=8,2, 1,2 Гц, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,97 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,80-4,79 (m, 2H), 4,21 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,25 (t, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 536,1 [М+Н]+.
[00182] Пример A51: Суспензию соединения согласно примеру A5 (0,154 г, 0,444 ммоль) в EtOAc (2,5 мл) обрабатывали нас. NaHCO3 (2,5 мл) и изопропенилхлорформиатом (0,046 мл, 0,422 ммоль) и двухфазную смесь интенсивно перемешивали при КТ в течение 3,5 часа. Дополнительно добавляли изопропенилхлорформиат (20 мкл) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь дополнительно разбавляли EtOAc и нас. NaHCO3 и разделяли слои. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали досуха. Полученный остаток растворяли в пиридине (1,5 мл), охлаждали до 0°С, обрабатывали изопропенилхлорформиатом (15 мкл) и оставляли нагреваться до КТ. Смесь повторно охлаждали до 0°С, дополнительно обрабатывали изопропенилхлорформиатом (7 мкл) и оставляли нагреваться до КТ. Смесь еще раз охлаждали до 0°С, обрабатывали изопропенилхлорформиатом (5 мкл), оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали досуха, обрабатывали солевым раствором и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс.) с получением проп-1-ен-2-илового эфира(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)карбаминовой кислоты (141 мг, выход 74%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,80 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (d, J=10,5 Гц, 1H), 7,05 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,85 (d, J=4,9 Гц, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,20 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 431,1 [М+Н]+.
[00183] Пример A52: Смесь соединения согласно примеру A10 (200 мг, 0,546 ммоль) и пиридина (173 мг, 2,184 ммоль) в ТГФ (5 мл) обрабатывали 3-фторфенилизоцианатом (90 мг, 0,655 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь обрабатывали водой и EtOAc и удаляли большую часть водного слоя. Добавляли ДМФА, смесь концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, а водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и оставляли отстаиваться при КТ. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(7-хлор-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)-мочевины (153 мг, выход 56%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,31 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,59 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,46 (d, J=11,9 Гц, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,07 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,79 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,6 Гц, 6H); МС (ИЭР) m/z: 503,1 [М+Н]+.
[00184] Пример A53: Суспензию соединения согласно примеру A6 (0,161 г, 0,485 ммоль) в EtOAc (2,5 мл) обрабатывали нас. NaHCO3 (2,5 мл), затем изопропенилхлорформиатом (0,080 мл, 0,728 ммоль) и двухфазную смесь интенсивно перемешивали при КТ в течение 2 часов. Разделяли слои, органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали досуха с получением проп-1-ен-2-илового эфира(5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)карбаминовой кислоты (предполагаемый общий выход 100%). МС (ИЭР) m/z: 416,1 [М+Н]+.
[00185] Пример A54: Раствор соединения согласно примеру A6 (0,200 г, 0,603 ммоль) и ТЭА (0,126 мл, 0,904 ммоль) в ТГФ (6 мл) обрабатывали фенилизоцианатом (0,066 мл, 0,603 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины (211 мг, выход 78%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,01 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,51 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,01-7,98 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,41 (dd, J=8,3, 1,2 Гц, 2H), 7,25 (dd, J=8,5, 7,3 Гц, 2H), 7,17 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,97-6,90 (m, 1H), 4,27 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,21 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 451,1 [М+Н]+.
[00186] Пример A55: Смесь соединения согласно примеру A10 (700 мг, 1,911 ммоль) и пиридина (605 мг, 7,65 ммоль) в ТГФ (15 мл) обрабатывали фенилизоцианатом (250 мг, 2,103 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 19 часов. Смесь разбавляли EtOAc, промывали нас. NaHCO3, затем солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и оставляли отстаиваться при КТ. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(7-хлор-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (325 мг, выход 35%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,10 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,23 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,58 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,27 (t, J=7,9 Гц, 2H), 6,97 (t, J=7,4 Гц, 1H), 5,11 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,7 Гц, 6H); МС (ИЭР) m/z: 485,1 [М+Н]+.
[00187] Пример A56: Раствор соединения согласно примеру A6 (0,200 г, 0,603 ммоль) и ТЭА (0,126 мл, 0,904 ммоль) в ТГФ (6 мл) обрабатывали 3-фторфенилизоцианатом (0,083 мл, 0,723 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 4 часов. Смесь концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс). Вещество обрабатывали ДХМ и твердое вещество собирали путем фильтрования. Фильтрат концентрировали досуха, повторно очищали путем хроматографии на силикагеле (MeOH/ДХМ) и объединяли с выделенным твердым веществом с получением 1-(5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины (88 мг, выход 31%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,23 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,46 (dt, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,18 (d, J=12,2 Гц, 1H), 7,05 (ddd, J=8,2, 2,0, 0,9 Гц, 1H), 6,77 (td, J=8,3, 2,5 Гц, 1H), 4,27 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,21 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 469,1 [М+Н]+.
[00188] Пример A57: Смесь соединения согласно примеру A34 (0,3 г, 0,960 ммоль), фенилизоцианата (0,137 г, 1,153 ммоль) и ТЭА (0,134 мл, 0,960 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при КТ в течение 4 часов. Смесь обрабатывали 30% EtOAc/гекс, перемешивали несколько минут и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины (350 мг, выход 84%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,01 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,41 (dd, J=8,3, 1,2 Гц, 2H), 7,24-7,26 (m, 2H), 7,12 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,95 (t, J=7,4 Гц, 1H), 6,47 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,09 (q, J=7,3 Гц, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,20 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 432,1 [М+Н]+.
[00189] Раствор 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины (0,35 г, 0,811 ммоль) в пиридине (5 мл) обрабатывали изопропенилхлорформиатом (0,147 г, 1,217 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 1 часа. Добавляли воду, смесь перемешивали в течение 10 минут и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением проп-1-ен-2-илового эфира(1-этил-3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)карбаминовой кислоты (360 мг, выход 86%). МС (ИЭР) m/z: 516,2 [М+Н]+.
[00190] Пример B1: Раствор соединения согласно примеру C3 (4,4 г, 20 ммоль) в MeCN (50 мл) при 0°С обрабатывали по каплям 65% раствором этиламина в воде (2,7 г, 39 ммоль), нагревали до КТ и перемешивали. Концентрировали реакционную смесь, а остаток промывали водой с получением этилового эфира 6-хлор-4-(этиламино)никотиновой кислоты (3,9 г, выход 91%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,51 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,53 (m, 1H), 4,19 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,78 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,28 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,13 (t, J=7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 229,1 [М+Н]+.
[00191] Раствор этилового эфира 6-хлор-4-(этиламино)никотиновой кислоты (3,9 г, 17 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -50°С обрабатывали LiAlH4 (3,6 г, 95 ммоль), оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию гасили 10% NaOH (3,6 мл), фильтровали, а фильтрат обрабатывали водой и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением (6-хлор-4-(этиламино)пиридин-3-ил)метанола (2,5 г, выход 79%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,84 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,25 (t, J=5,2 Гц, 1H), 4,44 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,23 (m, 2H), 1,23 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[00192] В раствор (6-хлор-4-(этиламино)пиридин-3-ил)метанола (2,5 г, 13,4 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли MnO2 (5,8 г, 67 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Фильтровали реакционную смесь и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 6-хлор-4-(этиламино)никотинальдегида (2,2 г, выход 89%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,82 (s, 1H), 8,51 (шир. s, 1H), 8,27 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,28 (m, 2H), 1,31 (t, J=7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 185,0 [М+Н]+.
[00193] Пример B2: При помощи трехстадийного способа согласно примеру B1 соединение согласно примеру C3 (20 г, 91 ммоль) и изопропиламин (60% в воде, 18 г, 182 ммоль) превращали в 6-хлор-4-(изопропиламино)никотинальдегид (16 г, выход 81%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,82 (s, 1H), 8,43-8,39 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,84 (m, 1H), 1,17 (d, J=6,4 Гц, 6H).
[00194] Пример B3: Раствор этилового эфира 4,6-дихлорникотиновой кислоты (5 г, 22,8 ммоль) в MeCN (30 мл) при 0°С обрабатывали по каплям водным метиламином (65%, 5,2 г, 45,6 ммоль), нагревали до КТ и перемешивали в течение 8 часов. Смесь концентрировали досуха, остаток суспендировали в H2O и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением этилового эфира 6-хлор-4-(метиламино)никотиновой кислоты (4 г, выход 82%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,48 (s, 1H), 8,04 (d, J=4,5 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,27 (q, J=6,9 Гц, 2H), 2,85 (d, J=5,1 Гц, 3H), 1,29 (t, J=6,9 Гц, 3H).
[00195] Раствор этилового эфира 6-хлор-4-(метиламино)никотиновой кислоты (4 г, 18,7 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0°С обрабатывали по частям LiAlH4 (1,4 г, 37,4 ммоль) в атмосфере N2, перемешивали в течение 20 минут, затем осторожно обрабатывали водой, после чего 2н. NaOH. Фильтровали суспензию, а фильтрат концентрировали с получением (6-хлор-4-(метиламино)пиридин-3-ил)метанола (2,9 г, выход 91%), который использовали на следующей стадии без очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,96 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,39 (m, 2H), 2,81-2,68 (m, 3H).
[00196] Смесь (6-хлор-4-(метиламино)пиридин-3-ил)метанола (2,9 г, 16,7 ммоль) и MnO2 (11,7 г, 133,6 ммоль) в безводном ДХМ (25 мл) перемешивали при 30°С в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 6-хлор-4-(метиламино)никотинальдегида (2,5 г, выход 87%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,83 (s, 1H), 8,52 (шир. s, 1H), 8,40 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 2,87 (d, J=5,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 171,0 [М+Н]+.
[00197] Пример C1: В перемешиваемую дымящую HNO3 (90 масс. %, 30,0 мл, 643 ммоль) при -15°С по частям добавляли 4-фтор-2-метилфенилуксусную кислоту (15 г, 89,2 ммоль), таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала -10°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при нагревании до 5°С в течение 15 минут. Смесь выливали в лед (400 г), интенсивно перемешивали до полного плавления льда и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, тщательно промывали H2O и сушили на фильтре с получением 2-(4-фтор-2-метил-5-нитрофенил)уксусной кислоты (18,43 г, выход 97%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ 8,06 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,44 (s, 3H).
[00198] 2-(4-фтор-2-метил-5-нитрофенил)уксусную кислоту (18,43 г, 86,5 ммоль) и конц. H2SO4 (4,00 мл) объединяли в EtOH (300 мл) и грели при 85°С в течение 2,5 часа. Смесь охлаждали до КТ, концентрировали, остаток растворяли в МТБЭ и промывали H2O (2x), затем солевым раствором (2x), сушили (MgSO4) и упаривали с получением этилового эфира 2-(4-фтор-2-метил-5-нитрофенил)уксусной кислоты (16,79 г, выход 81%) в виде темно-оранжевой маслянистой жидкости, которую использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР) m/z: 242,0 (М+Н)+.
[00199] Раствор этилового эфира 2-(4-фтор-2-метил-5-нитрофенил)уксусной кислоты (16,79 г, 69,6 ммоль) в EtOH (60 мл) обрабатывали 10% Pd/C (50% влажн., 7,41 г, 3,48 ммоль) и гидрировали (3,5 атм) в течение 2 часов. Твердые вещества удаляли путем фильтрования через диатомитовую землю, промывали EtOH и концентрировали фильтрат с получением этилового эфира 2-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)уксусной кислоты (13,18 г, выход 90%) в виде коричневой маслянистой жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 6,80 (d, J=12,4 Гц, 1H), 6,59 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,05 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,17 (t, J=7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 212,2 (М+Н)+.
[00200] Пример C2: В раствор 2-(2-хлор-4-фторфенил)уксусной кислоты (16,9 г, 89,6 ммоль) в конц. H2SO4 (60 мл) при -10°С по каплям добавляли HNO3 (10,35 г, 98,6 ммоль), перемешивали при 0°С в течение 10 минут, затем осторожно выливали в ледяную воду. Беловатое твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 2-(2-хлор-4-фтор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (20,5 г, выход 98%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12,71 (шир. s, 1H), 8,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,92 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,85 (s, 2H).
[00201] Раствор 2-(2-хлор-4-фтор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (20,5 г, 88 ммоль) в EtOH (150 мл) при 0°С обрабатывали сульфурилдихлоридом (21 г, 0,17 моль), затем нагревали до температуры обратной конденсации в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и обрабатывали нас. Na2CO3 до pH 7-8. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3x) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением этилового эфира 2-(2-хлор-4-фтор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (22,5 г, выход 98%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,91 (d, J=11,2 Гц, 1H), 4,09 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,92 (s, 2H), 1,17 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[00202] Раствор этилового эфира 2-(2-хлор-4-фтор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (22,5 г, 86,2 ммоль) в EtOH (200 мл) перемешивали с Ni Ренея (20% суспензия в воде, 5,0 г, 17 ммоль) в атмосфере водорода (30 psi (207 кПа)) в течение 5 часов. Катализатор удаляли путем фильтрования и концентрировали фильтрат с получением этилового эфира 2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)уксусной кислоты (19 г, выход 95%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,10 (d, J=11,2 Гц, 1H), 6,71 (d, J=9,2 Гц, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,05 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,14 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 232,0 [М+Н]+.
[00203] Пример C3: Сложный диэтиловый эфир 3-оксопентандиовой кислоты (101 г, 0,5 ммоль), триэтилортоформиата (81,4 г, 0,55 моль) и уксусный ангидрид (102 г, 1 моль) объединяли и нагревали до 120°С в течение 2 часов. Полученную смесь охлаждали до КТ и растворяли в ДХМ (1 л). После дополнительного охлаждения до 0°С добавляли аммиак (30%, 80 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ в течение ночи. Продукт экстрагировали водой (2x) и водный слой подкисляли до pH 5 с использованием конц. HCl. Осадок собирали путем фильтрования с получением этилового эфира 4,6-дигидроксиникотиновой кислоты (60,0 г, выход 60%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,99 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,23 (q, J=6,8, 14,0 Гц, 2H), 1,25 (t, J=7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 184,1 [М+Н]+.
[00204] В POCl3 (500 мл) медленно добавляли этиловый эфир 4,6-дигидроксиникотиновой кислоты (60 г, 0,328 моль), затем нагревали до температуры обратной конденсации в течение 2 часов. Полученную смесь перегоняли при пониженном давлении для удаления избытка POCl3. Остаток выливали в ледяную воду и перемешивали в течение 30 минут, после чего экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением этилового эфира 4,6-дихлорникотиновой кислоты (65 г, выход 90%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,80 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 4,34 (q, J=6,9 Гц, 2H), 1,31 (t, J=6,9 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 220,1 [М+Н]+.
[00205] Пример C4: Раствор (2,4-дифторфенил)уксусной кислоты (14,5 г, 0,084 моль) в H2SO4 (60 мл) при 0°С обрабатывали по каплям 69% HNO3 (6 мл), перемешивали при 0°С в течение 35 минут, затем выливали в ледяную воду. Водный слой экстрагировали EtOAc, органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме и очищали путем хроматографии на силикагеле с получением (2,4-дифтор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (16 г, выход 88%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,30 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (m, 1H), 3,75 (s, 2H).
[00206] Раствор (2,4-дифтор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (16 г, 74 ммоль) в EtOH (200 мл) и 98% H2SO4 (14 мл) кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 2,5 часа в атмосфере N2. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и полученный раствор экстрагировали Et2O. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме и очищали путем хроматографии на силикагеле с получением этилового эфира 2-(2,4-дифтор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (16 г, выход 89%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,22 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,55 (t, J=11,1 Гц, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 1,13 (t, J=6,9 Гц, 3H).
[00207] Смесь этилового эфира 2-(2,4-дифтор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (16 г, 130 ммоль) и 10% Pd/C (1,6 г, 1,5 ммоль) в EtOAc гидрировали (30 psi (207 кПа)) при КТ в течение 12 часов. Отфильтровывали катализатор и упаривали фильтрат. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением этилового эфира 2-(5-амино-2,4-дифторфенил)уксусной кислоты (14 г, выход 99%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 6,98 (t, J=9,9 Гц, 1H), 6,70 (t, J=7,8 Гц, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,16 (t, J=6,9 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 216,2 [М+Н]+.
[00208] Пример C5: Азотную кислоту (16,00 мл, 322 ммоль) охлаждали до -15°С и обрабатывали по частям 2-бром-4-фторфенилуксусной кислотой (10,00 г, 42,9 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру от -10°С до -5°С. После завершения добавления смесь нагревали до 5°С в течение ~15 минут, выливали в лед (200 мл), интенсивно перемешивали до полного плавления льда, а затем фильтровали и промывали водой. Полученное твердое вещество растворяли в EtOAc, промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали досуха с получением 2-(2-бром-4-фтор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (10,93 г, выход 92%) в виде ярко-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,29 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 3,85 (s, 2H).
[00209] Раствор 2-(2-бром-4-фтор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (5,00 г, 17,98 ммоль) в EtOH (100 мл) обрабатывали концентрированной серной кислотой (0,999 мл, 17,98 ммоль) и грели при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ и удаляли EtOH при пониженном давлении. Полученную маслянистую жидкость растворяли в МТБЭ, промывали водой (2x), затем солевым раствором (2x), сушили (MgSO4) и концентрировали досуха. Вещество очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс.) с получением этилового эфира 2-(2-бром-4-фтор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (2,679 г, выход 49%) в виде желтой маслянистой жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,33 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,96 (s, 2H), 1,20 (t, 3H); МС (ИЭР) m/z: 308,0 [М+Н]+.
[00210] Раствор этилового эфира 2-(2-бром-4-фтор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (2,127 г, 6,95 ммоль) в EtOH (70 мл) обрабатывали порошком железа (3,88 г, 69,5 ммоль) и нас. хлоридом аммония (14,48 мл, 69,5 ммоль) и нагревали до 55°С в течение 1 часа. Смесь охлаждали до КТ, фильтровали через подложку диатомитовой земли, тщательно промывали EtOH и концентрировали органические вещества при пониженном давлении. Полученный водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3, экстрагировали EtOAc (2x) и объединенные органические слои промывали водой, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением этилового эфира 2-(5-амино-2-бром-4-фторфенил)уксусной кислоты (1,792 г, выход 93%) в виде янтарной маслянистой жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,25 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,08 (q, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,18 (t, 3H); МС (ИЭР) m/z 278,0 [М+Н]+.
[00211] Пример C6: Смесь (2-хлорфенил)уксусной кислоты (15 г, 88 ммоль) в конц. H2SO4 (100 мл) охлаждали до -20°С и обрабатывали по каплям конц. HNO3 (9,4 г, 97 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -20°С в течение 0,5 часа, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением (2-хлор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (15 г, выход 79%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,58 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 4,12 (s, 2H).
[00212] В раствор (2-хлор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (15 г, 0,07 моль) в EtOH (300 мл) при 0°С по каплям добавляли тионилхлорид (16,7 г, 0,14 моль) и полученную смесь грели при температуре обратной конденсации в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, затем нас. NaHCO3, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением этилового эфира 2-(2-хлор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (17 г, выход 99%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,35 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,12 (dd, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,10 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,96 (s, 2H), 1,15 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[00213] В раствор этилового эфира 2-(2-хлор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (8 г, 4,68 ммоль) и конц. HCl (12М, 3,9 мл, 46,8 ммоль) в EtOH (100 мл) по частям добавляли порошок железа (2,5 г, 44,7 ммоль). Полученную смесь грели при 50°С в течение 2 часов. Фильтровали смесь, а осадок промывали нас. Na2CO3 до pH 8. Осадок дополнительно промывали EtOAc и объединенные фильтраты разделяли в EtOAc и воде. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением этилового эфира 2-(5-амино-2-хлорфенил)уксусной кислоты (5,6 г, выход 56%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,00 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,50 (s, J=2,8 Гц, 1H), 6,44 (dd, J=8,4 Гц, 2,8 Гц, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,05 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,56 (s, 2H), 1,15 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[00214] Пример D1: Смесь N-метилпиперазина (233 мкл, 2,097 ммоль) и DIEA (452 мг, 3,49 ммоль) в ТГФ (12 мл) при -20°С обрабатывали по каплям раствором трет-бутилового эфира(3-бромметил)фенилкарбаминовой кислоты (500 мг, 1,747 ммоль) в ТГФ (3 мл) и перемешивали в течение ночи после удаления охлаждающей бани. Смесь разбавляли EtOAc, промывали нас. NaHCO3, затем солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением трет-бутилового эфира(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)карбаминовой кислоты (544 мг, выход 102%). МС (ИЭР) m/z: 306,2 [М+Н]+.
[00215] Раствор трет-бутилового эфира(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)карбаминовой кислоты (544 мг, 1,781 ммоль) в диоксане (10 мл) обрабатывали HCl (г) в течение 10 минут, затем перемешивали при КТ в течение 3 часов. Смесь концентрировали досуха с получением неочищенного тригидрохлорида 3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)анилина (505 мг, выход 90%), который использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР) m/z: 306,2 [М+Н]+.
[00216] Пример D2: Смесь 2-фтор-5-нитротолуола (0,750 г, 4,83 ммоль), NBS (1,549 г, 8,70 ммоль) и AIBN (0,159 г, 0,967 ммоль) в трифтортолуоле (15 мл) грели при температуре обратной конденсации в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, твердые вещества удаляли путем фильтрования, а фильтрат концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс.) с получением 2-(бромметил)-1-фтор-4-нитробензола (956 мг, выход 63%) с чистотой ~80%.
[00217] Раствор 2-(бромметил)-1-фтор-4-нитробензола (0,956 г, 3,27 ммоль, чистота ~80%) в ТГФ (10 мл) медленно по каплям добавляли в раствор 1-метилпиперазина (0,393 г, 3,92 ммоль) и DIEA (1,142 мл, 6,54 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -20°С, смесь оставляли медленно нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Полученное твердое вещество удаляли путем фильтрования, а фильтрат концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc, MeOH/ДХМ) с получением 1-(2-фтор-5-нитробензил)-4-метилпиперазина (577 мг, выход 70%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,28 (dd, J=6,2, 3,0 Гц, 1H), 8,21 (ddd, J=9,0, 4,4, 3,0 Гц, 1H), 7,47 (t, J=9,1 Гц, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,48-2,25 (шир. m, 8H), 2,14 (s, 3H); МС (ИЭР) m/z: 254,1 [М+Н]+.
[00218] Раствор 1-(2-фтор-5-нитробензил)-4-метилпиперазина (0,577 г, 2,278 ммоль) в EtOH (7 мл) обрабатывали нас. NH4Cl (4,75 мл, 22,78 ммоль), затем железом (порошок) (1,272 г, 22,78 ммоль) и смесь грели при 55°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ и фильтровали под действием силы тяжести через фильтровальную бумагу, тщательно промывая MeOH и ДХМ. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток обрабатывали EtOAc и водой, затем снова концентрировали досуха. Полученное вещество обрабатывали ТГФ (20 мл), ультразвуком в течение нескольких часов и декантировали растворитель от твердых веществ. Твердые вещества дополнительно обрабатывали ТГФ (20 мл), снова обрабатывали ультразвуком и декантировали растворитель. Твердые вещества в третий раз обрабатывали ТГФ (20 мл), интенсивно перемешивали в течение ночи, затем декантировали жидкость. Объединенные декантированные жидкости концентрировали досуха, обрабатывали ДХМ, фильтровали для удаления твердых веществ и концентрировали досуха с получением очень гигроскопичного 4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)анилина (382 мг, выход 75%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 6,81 (m, 1H), 6,49 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,32 (s, 8H), 2,69 (s, 3H); МС (ИЭР) m/z: 224,2 [М+Н]+.
[00219] Пример D3: Смесь 1-фтор-2-метил-4-нитробензола (2,5 г, 16,12 ммоль) и NBS (3,16 г, 17,73 ммоль) в трифтортолуоле (45 мл) обрабатывали AIBN (66 мг, 0,403 ммоль) и грели при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, твердые вещества удаляли путем фильтрования, а фильтрат концентрировали досуха. Остаток растворяли в EtOAc, промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс.) с получением 2-(бромметил)-1-фтор-4-нитробензола (1,915 г, выход 50%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,53-8,52 (m, 1H), 8,28 (ddd, J=9,1, 4,4, 3,0 Гц, 1H), 7,55 (t, J=9,2 Гц, 1H), 4,80 (s, 2H).
[00220] Смесь DIEA (552 мг, 4,27 ммоль) и морфолина (242 мг, 2,78 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -20°С обрабатывали по каплям раствором 2-(бромметил)-1-фтор-4-нитробензола (500 мг, 2,137 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивали в течение ночи после удаления ледяной бани. Смесь обрабатывали EtOAc, промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 4-(2-фтор-5-нитробензил)морфолина (414 мг, выход 81%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,30 (dd, J=6,2, 3,0 Гц, 1H), 8,21 (ddd, J=9,0, 4,4, 3,0 Гц, 1H), 7,48 (t, J=9,1 Гц, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,56 (t, J=4,6 Гц, 4H), 2,40 (t, J=4,4 Гц, 4H); МС (ИЭР) m/z: 241,1 [M+H]+.
[00221] Смесь 4-(2-фтор-5-нитробензил)морфолина (414 мг, 1,723 ммоль) в EtOAc (15 мл) обрабатывали 10% Pd/C (100 мг) и гидрировали (1 атм) в течение 3 часов. Твердые вещества удаляли путем фильтрования, промывали EtOAc, а фильтрат концентрировали досуха с получением 4-фтор-3-(морфолинометил)анилина (200 мг, выход 55%). МС (ИЭР) m/z: 211,1 [М+Н]+.
[00222] Пример 1: При помощи общего способа В 1-изоцианатонафталин (0,051 г, 0,3 ммоль) и соединение согласно примеру A2 (0,1 г, 0,3 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевины в виде белого твердого вещества (0,115 г, выход 77%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,16 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,08-8,04 (m, 2H), 7,96 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67-7,58 (m, 3H), 7,47 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (d, J=12,4 Гц, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,21-4,16 (m, 2H), 2,89 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,25 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 496,3 [М+Н]+.
[00223] Пример 2: При помощи общего способа В 1-изоцианатонафталин (0,045 г, 0,26 ммоль) и соединение согласно примеру A39 (0,1 г, 0,3 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевины в виде белого твердого вещества (0,062 г, выход 48%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,23 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,56-8,54 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,11 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,09 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71-7,59 (m, 3H), 7,53 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,10-7,07 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,23 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,92 (d, J=4,8 Гц, 3H), 1,28 (t, J=7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 482,0 [М+Н]+.
[00224] Пример 3: При помощи общего способа В 1-изоцианатобензол (0,05 г, 0,420 ммоль) и соединение согласно примеру A5 (0,146 г, 0,420 ммоль) объединяли с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (0,180 г, выход 92%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,16 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (d, J=9 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (d, J=10,5 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,18 (q, J=5 Гц, 2H), 2,89 (d, J=5 Гц, 3H), 1,24 (t, J=6 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 466,0 [М+Н]+.
[00225] Пример 4: При помощи общего способа А 2,3-дифторбензойную кислоту (0,100 г, 0,633 ммоль) и соединение согласно примеру A5 (0,219 г, 0,633 ммоль) объединяли с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2,3-дифторфенил)мочевины (0,172 г, выход 54%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,27 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (d, J=10 Гц, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (d, J=12 Гц, 1H), 7,18-7,00 (m, 3H), 6,27 (s, 1H), 4,17 (q, J=6 Гц, 2H), 2,90 (d, J=5,5 Гц, 3H), 1,24 (t, J=6 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 502,0 [М+Н]+.
[00226] Пример 5: При помощи общего способа В фенилизоцианат (0,036 г, 0,302 ммоль) и соединение согласно примеру A40 (0,1 г, 0,302 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины (0,94 г, выход 70%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,03 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,42 (d, J=8 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,03 (m, 2H), 6,50 (шир. s, 1H), 3,40 (s, 1H), 2,91 (d, J=6 Гц, 3H), 1,60 (d, J=6 Гц, 6H); МС (ИЭР) m/z: 446,3 [М+Н]+.
[00227] Пример 6: При помощи общего способа В 1-изоцианатонафталин (0,05 г, 0,29 ммоль) и соединение согласно примеру A5 (0,1 г, 0,29 ммоль) объединяли с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевины в виде белого твердого вещества (0,121 г, выход 79%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,26 (шир. s, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,21 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,05 (dd, J=7,6 Гц, 0,8 Гц, 1H), 7,98 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,71-7,58 (m, 4H), 7,51 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (q, J=4,8 Гц, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,20 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,92 (d, J=4,8 Гц, 3H), 1,27 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 516,0 [М+Н]+.
[00228] Пример 7: При помощи общего способа В фенилизоцианат (0,050 г, 0,420 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением согласно примеру A41 (0,070 г, 0,210 ммоль) в EtOAc (2 мл) в течение 13 часов с получением 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины (0,080 г, выход 84%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,08 (s, 1H), 8,68 (шир. s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,17 (d, J=9 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,53 (d, J=11,5 Гц, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,86 (d, J=5 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 452,0 [М+Н]+.
[00229] Пример 8: При помощи общего способа В I-изоцианатонафталин (0,050 г, 0,296 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением согласно примеру A41 (0,070 г, 0,210 ммоль) в EtOAc (2 мл) при КТ в течение 13 часов с получением 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевины (0,07 г, выход 67%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,18 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (d, J=9 Гц, 1H), 8,14 (d, J=9 Гц, 1H), 7,98 (d, J=7 Гц, 1H), 7,90 (d, J=8 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,43 (t, J=8 Гц, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,86 (d, J=5 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 502,0 [М+Н]+.
[00230] Пример 9: При помощи общего способа В 3-изоцианатобензонитрил (0,050 г, 0,347 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением согласно примеру A41 (0,070 г, 0,210 ммоль) в EtOAc (2 мл) в течение 13 часов с получением 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)мочевины (0,090 г, выход 90%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,42 (s, 1H), 8,86 (шир. s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,17 (d, J=9 Гц, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,58 (d, J=11,5 Гц, 1H), 7,51 (t, J=7 Гц, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,86 (d, J=5 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 477,0 [М+Н]+.
[00231] Пример 10: При помощи общего способа А 2,3-дифторбензойную кислоту (0,071 г, 0,449 ммоль), ТЭА (0,091 г, 0,898 ммоль), DPPA (0,124 г, 0,449 ммоль) и соединение согласно примеру A41 (0,100 г, 0,299 ммоль) объединяли с получением 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(2,3-дифторфенил)мочевины (0,070 г, выход 48%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,26 (шир. s, 1H), 9,22 (шир. s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (d, J=10 Гц, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, J=12 Гц, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,86 (d, J=5 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 488,0 [М+Н]+.
[00232] Пример 11: При помощи общего способа В 3-изоцианатобензонитрил (0,070 г, 0,486 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением согласно примеру A42 (0,070 г, 0,222 ммоль) в EtOAc (2 мл) в течение 13 часов с получением 1-(4-хлор-3-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)-мочевины (55 мг, выход 54%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,13 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,47-7,44 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,90 (d, J=4,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 459,0 [М+Н]+.
[00233] Пример 12: При помощи общего способа В 3-изоцианатобензонитрил (0,032 г, 0,224 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением согласно примеру A39 (0,070 г, 0,224 ммоль) в EtOAc (5 мл) в течение 20 часов с получением 1-(3-цианофенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины (17 мг, выход 17%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,39 (s, 1H), 8,71 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,36 (dd, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 8,00 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,63 (ddd, J=8,2, 2,2, 1,2 Гц, 1H), 7,49 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,43 (dt, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 7,34-7,22 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,16 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,85 (d, J=4,8 Гц, 3H), 1,22 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 457,2 [М+Н]+.
[00234] Пример 13: При помощи общего способа А бензотиофен-3-карбоновую кислоту (103 мг, 0,576 ммоль), ТЭА (194 мг, 1,921 ммоль), DPPA (165 мг, 0,600 ммоль) и соединение согласно примеру A43 (0,100 г, 0,299 ммоль) объединяли с получением 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (140 мг, выход 59%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,42 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,95 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,68 (d, J=6,5 Гц, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,16 (d, J=12,3 Гц, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,86 (d, J=4,4 Гц, 3H), 2,08 (s, 3H); МС (ИЭР) m/z: 488,1 [М+Н]+.
[00235] Пример 14: При помощи общего способа А бензо[b]тиофен-3-карбоновую кислоту (0,101 г, 0,569 ммоль), ТЭА (0,144 г, 1,423 ммоль), DPPA (0,196 г, 0,711 ммоль) и соединение согласно примеру A44 (0,150 г, 0,474 ммоль) объединяли с получением 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(2,4-дифтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (177 мг, выход 76%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,39 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,26 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,96 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,12-7,10 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,86 (d, J=4,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 492,0 [М+Н]+.
[00236] Пример 15: 3-фторфенилизоцианат (81 мг, 0,444 ммоль) добавляли в раствор соединения согласно примеру A7 (200 мг, 0,444 ммоль) в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь дополнительно обрабатывали изоцианатом (10 мг) и перемешивали при КТ еще 4 часа. Смесь разбавляли EtOAc, последовательно промывали водой, нас. NaHCO3 и солевым раствором, сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме, очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/вода с 0,1% ТФУ) и частично концентрировали с получением водного раствора. Раствор разбавляли нас. NaHCO3, экстрагировали EtOAc (2x) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении с получением 1-(5-(7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины (207 мг, выход 79%, чистота ~75%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР-АД) m/z: 588,2 [М+Н]+.
[00237] Раствор 1-(5-(7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины (267 мг, 0,421 ммоль) в ТФУ (3 мл) перемешивали при КТ в течение 40 минут. Смесь упаривали при пониженном давлении, растворяли в EtOAc, промывали нас. NaHCO3, затем солевым раствором, сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме, очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/вода с 0,1% ТФУ) и частично концентрировали с получением водного раствора. Водный раствор разбавляли нас. NaHCO3 и оставляли осаждаться. Белое твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в вакууме с получением 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины (83 мг, выход 50%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,50 (шир. s, 1H), 8,80 (шир. s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,10-8,00 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,80-6,70 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,21 (m, 3H); МС (ИЭР-АД) m/z: 468,1 [М+Н]+.
[00238] Пример 16: Фенилизоцианат (58 мг, 0,488 ммоль) добавляли в раствор соединения согласно примеру A7 (200 мг, 0,444 ммоль) и пиридина (140 мг, 1,776 ммоль) в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc, водой и нас. NaHCO3; полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали EtOAc и сушили в вакууме с получением 1-(5-(7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины (219 мг, выход 87%). МС (ИЭР-АД) m/z: 570,2 [М+Н]+.
[00239] Раствор 1-(5-(7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины (219 мг, 0,384 ммоль) в ТФУ (2,0 мл) перемешивали при КТ в течение 1 часа. Смесь концентрировали в вакууме, растворяли в EtOAc, промывали нас. NaHCO3 и солевым раствором, сушили (Na2SO4), нагревали до температуры обратной конденсации в MeOH (5 мл) с использованием осушителя, отфильтровывали осушитель (в горячем виде), концентрировали в вакууме и обрабатывали 4М смесью HCl/диоксан (0,2 мл). Смесь упаривали при пониженном давлении, а затем растирали с Et2O. Твердое вещество собирали путем фильтрования, очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/вода с 0,1% ТФУ) и концентрировали в вакууме с получением водного остатка. Водный раствор обрабатывали нас. NaHCO3 и оставляли осаждаться. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в вакууме с получением 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины (87 мг, выход 50%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,01 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,42-7,24 (m, 5Н), 7,05-6,94 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,20 (m, 3H); МС (ИЭР-АД) m/z: 450,1 [М+Н]+.
[00240] Пример 17: При помощи способа, аналогичного описанному в примере 16, соединение согласно примеру A7 (200 мг, 0,444 ммоль) и 3-хлорфенилизоцианат (58 мг, 0,488 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)мочевины (229 мг, выход 85%). МС (ИЭР-АД) m/z: 604,2 [М+Н]+.
[00241] При помощи способа, аналогичного описанному в примере 16, 1-(5-(7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)мочевину (219 мг, 0,384 ммоль) превращали в 1-(3-хлорфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевину (98 мг, выход 53%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,20 (шир. s, 1H), 8,65 (шир. s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,08 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,38-7,19 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,14 (q, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,19 (t, 3H); МС (ИЭР-АД) m/z: 488,1 [М+Н]+.
[00242] Пример 18: При помощи способа, аналогичного описанному в примере 16, соединение согласно примеру A7 (200 мг, 0,444 ммоль) и 3-цианофенилизоцианат (70 мг, 0,488 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-(3-цианофенил)мочевины (240 мг, выход 91%). МС (ИЭР-АД) m/z: 595,2 [М+Н]+.
[00243] При помощи способа, аналогичного описанному в примере 16, 1-(5-(7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-(3-цианофенил)мочевину (219 мг, 0,384 ммоль) превращали в 1-(3-цианофенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевину (108 мг, выход 56%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,05 (шир. s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,49-7,33 (m, 3H), 7,05 (шир. s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,14 (q, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,20 (t, 3H); МС (ИЭР-АД) m/z: 475,2 [М+Н]+.
[00244] Пример 19: При помощи общего способа А бензо[b]тиофен-3-карбоновую кислоту (113 мг, 0,636 ммоль), ТЭА (245 мг, 2,422 ммоль), DPPA (200 мг, 0,727 ммоль) и соединение согласно примеру A8 (200 мг, 0,605 ммоль) объединяли и очищали путем осаждения с получением 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины (153 мг, выход 50%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,51 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,23 (t, 1H), 7,96-7,91 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,49-7,35 (m, 3H), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,14 (q, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,21 (t, 3H); МС (ИЭР-АД) m/z: 506,1 [M+H]+.
[00245] Пример 20: ДМФА (0,2 мл) и 3-фторфенилизоцианат (67 мг, 0,486 ммоль) добавляли в суспензию соединения согласно примеру A9 (200 мг, 0,442 ммоль) и пиридина (140 мг, 1,766 ммоль) в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc и водой, нагревали, затем охлаждали до КТ и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования. Твердое вещество промывали EtOAc и сушили в вакууме с получением 1-(5-(7-(4-метоксибензиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины (206 мг, выход 79%). МС (ИЭР-АД) m/z: 590,2 [М+Н]+.
[00246] При помощи способа, аналогичного описанному в примере 15, 1-(5-(7-(4-метоксибензиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевину (204 мг, 0,346 ммоль) превращали в 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевину (66 мг, выход 40%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,29 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,81-6,76 (m, 1H), 6,54 (s, 2H), 6,33 (s, 1H), 4,08 (q, 2H), 1,20 (t, 3H); МС (ИЭР-АД) m/z: 470,1 [М+Н]+.
[00247] Пример 21: ДМФА (0,2 мл) и фенилизоцианат (58 мг, 0,486 ммоль) добавляли в суспензию соединения согласно примеру A9 (200 мг, 0,442 ммоль) и пиридина (140 мг, 1,766 ммоль) в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc и водой и нагревали. Отделяли органическую фазу, промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме, очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/вода с 0,1% ТФУ) и концентрировали с получением водного остатка. Водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и оставляли осаждаться. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в вакууме с получением 1-(5-(7-(4-метоксибензиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (56 мг, выход 22%). МС (ИЭР-АД) m/z: 572,2 [М+Н]+.
[00248] При помощи способа, аналогичного описанному в примере 15, 1-(5-(7-(4-метоксибензиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-фенилмочевину (109 мг, 0,191 ммоль) превращали в 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-фенилмочевину (45 мг, выход 53%). МС (ИЭР-АД) m/z: 452,1 [М+Н]+.
[00249] В раствор 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (45 мг, 0,100 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли 25 мг/мл раствор метансульфокислоты в ДХМ (0,424 мл, 0,110 ммоль), смесь перемешивали в течение 15 минут, а затем упаривали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество растворяли в MeCN и воде, замораживали и лиофилизировали с получением метансульфоната 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (1,4 экв.) (53 мг, выход 97%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,12 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (шир. s, 2H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,12 (q, 2H), 2,34 (s, ~4H), 1,23 (t, 3H); МС (ИЭР-АД) m/z: 452,1 [М+Н]+.
[00250] Пример 22: Соединение согласно примеру A11 (0,12 г, 0,33 ммоль), ТЭА (0,046 мл, 0,33 ммоль) и фенилизоцианат (0,044 г, 0,36 ммоль) объединяли в ТГФ (4 мл), перемешивали при КТ в течение 20 часов, концентрировали в вакууме и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/ДХМ) с получением 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины (97 мг, выход 61%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,07 (s, 1H), 8,67 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,51 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,41 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,31-4,82 (шир. s, 1H), 2,85 (d, J=4,8 Гц, 3H), 1,51 (d, J=7,2 Гц, 6H); МС (ИЭР) m/z: 480,2 [M+H]+.
[00251] Пример 23: Раствор пиридина (0,248 мл, 3,06 ммоль) и фенилизоцианата (0,100 мл, 0,919 ммоль) в ДМФА (0,4 мл) добавляли в раствор соединения согласно примеру A2 (0,25 г, 0,766 ммоль) в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали при КТ. Через 14 часов отфильтровывали твердое вещество, промывали ТГФ и сушили в вакууме с получением 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины (280 мг, выход 79%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,00 (s, 1H), 8,46 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,12 (d, J=12,4 Гц, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,14 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,85 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,21 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 446,2 [М+Н]+.
[00252] Пример 24: Раствор соединения согласно примеру A5 (200 мг, 0,58 ммоль) и пиридина (68 мг, 0,87 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С обрабатывали 1-фтор-3-изоцианатобензолом (80 мг, 0,58 ммоль), нагревали до КТ и перемешивали в течение 3 часов. Смесь концентрировали в вакууме и очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 1-[4-хлор-5-(1-этил-7-метиламино-2-оксо-1,2-дигидро-[1,6]нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил]-3-(3-фторфенил)мочевины (193 мг, выход 69%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,34 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,87-7,49 (шир. s, 1H), 7,59 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,48 (d, J=11,6 Гц, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,24 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР): m/z 484,1 [М+Н]+.
[00253] Пример 25: При помощи способа, аналогичного описанному в примере 24, соединение согласно примеру A5 (400 мг, 1,16 ммоль) и 1-фтор-2-изоцианатобензол (158 мг, 1,16 ммоль) превращали в 1-[4-хлор-5-(1-этил-7-метиламино-2-оксо-1,2-дигидро-[1,6]нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил]-3-(2-фторфенил)мочевину (144 мг, выход 26%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,22 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,12 (t, J=8 Гц, 1H), 7,87-7,57 (шир. s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,59 (d, J=11,2 Гц, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,24 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР): т/г 484,1 [М+Н]+.
[00254] Пример 26: Раствор соединения согласно примеру A45 (0,09 г, 0,260 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывали ТЭА (0,036 мл, 0,260 ммоль) и фенилизоцианатом (0,034 г, 0,285 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Дополнительно добавляли фенилизоцианат (0,034 г, 0,285 ммоль) и смесь грели при 60°С в течение 5 часов. Смесь концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (MeOH/ДХМ) с получением 1-(4-хлор-3-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (101 мг, выход 84%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,08 (s, 1H), 8,65 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,20 (t, J=8,7 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,46-7,45 (m, 2H), 7,35 (dd, J=9,0, 1,4 Гц, 1H), 7,30 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,13 (q, J=4,9 Гц, 1H), 7,00 (t, J=7,4 Гц, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,16 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,88 (d, J=4,9 Гц, 3H), 1,23 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР): m/z 466,1 [М+Н]+.
[00255] Пример 27: Суспензию соединения согласно примеру A12 (0,300 г, 0,768 ммоль) в EtOAc (6 мл) обрабатывали фенилизоцианатом (0,091 г, 0,768 ммоль), перемешивали при КТ в течение 13 часов, а полученное твердое вещество собирали путем вакуумного фильтрования. Белые твердые вещества перемешивали в кипящем MeCN в течение 20 минут, затем перемешивали при КТ в течение 1 часа. Твердые вещества собирали путем вакуумного фильтрования, промывали и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (0,233 г, выход 60%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z: 510,2 [М+Н]+.
[00256] Суспензию 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (0,233 г, 0,457 ммоль) в MeCN (10 мл) обрабатывали метансульфокислотой (0,044 г, 0,457 ммоль). Отфильтровывали кристаллизовавшиеся твердые вещества, промывали и сушили с получением метансульфоната 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины в виде белого твердого вещества (0,210 г, выход 76%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,13 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,22 (d, J=9 Гц, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,58 (d, J=12 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8 Гц, 2H), 7,26 (t, J=8 Гц, 2H), 6,97 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,20 (t, J=6 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 510,2 [М+Н]+.
[00257] Пример 28: В суспензию соединения согласно примеру A12 (0,300 г, 0,768 ммоль) в EtOAc (6 мл) добавляли 3-фторфенилизоцианат (0,105 г, 0,768 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 13 часов и твердые вещества собирали из реакционной смеси путем вакуумного фильтрования. Белые твердые вещества перемешивали в кипящем MeCN в течение 20 минут, затем перемешивали при КТ в течение 1 часа. Отфильтровывали твердые вещества, промывали и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины (0,300 г, выход 74%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z: 528,2 [М+Н]+.
[00258] В суспензию 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины (0,300 г, 0,568 ммоль) в MeCN (10 мл) добавляли метансульфокислоту (0,055 г, 0,568 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 1 часа растворитель полностью выпаривали, а остаток кристаллизовали из EtOH с получением метансульфоната 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины в виде белого твердого вещества (0,295 г, выход 83%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,37 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,18 (d, J=8 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,59 (d, J=11 Гц, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,20 (t, J=6 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 528,2 [М+Н]+.
[00259] Пример 29: В суспензию соединения согласно примеру A15 (0,300 г, 0,743 ммоль) в EtOAc (6 мл) добавляли фенилизоцианат (0,088 г, 0,743 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 13 часов. Отфильтровывали твердые вещества, промывали и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(7-(2-(диметиламино)этиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (320 мг, выход 82%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z: 524,2 [М+Н]+.
[00260] В суспензию 1-(4-хлор-5-(7-(2-(диметиламино)этиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (0,260 г, 0,497 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли HCl (1,25М в MeOH) (0,875 мл, 1,094 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, отфильтровывали оставшееся твердое вещество, промывали и сушили с получением дигидрохлорида 1-(4-хлор-5-(7-(2-(диметиламино)этиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (267 мг, выход 90%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,37 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,17 (d, J=9 Гц, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,52 (d, J=11 Гц, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 6,95 (t, J=8 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,64 (s, 6), 1,20 (t, J=6 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 523,2 [М+Н]+.
[00261] Пример 30: В суспензию соединения согласно примеру A16 (0,320 г, 0,766 ммоль) в EtOAc (6 мл) добавляли фенилизоцианат (0,091 г, 0,766 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 13 часов. Остаток, полученный после выпаривания растворителя, очищали путем хроматографии на силикагеле (ТГФ/EtOAc) с получением 1-(4-хлор-5-(7-(3-(диметиламино)пропиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (132 мг, выход 32%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z: 537,2 [М+Н]+.
[00262] В суспензию 1-(4-хлор-5-(7-(3-(диметиламино)пропиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (0,130 г, 0,242 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли HCl (1,25М в MeOH, 0,426 мл, 0,533 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали, промывали и сушили с получением дигидрохлорида 1-(4-хлор-5-(7-(3-(диметиламино)пропиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (118 мг, выход 80%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,44 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,17 (d, J=9 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,52 (d, J=9 Гц, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 6,96 (t, J=7 Гц, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 1,93 (m, 2H), 1,18 (t, J=6 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 537,2 [М+Н]+.
[00263] Пример 31: Смесь соединения согласно примеру A14 (0,120 г, 0,307 ммоль) и ТЭА (0,043 мл, 0,307 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) обрабатывали фенилизоцианатом (0,040 г, 0,337 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 4 часов. На протяжении следующих 4 дней смесь дополнительно обрабатывали фенилизоцианатом (0,056 мл) и перемешивали при КТ. Отфильтровывали полученное твердое вещество, промывали ТГФ, затем растирали с MeOH с получением 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (101 мг, выход 64,5%) в виде ярко-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,09 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,13 (q, 2H), 2,86 (d, 3H), 1,20 (t, 3H); МС (ИЭР) m/z: 510,1 [М+Н]+.
[00264] Пример 32: Соединение согласно примеру A5 (0,2 г, 0,577 ммоль), бензотиофен-3-карбоновую кислоту (0,134 г, 0,750 ммоль) и ТЭА (0,322 мл, 2,307 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл), обрабатывали DPPA (0,186 мл, 0,865 ммоль) и нагревали до 100°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали до КТ, а осадок отфильтровывали и сушили с получением 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2,4a,8a-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины (215 мг, выход 71%), которую суспендировали в кипящем MeCN (6 мл). Добавляли метансульфокислоту (0,027 мл, 0,412 ммоль), затем добавляли MeOH (1 мл). Смесь охлаждали до КТ, оставляли отстаиваться на 2 часа, обрабатывали Et2O (3 мл) и ультразвуком в течение 5 минут. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением мезилата 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2,4a,8a-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины (209 мг, выход 82%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,48 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,01 (шир. s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,17 (q, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,22 (t, 3H); МС (ИЭР) m/z: 522,1 [М+Н]+.
[00265] Пример 33: Раствор соединения согласно примеру A46 (0,12 г, 0,365 ммоль) в пиридине (3 мл) обрабатывали фенилизоцианатом (0,044 мл, 0,401 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь концентрировали досуха, остаток обрабатывали MeCN, затем ультразвуком и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(4-хлор-3-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины (166 мг, выход 102%). МС (ИЭР) m/z: 448,1 [М+Н]+.
[00266] Суспензию 1-(4-хлор-3-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины (0,166 г, 0,371 ммоль) в кипящем MeCN (5 мл) обрабатывали метансульфокислотой (0,026 мл, 0,408 ммоль), охлаждали до КТ, обрабатывали водой, замораживали и лиофилизировали. Полученное вещество обрабатывали EtOAc, затем ультразвуком и собирали путем фильтрования с получением метансульфоната 1-(4-хлор-3-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины (172 мг, выход 85%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,96 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,08 (шир. s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,62 (t, J=1,4 Гц, 1H), 7,45-7,39 (m, 4H), 7,25 (t, J=7,8 Гц, 2H), 6,95 (t, J=7,3 Гц, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,18 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,22 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 448,1 [М+Н]+.
[00267] Пример 34: В суспензию соединения согласно примеру A12 (0,200 г, 0,512 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли 1-фтор-4-изоцианатобензол (0,093 г, 0,681 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Отфильтровывали твердые вещества, промывали и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фторфенил)мочевины (0,220 г, выход 81%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z: 528,2 [М+Н]+.
[00268] Суспензию 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фторфенил)мочевины (0,220 г, 0,417 ммоль) в MeCN (10 мл) обрабатывали метансульфокислотой (0,044 г, 0,458 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 20 часов. Отфильтровывали твердые вещества, промывали и сушили с получением метансульфоната 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фторфенил)мочевины (212 мг, выход 74%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,16 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,28 (шир. s, 1H), 8,19 (d, J=9 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,58 (d, J=11 Гц, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,20 (t, J=6 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 528,2 [M+H]+.
[00269] Пример 35: В суспензию соединения согласно примеру A12 (0,200 г, 0,512 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли 1-фтор-2-изоцианатобензол (0,093 г, 0,681 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Отфильтровывали твердые вещества, промывали и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2-фторфенил)мочевины (0,220 г, выход 81%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z: 528,1 [М+Н]+.
[00270] Суспензию 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2-фторфенил)мочевины (0,220 г, 0,417 ммоль) в MeCN (10 мл) обрабатывали метансульфокислотой (0,040 г, 0,417 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 20 часов. Отфильтровывали твердые вещества, промывали и сушили с получением метансульфоната 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2-фторфенил)мочевины (205 мг, выход 79%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,22 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,25 (d, J=9 Гц, 1H), 8,18 (шир. s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (d, J=11 Гц, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,20 (t, J=6 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 528,2 [М+Н]+.
[00271] Пример 36: В суспензию соединения согласно примеру A19 (0,200 г, 0,534 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли фенилизоцианат (0,085 г, 0,710 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Отфильтровывали твердые вещества, промывали и сушили с получением 1-(5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины (201 мг, выход 76%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z: 494,2 [М+Н]+.
[00272] В суспензию 1-(5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины (0,200 г, 0,405 ммоль) в MeCN (10 мл) добавляли метансульфокислоту (0,039 г, 0,405 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Выпаривали растворитель, а остаток кристаллизовали из MeCN с получением метансульфоната 1-(5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины (190 мг, выход 80%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,22 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,15 (t, J=8 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 6,96 (t, J=7 Гц, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,20 (t, J=6 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 494,2 [М+Н]+.
[00273] Пример 37: В суспензию соединения согласно примеру A28 (0,400 г, 1,080 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли фенилизоцианат (0,171 г, 1,436 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Отфильтровывали твердые вещества, промывали и сушили с получением 1-(5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины (500 мг, выход 95%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z: 490,2 [М+Н]+.
[00274] В суспензию 1-(5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины (0,500 г, 1,021 ммоль) в MeCN (10 мл) добавляли метансульфокислоту (0,098 г, 1,021 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Отфильтровывали твердые вещества, промывали и сушили с получением метансульфоната 1-(5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины в виде белого твердого вещества (468 мг, выход 78%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,07 (s, 1H), 8,54 (m, 2H), 8,30 (шир. s, 1H), 7,98 (d, J=9 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,16 (d, J=12 Гц, 1H), 6,94 (t, J=8 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,20 (t, J=6 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 490,2 [М+Н]+.
[00275] Пример 38: В суспензию соединения согласно примеру A2 (0,09 г, 0,276 ммоль) и ТЭА (0,038 мл, 0,276 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли 2-фторфенилизоцианат (0,042 г, 0,303 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Удаляли растворитель, а полученный неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (MeOH/ДХМ) с получением 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(2-фторфенил)мочевины (61 мг, выход 48%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,97 (шир. s, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (t d, J=8,0 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,95 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,14-7,07 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 4,14 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,85 (d, J=6,4 Гц, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,20 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 464,2 [М+Н]+.
[00276] Пример 39: В раствор соединения согласно примеру A23 (0,105 г, 0,26 ммоль) и ТЭА (0,036 мл, 0,26 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли фенилизоцианат (0,04 г, 0,337 ммоль) и суспензию перемешивали при КТ в течение 2 часов. Фильтровали суспензию, промывали EtOAc и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(3-метоксипропиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (0,12 г, выход 88%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,08 (s, 1H), 8,68 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,53 (d, J=11,2 Гц, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,08 (t, J=5,6 Гц, 1H), 6,96 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,11 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,41-3,31 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 1,81-1,75 (m, 2H), 1,19 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 524,2 [М+Н]+.
[00277] Пример 40: В суспензию соединения согласно примеру A25 (0,300 г, 0,871 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли 3-фторфенилизоцианат (0,119 г, 0,871 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Отфильтровывали твердые вещества, промывали и сушили с получением 1-(2,4-дифтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)мочевины (0,364 г, выход 87%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,24 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,07 (t, J=8 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,19 (шир. s, 1H), 2,84 (шир. s, 3H), 1,50 (d, J=6 Гц, 6H); МС (ИЭР) m/z: 482,2 [M+H]+.
[00278] Пример 41: Соединение согласно примеру A21 (0,20 г, 0,588 ммоль) и 3-фторфенилизоцианат (0,081 г, 0,588 ммоль) объединяли в ТГФ (5 мл), обрабатывали ТЭА (0,163 мл, 1,175 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Удаляли растворитель, а остаток очищали путем обращенно-фазовой колоночной хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Объединяли чистые фракции и концентрировали вместе с MeOH, а оставшийся водный раствор обрабатывали NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и сушили в вакууме с получением 1-(2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-метилфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины. Вещество суспендировали в MeCN (3 мл), обрабатывали метансульфокислотой (1M в ДХМ, 0,369 мл, 0,369 ммоль), нагревали до температуры обратной конденсации и оставляли охлаждаться до КТ. Затем удаляли растворитель, добавляли Et2O, отфильтровывали твердое вещество и промывали Et2O с получением метансульфоната 1-(2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-метилфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины (190 мг, выход 57%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,26 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,11 (шир. s, 1H), 7,95 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (d, J=12,4 Гц, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,52 (d, J=6,8 Гц, 6H); МС (ИЭР) m/z: 478,2 [М+Н]+.
[00279] Пример 42: Соединение согласно примеру A22 (0,15 г, 0,360 ммоль) и фенилизоцианат (0,051 г, 0,432 ммоль) объединяли в ТГФ (5 мл), обрабатывали ТЭА (0,100 мл, 0,720 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Отфильтровывали твердое вещество, промывали EtOAc и сушили в вакууме с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-2-оксо-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (0,135 г, выход 70%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,08 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,07 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,96 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,10 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,20 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 536,2 [М+Н]+.
[00280] Пример 43: Соединение согласно примеру A26 (0,13 г, 0,321 ммоль) растворяли в EtOAc (10 мл), обрабатывали фенилизоцианатом (0,037 мл, 0,337 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Осажденные твердые вещества собирали путем фильтрования, промывали EtOAc и сушили на фильтре с получением (S)-1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(1-метоксипропан-2-иламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (0,138 г, выход 82%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,03 (s, 1H), 8,68 (шир. s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,17 (d, 1Н, J=8,4 Гц), 7,72 (s, 1H), 7,52 (d, 1Н, J=10,8 Гц), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,98-6,92 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 4,26-4,20 (m, 1H), 4,09 (q, 2H, J=7,6 Гц), 3,40 (dd, 1Н, J=4,0, 9,2 Гц), 3,34 (s, 3H), 3,34-3,28 (m, 1H), 1,19 (t, 3H, J=7,6 Гц), 1,15 (d, 3H, J=6,4 Гц); МС (ИЭР) m/z: 524,2 [М+Н]+.
[00281] Пример 44: Раствор соединения согласно примеру A2 (300 мг, 0,919 ммоль) в пиридине (5 мл) обрабатывали по каплям 3-фторфенилизоцианатом (139 мг, 1,011 ммоль) и перемешивали при КТ. Смесь разбавляли EtOAc и водой, и оставшееся твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и EtOAc и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/вода с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, а водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 (10 мл) и оставляли осаждаться. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили с получением 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины (214 мг, выход 50%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,23 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,14-7,03 (m, 3H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,17-4,12 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,20 (t, 3H); МС (ИЭР-АД) m/z: 463,9 [М+Н]+.
[00282] Пример 45: Раствор соединения согласно примеру A27 (124 мг, 0,352 ммоль) в пиридине (4 мл) обрабатывали по каплям 3-фторфенилизоцианатом (51 мг, 0,369 ммоль) и перемешивали при КТ. Смесь разбавляли EtOAc и водой, оставшееся твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали Et2O, сушили и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/вода с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, а водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и экстрагировали горячим EtOAc (2x). Объединенные органические слои сушили в нагретом виде над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества, которое сушили при пониженном давлении с получением 1-(5-(7-(циклопропиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-фторфенил)-мочевины (75 мг, выход 43%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,22 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,15-7,11 (m, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,80-6,72 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,21-4,15 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,23 (t, 3H), 0,79-0,74 (m, 2H), 0,50-0,47 (m, 2H); МС (ИЭР-АД) m/z: 490,2 [М+Н]+.
[00283] Пример 46: В раствор соединения согласно примеру A3 (2,1 г, 5,96 ммоль) в NMP (10 мл) добавляли 1-метилпиперидин-4-иламин (1,36 г, 11,9 ммоль) и DBU (1,7 г, 11,4 ммоль). Через смесь в течение 5 минут продували азот, а затем ее грели при 180°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до КТ, выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с получением 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-7-(1-метилпиперидин-4-иламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,50 г, выход 19,5%), который имел 70% чистоту (30% деметилированного побочного продукта), и его использовали без дополнительной очистки.
[00284] Раствор 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-7-(1-метилпиперидин-4-иламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (200 мг, 0,465 ммоль) и пиридина (70 мг, 0,95 ммоль) в ДХМ (5 мл) обрабатывали по каплям фенилизоцианатом (112 мг, 0,93 ммоль) и перемешивали при КТ в атмосфере азота в течение ночи. Реакцию гасили MeOH (5 мл), смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи разделения преп-ТСХ с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(1-метилпиперидин-4-иламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (120 мг, выход 47%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,16 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,51 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,26 (t, J=8,0 Гц, 2H), 7,02-6,94 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 4,11-4,05 (m, 2H), 3,81-3,78 (m, 1H), 2,78-2,75 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,90-1,88 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 2H), 1,21-1,18 (m, 3H); МС (ИЭР) m/z: 549,3 [М+Н]+.
[00285] Пример 47: Раствор соединения согласно примеру A30 (150 мг, 0,37 ммоль) и пиридина (59 мг, 0,74 ммоль) в ДХМ (3 мл) обрабатывали по каплям фенилизоцианатом (53 мг, 0,44 ммоль) и перемешивали при КТ в атмосфере азота в течение ночи. Фильтровали смесь, а осадок очищали при помощи разделения преп-ВЭЖХ с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-2-оксо-7-(ТГФ-3-иламино)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (49 мг, выход 25%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,36 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,40 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,22-7,18 (m, 2H), 6,97-6,91 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 5,08 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,46 (шир. s, 1H), 4,33 (q, J=6,4 Гц, 2H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,88-3,83 (m, 1H), 3,75 (dd, J=9,2 Гц, 2,8 Гц, 1H), 2,39-2,32 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,40 (t, J=6,4 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 522,1 [М+Н]+.
[00286] Пример 48: 2-метилсульфанилэтиламин (5 мл) и соединение согласно примеру A3 (500 мг, 1,42 ммоль) добавляли в герметичную пробирку и смесь грели при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, обрабатывали водой и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-7-(2-(метилтио)этиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (400 мг, выход 69%), который использовали непосредственно без дополнительной очистки.
[00287] В раствор 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-7-(2-(метилтио)этиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (400 мг, 0,99 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли фенилизоцианат (200 мг, 1,68 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили MeOH и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали Et2O с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-(метилтио)этиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (200 мг, выход 39%).
[00288] В раствор 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-(метилтио)этиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (200 мг, 0,38 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли 85% мХПБК (169 мг, 0,84 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали в течение 2 часов, а затем дополнительно добавляли мХПБК (84 мг, 0,42 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа, последовательно промывали нас. Na2SO3, нас. NaHCO3 и солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в MeOH и ТГФ и добавляли NH4Cl (222 мг, 4,2 ммоль), затем порошок Zn (273 мг, 4,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Фильтровали смесь, фильтрат концентрировали досуха, обрабатывали водой, экстрагировали 10% MeOH/ДХМ, а органический слой концентрировали и очищали путем преп-ВЭЖХ с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-(метилсульфонил)этиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (96 мг, выход 45% за две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,75 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,49 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,10 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,39 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,19 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР): m/z 557,8 [М+Н]+.
[00289] Пример 49: Раствор соединения согласно примеру A3 (500 мг, 1,42 ммоль), 1-метилпирролидин-3-иламина (170 мг, 1,7 ммоль) и DBU (383 мг, 2,84 ммоль) в NMP (5 мл) грели при микроволновом облучении при 160°С в течение 2 часов. После охлаждения до КТ смесь очищали путем хроматографии на силикагеле с получением 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-7-(1-метилпирролидин-3-иламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (500 мг, выход 85%) в виде желтой маслянистой жидкости.
[00290] В раствор 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-7-(1-метилпирролидин-3-иламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (500 мг, 1,20 ммоль) и пиридина (140 мг, 1,8 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли фенилизоцианат (215 мг, 1,8 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, концентрировали и очищали при помощи разделения преп-ВЭЖХ с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(1-метилпирролидин-3-иламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (53 мг, выход 8,4%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,08 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,53 (d, J=11,2 Гц, 1H), 7,41 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,28-7,23 (m, 3H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,11-4,09 (m, 2H), 2,77-2,71 (m, 1H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,44-2,36 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,23-2,20 (m, 1H), 1,68-1,62 (m, 1H), 1,64 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[00291] Пример 50: Суспензию соединения согласно примеру A14 (0,150 г, 0,383 ммоль) и ТЭА (0,053 мл, 0,383 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) обрабатывали 3-фторфенилизоцианатом (0,048 мл, 0,422 ммоль) и перемешивали при КТ в атмосфере Ar в течение ночи. Дополнительно добавляли 3-фторфенилизоцианат (0,024 мл, 0,55 экв.), смесь перемешивали при КТ в течение 6 часов, затем снова обрабатывали 3-фторфенилизоцианатом (1 капля) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Отфильтровывали полученное твердое вещество, промывали небольшим количеством ТГФ и сушили с получением 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины (166 мг, выход 82%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,30 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,29 (q, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,13 (q, 2H), 2,86 (d, 3H), 1,21 (t, 3H); МС (ИЭР) m/z: 528,1 [М+Н]+.
[00292] Пример 51: В раствор соединения согласно примеру A29 (0,131 г, 1,103 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли фенилизоцианат (0,480 г, 1,103 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 2 часа полностью выпаривали растворитель, а остаток кристаллизовали из MeCN с получением 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (0,433 г, выход 70,8%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z: 554,1/556,1 [М+Н]+.
[00293] В суспензию 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (0,200 г, 0,361 ммоль) в MeCN (4 мл) добавляли метансульфокислоту (0,035 г, 0,361 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут. Полностью выпаривали растворитель, а остаток кристаллизовали из MeCN с получением метансульфоната 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (0,160 г, выход 67%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,23 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,22 (d, J=9 Гц, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,70 (d, J=11 Гц, 1H), 7,41 (d, J=9 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7 Гц, 2H), 6,96 (t, J=7 Гц, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,21 (d, J=6 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 554,1/556,1 [М+Н]+.
[00294] Пример 52: В раствор соединения согласно примеру A31 (0,19 г, 0,43 ммоль) и ТЭА (0,09 г, 0,87 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли фенилизоцианат (0,067 г, 0,56 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 1 часа. Полученную суспензию разбавляли МТБЭ (3 мл), фильтровали, промывали МТБЭ и сушили с получением 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(2-(метилтио)этиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины в виде белого твердого вещества (0,18 г, выход 74%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,08 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (d, J=10,4 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,28-7,17 (m, 3H), 6,96 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,11 (q, J=6,4 Гц, 2H), 3,55 (q, J=6,0 Гц, 2H), 2,66 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,20 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 570,1 [М+Н]+.
[00295] В суспензию 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(2-(метилтио)этиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (0,18 г, 0,31 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли 70-75% мХПБК (0,14 г, 0,63 ммоль) и суспензию перемешивали при КТ в течение 15 минут. Смесь разбавляли 10% раствором Na2SO3 (30 мл) и разделяли слои, органический слой промывали нас. раствором NaHCO3, затем солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (MeOH/ДХМ) с получением 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(2-(метилсульфонил)этиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (115 мг, выход 61%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,08 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,41 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,28-7,24 (m, 3H), 6,96 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,12 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,77 (q, J=6,4 Гц, 2H), 3,39 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,20 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 602,1 [М+Н]+.
[00296] Пример 53: Суспензию соединения согласно примеру A32 (0,278 г, 0,559 ммоль) в ТГФ (6 мл) обрабатывали ТЭА (0,097 мл, 0,699 ммоль), затем фенилизоцианатом (0,061 мл, 0,559 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Полученные твердые вещества собирали путем фильтрования, промывали ТГФ и сушили в вакууме с получением 1-(5-(7-(4-метоксибензиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-бром-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (0,256 г, выход 74%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,08 (s, 1H), 8,68 (d, 1H, J=2,4 Гц), 8,4 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J=8,8 Гц), 7,69 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J=10,8 Гц), 7,56-7,53 (m, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 4H), 6,96 (m, 1H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,31 (шир. s, 1H), 4,49-4,47 (m, 2H), 4,07 (q, 2H, J=8,0 Гц), 3,70 (s, 3H), 1,12 (t, 3H, J=8,0 Гц); МС (ИЭР) m/z: 616,2 (М+Н+), 618,2 (М+2+Н+).
[00297] 1-(5-(7-(4-метоксибензиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-бром-2-фторфенил)-3-фенилмочевину (0,256 г, 0,415 ммоль) растворяли в ТФУ (4 мл, 51,9 ммоль) и перемешивали при КТ. Через 4 часа реакционную смесь концентрировали досуха, остаток разбавляли MeOH, а осажденные твердые вещества удаляли путем фильтрования. Фильтрат обрабатывали нас. NaHCO3, а полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали H2O, сушили в вакууме и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и полученные твердые вещества собирали путем фильтрования, промывали Н2О и сушили с получением 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-бром-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (90 мг, выход 44%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,08 (s, 1H), 8,68 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 8,36 (s, 1H), 8,17 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,70 (s, 1H), 7,65 (d, 1Н, J=10,8 Гц), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,54 (шир. s, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,08 (q, 2H, J=7,2 Гц), 1,20 (t, 3H, J=7,2 Гц); МС (ИЭР) m/z: 496,1 (М+Н+), 498,1 (М+2+Н+).
[00298] 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-бром-2-фторфенил)-3-фенилмочевину (90 мг, 0,181 ммоль) суспендировали в уксусном ангидриде (5 мл, 52,9 ммоль) и грели при 110°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до КТ, выливали в лед (15 г) и перемешивали в течение ночи. Собирали твердые вещества, тщательно промывали Н2О, сушили на воздухе, затем суспендировали в MeCN (2-3 мл) и грели при 80°С в течение ночи. Твердые вещества собирали путем фильтрования, промывали MeCN и сушили в вакууме с получением 1-(5-(7-ацетамидо-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-бром-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (56 мг, выход 57%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,84 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,73 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,7 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 1H), 4,19 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,25 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 538,1 [М+Н]+.
[00299] Пример 54: Соединение согласно примеру A35 (0,200 г, 0,601 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл) при КТ и обрабатывали ТЭА (0,109 мл, 0,781 ммоль), затем фенилизоцианатом (0,066 мл, 0,601 ммоль). Через 2 часа осажденные твердые вещества собирали путем фильтрования и промывали ТГФ с получением 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (200 мг, выход 74%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,12 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (d, J=11,8 Гц, 1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,54 (шир. s, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,08 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,20 (t, J=7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 452,1 (М+Н+), 454,1 (М+2+Н+).
[00300] 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-фенилмочевину (0,100 г, 0,221 ммоль) суспендировали в уксусном ангидриде (5 мл, 53,0 ммоль) и перемешивали, постепенно нагревая до 110°С. Через 5 часов смесь охлаждали до КТ и разбавляли MeCN (15 мл). Твердые вещества собирали путем фильтрования, промывали MeCN и сушили с получением 1-(5-(7-ацетамидо-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (107 мг, выход 98%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,84 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,74 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,57 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 1H), 4,19 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,25 (t, J=7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 494,1 [М+Н]-.
[00301] Пример 55: Раствор соединения согласно примеру A5 (200 мг, 0,58 ммоль) и пиридина (91 мг, 1,16 ммоль) в ДХМ (4 мл) при 0°С обрабатывали по каплям 1,3-дифтор-5-изоцианатобензолом (98 мг, 0,64 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи после удаления охлаждающей бани. Смесь концентрировали досуха и очищали путем преп-ВЭЖХ. Полученный раствор обрабатывали HCl (1 мл) и лиофилизировали с получением гидрохлорида 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3,5-дифторфенил)мочевины (74 мг, выход 26%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,94 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,14 (шир. s, 1H), 8,13 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,57 (d, J=11,2 Гц, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,78 (t, J=8,8 Гц, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,16-4,13 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 1,19 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 502,3 [М+Н]+.
[00302] Пример 56: Смесь соединения согласно примеру A37 (1,3 г, 3,4 ммоль), метиламина (25%, 30 мл) и EtOH (5 мл) грели при 120°С в сосуде, стойком к давлению, в течение 1 дня. Смесь охлаждали до КТ, твердые вещества собирали путем фильтрования, промывали петр. эфиром и сушили с получением 3-(5-амино-2-бром-4-фторфенил)-1-метил-7-метиламино-1H-[1,6]нафтиридин-2-она (1,06 г, выход 82,8%).
[00303] Раствор 3-(5-амино-2-бром-4-фторфенил)-1-метил-7-метиламино-1H-[1,6]нафтиридин-2-она (420 мг, 1,16 ммоль) в ДХМ (25 мл) обрабатывали фенилизоцианатом (0,19 г, 1,62 ммоль) и ТЭА (0,326 г, 3,23 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 12 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и промывали МТБЭ (1x). Неочищенный продукт очищали при помощи разделения преп-ВЭЖХ (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ) с получением 1-(4-бром-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины (245 мг, выход 44%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,08 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,64 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,40 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,28-7,24 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,98-6,94 (t, J=8 Гц, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,85 (d, J=4,8 Гц, 3H).
[00304] Пример 57: В раствор соединения согласно примеру A33 (300 мг, 0,798 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли фенилизоцианат (284 мг, 2,39 ммоль) и ТЭА (241,7 мг, 2,39 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней, а затем концентрировали и очищали при помощи разделения ВЭЖХ (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ) с получением 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-бром-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (20 мг, выход 5%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,17 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,26-7,22 (t, J=8,0 Гц, 2H), 6,96-6,93 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,52 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,09-4,06 (q, J=5,2 Гц, 2H), 1,20-1,17 (t, J=5,2 Гц, 3H).
[00305] Пример 58: В двухфазный раствор 3-фторанилина (0,3 мл, 3,12 ммоль) в смеси EtOAc/вода 1:1 (10 мл) добавляли изопропенилхлорформиат (0,564 г, 4,68 ммоль) и NaHCO3 (1,31 г, 15,6 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Разделяли слои и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOH/гекс.) с получением проп-1-ен-2-илового эфира 3-фторфенилкарбаминовой кислоты (125 мг, выход 21%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,14 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 1,92 (s, 3H).
[00306] Раствор проп-1-ен-2-илового эфира 3-фторфенилкарбаминовой кислоты (0,094 г, 0,480 ммоль) и соединения согласно примеру A34 (0,100 г, 0,320 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывали каталитическим количеством (1 капля) 1-метилпирролидина и смесь грели при 60°С в течение ночи. Дополнительно добавляли 1-метилпирролидин (2 капли) и нагревание при 60°С продолжали еще 24 часа. Смесь охлаждали до КТ, твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали ТГФ и сушили с получением 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины (123 мг, выход 85%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,22 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,27 (q, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,47 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,09 (q, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,20 (t, 3H); МС (ИЭР) m/z: 450,2 [М+Н]+.
[00307] Пример 59: Смесь 1-бензотиофенкарбоновой кислоты (0,131 г, 0,735 ммоль) и ТЭА (0,188 мл, 1,348 ммоль) в толуоле (3,0 мл) обрабатывали DPPA (0,198 мл, 0,919 ммоль), перемешивали при КТ в течение 0,5 часа, обрабатывали соединением согласно примеру A2 (0,200 г, 0,613 ммоль) и грели при 90°С в течение 3 дней. Смесь охлаждали до КТ, концентрировали досуха, обрабатывали MeCN (5 мл) и грели при 70°С в течение 5 минут. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали MeCN, обрабатывали MeOH, грели при 50°С и собирали путем фильтрования. Вещество очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/вода с 0,1% ТФУ). В очищенный продукт добавляли воду и NaHCO3 и полученный осадок отфильтровывали и сушили с получением 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины (69 мг, выход 21%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,39 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 2,90 (d, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,21 (t, 3H); МС (ИЭР) m/z: 502,2 [М+Н]+.
[00308] Пример 60: Суспензию соединения согласно примеру A2 (0,096 г, 0,29 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывали ТЭА (0,041 мл, 0,294 ммоль) и 3,5-дифторфенилизоцианатом (0,114 г, 0,735 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 6 часов. Смесь обрабатывали 60% EtOAc/гекс, перемешивали в течение 5 минут, а полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(3,5-дифторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины (0,11 г, выход 73%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,37 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,13 (dd, J=10,0 Гц, 2,4 Гц, 3H), 6,98 (q, J=4,8 Гц, 1H), 6,80-6,75 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,14 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,85 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,20 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 482,2 [М+Н]+.
[00309] Пример 61: Суспензию соединения согласно примеру A2 (0,096 г, 0,29 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывали ТЭА (0,041 мл, 0,294 ммоль) и 2,5-дифторфенилизоцианатом (0,055 г, 0,353 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 часов. Смесь обрабатывали 60% EtOAc/гекс, перемешивали в течение 5 минут, а полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(2,5-дифторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-мочевины (0,12 г, выход 85%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,18 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,94 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,14 (d, J=12,4 Гц, 1H), 6,98 (q, J=4,8 Гц, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,14 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,85 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,20 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 482,2 [М+Н]+.
[00310] Пример 62: Раствор соединения согласно примеру A7 (0,12 г, 0,266 ммоль) в диоксане (5 мл) обрабатывали 2,5-дифторфенилизоцианатом (0,034 мл, 0,293 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(5-(7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1-этил-2-оксо-1,2,4a,8a-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-(2,5-дифторфенил)-мочевины (129 мг, выход 80%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,19 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,82-6,80 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 1,13 (t, 3H); МС (ИЭР) m/z: 606,3 [М+Н]+.
[00311] Раствор 1-(5-(7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1-этил-2-оксо-1,2,4a,8a-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-(2,5-дифторфенил)мочевины (0,129 г, 0,213 ммоль) и анизола (0,233 мл, 2,130 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали ТФУ (2 мл, 26,0 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь концентрировали досуха, обрабатывали EtOAc и нас. NaHCO3, перемешивали в течение 1 часа и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(2,5-дифторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2,4a,8a-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины (84 мг, выход 81%). Вещество суспендировали в MeCN (2 мл), обрабатывали 0,5 н. HCl (2,076 мл, 0,208 ммоль), разбавляли водой (2 мл), замораживали, лиофилизировали, растирали с Et2O и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением гидрохлорида 1-(2,5-дифторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2,4a,8a-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины (85 мг, выход 94%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,24 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,18 (t, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90 (шир. s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 6,84-6,80 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,19 (q, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,21 (t, 3H); МС (ИЭР) m/z: 486,2 [М+Н]+.
[00312] Пример 63: Раствор соединения согласно примеру A7 (0,12 г, 0,266 ммоль) в диоксане (5 мл) обрабатывали 3,5-дифторфенилизоцианатом (0,038 мл, 0,320 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Дополнительно добавляли 3,5-дифторфенилизоцианат (0,038 мл, 0,320 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 часов. Полученный осадок собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(5-(7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1-этил-2-оксо-1,2,4a,8a-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-(3,5-дифторфенил)мочевины (112 мг, выход 69%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,38 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,19-7,14 (m, 4H), 6,86 (d, 2H), 6,80-6,77 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 1,13 (t, 3H); МС (ИЭР) m/z: 606,3 [М+Н]+.
[00313] Раствор 1-(5-(7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1-этил-2-оксо-1,2,4a,8a-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-(3,5-дифторфенил)мочевины (0,112 г, 0,185 ммоль) и анизола (0,202 мл, 1,849 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали ТФУ (2 мл, 26,0 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь концентрировали досуха, обрабатывали EtOAc и нас. NaHCO3, перемешивали в течение 1 часа и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(3,5-дифторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2,4a,8a-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины (57 мг, выход 64%). Вещество растворяли в MeCN (2 мл), обрабатывали 0,1 н. HCl (1,17 мл, 0,117 ммоль), разбавляли водой (3 мл), замораживали, лиофилизировали, растирали с Et2O и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением гидрохлорида 1-(3,5-дифторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2,4a,8a-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины (57 мг, выход 96%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,95 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,07 (t, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,70 (шир. s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,82-6,77 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,15 (q, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,21 (t, 3H); МС (ИЭР) m/z: 486,2 [М+Н]+.
[00314] Пример 64: Суспензию соединения согласно примеру 57 (135 мг, 0,272 ммоль) в этилцианацетате (2,307 г, 20,40 ммоль) грели при 105°С в течение 4,5 часа, затем при 125°С в течение 2 дней. Смесь обрабатывали NMP (0,3 мл), грели при 125°С в течение 5 часов, затем охлаждали до КТ и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс.). Вещество повторно очищали путем хроматографии на силикагеле (ТГФ/гекс), растворяли в MeCN/H2O 4:1, замораживали и лиофилизировали. Вещество обрабатывали МТБЭ, полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением N-(3-(2-бром-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-2-цианоацетамида (13 мг, выход 8,5%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,17 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,74 (m, 2H), 8,23 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (d, J=10,7 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 2H), 6,97 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,22 (q, J=7,2 Гц, 2H), 4,05 (s, 2H), 1,26 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 565,1 [М+Н]+.
[00315] Пример 65: Суспензию соединения согласно примеру 21 (0,180 г, 0,398 ммоль) в этиловом эфире циануксусной кислоты (3 мл, 28,1 ммоль) грели при 125°С в течение ночи. Смесь обрабатывали NMP (0,3 мл), грели при 125°С в течение 24 часов, затем охлаждали до КТ и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс). Вещество повторно очищали путем хроматографии на силикагеле (ТГФ/гекс), растворяли в MeCN/H2O 4:1, замораживали и лиофилизировали, обрабатывали МТБЭ, а полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-2-цианоацетамида (22 мг, выход 11%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,17 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,58 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 2H), 6,97 (t, J=7,0 Гц, 1H), 4,22 (q, J=7,1 Гц, 2H), 4,05 (s, 2H), 1,26 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 519,1 [М+Н]+.
[00316] Пример 66: Раствор соединения согласно примеру A36 (1 г, 2,3 ммоль) в ТФУ (10 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Удаляли растворитель, а неочищенный продукт обрабатывали нас. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали с получением 7-амино-3-(5-амино-2,4-дифторфенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (600 мг, выход 83%), который использовали на следующей стадии без очистки.
[00317] Раствор 7-амино-3-(5-амино-2,4-дифторфенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (500 мг, 1,58 ммоль) и ТЭА (638 мг, 6,32 ммоль) в ДХМ (5 мл) обрабатывали по каплям фенилизоцианатом (503 мг, 4,8 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/петр. эфир) с получением 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины (500 мг, выход 73%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,03 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,43 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,58 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,13-4,08 (q, J=0,8 Гц, 2H), 1,22 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[00318] Раствор 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины (150 мг, 0,344 ммоль) и ТЭА (174,2 мг, 1,72 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывали по каплям ацетилхлоридом (81 мг, 1,03 ммоль) при КТ. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов и удаляли растворитель с получением неочищенного продукта. Его разбавляли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали путем хроматографии на силикагеле с получением N-ацетил-N-{3-[2,4-дифтор-5-(3-фенилуреидо)фенил]-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-[1,6]нафтиридин-7-ил}ацетамида (150 мг, выход 84%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,86 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,20-8,16 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 3H), 7,29-7,25 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 1H), 4,25-4,22 (t, J=7,2 Гц, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
[00319] В раствор N-ацетил-N-{3-[2,4-дифтор-5-(3-фенилуреидо)фенил]-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-[1,6]нафтиридин-7-ил}ацетамида (100 мг, 0,19 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли K2CO3 (79 мг, 0,57 ммоль) и воду (1 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при КТ. MeOH удаляли при пониженном давлении, а остаток разбавляли водой (8 мл). Смесь экстрагировали EtOAc с получением неочищенного продукта, который очищали путем преп-ВЭЖХ с получением 1-(5-(7-ацетамидо-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины (32 мг, выход 23%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,85 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,21-8,16 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 1H), 4,24-4,18 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,28-1,25 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 478,3 [М+Н]+.
[00320] Пример 67: Раствор соединения согласно примеру A3 (0,20 г, 0,568 ммоль) в ТГФ (6 мл) обрабатывали ТЭА (0,098 мл, 0,710 ммоль), затем 3,5-дифторфенилизоцианатом (0,092 г, 0,596 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 часов. Дополнительно добавляли 3,5-дифторфенилизоцианат (0,14 г, 0,903 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Еще раз добавляли 3,5-дифторфенилизоцианат (0,25 г, 1,61 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 24 часов. Смесь охлаждали до 0°С и твердые вещества собирали путем фильтрования и сушили. Фильтрат концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (ТГФ/гекс.) и объединяли с выделенным твердым веществом с получением 1-(4-хлор-5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3,5-дифторфенил)мочевины (177 мг, выход 61%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,27 (шир. s, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 4,27 (q, J=7,0 Гц, 2H), 1,20 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 507,1 [М+Н]+.
[00321] Смесь 1-(4-хлор-5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3,5-дифторфенил)мочевины (178 мг, 0,351 ммоль), Xantphos (20,30 мг, 0,035 ммоль), Cs2CO3 (229 мг, 0,702 ммоль) и ацетамида (104 мг, 1,754 ммоль) в диоксане (3,5 мл) продували Ar в течение 10 минут, обрабатывали Pd2(dba)3 (16,07 мг, 0,018 ммоль) и грели при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали ТГФ, твердые вещества удаляли путем фильтрования через диатомитовую землю и тщательно промывали ТГФ. Фильтрат промывали солевым раствором (3x), сушили над MgSO4, концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс). Вещество суспендировали в MeCN/H2O 4:1, замораживали и лиофилизировали; полученное твердое вещество растирали с МТБЭ, собирали путем фильтрования и сушили с получением N-(3-(2-хлор-5-(3-(3,5-дифторфенил)уреидо)-4-фторфенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида (9 мг, выход 4,8%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,86 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,63 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,84-6,83 (m, 1H), 4,22 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,27 (t, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 530,1 [М+Н]+.
[00322] Пример 68: Раствор соединения согласно примеру A4 (250 мг, 0,535 ммоль) в пиридине (2 мл) обрабатывали 2,5-дифторфенилизоцианатом (91 мг, 0,589 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Дополнительно добавляли 2,5-дифторфенилизоцианат (30 мкл, 0,256 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 4 часов. Смесь концентрировали практически досуха, обрабатывали EtOAc и солевым раствором, полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2,5-дифторфенил)мочевины (314 мг, выход 94%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,31 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,89-6,78 (m, 3H), 6,33 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,19 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 1,13 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 622,2 [М+Н]+.
[00323] Смесь 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2,5-дифторфенил)мочевины (314 мг, 0,505 ммоль) и анизола (273 мг, 2,52 ммоль) обрабатывали ТФУ (3,0 мл, 51,9 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2,5 часа. Смесь концентрировали практически досуха, обрабатывали EtOAc и нас. NaHCO3, полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2,5-дифторфенил)мочевины (233 мг, выход 92%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,24 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,54 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,12 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,85 (d, J=4,9 Гц, 3H), 1,19 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 502,2 [М+Н]+.
[00324] Пример 69: Двухфазный раствор соединения согласно примеру A1 (0,15 г, 0,336 ммоль) в EtOAc (5 мл) и нас. NaHCO3 (4,2 мл) обрабатывали изопропенилхлорформиатом (0,061 г, 0,504 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 часов. Разделяли слои, водный слой экстрагировали EtOAc (1x), а объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Твердое вещество растворяли в ТГФ (2 мл), обрабатывали 1-метилпирролидином (0,011 г, 0,134 ммоль) и 3-хлор-5-фторанилином (0,098 г, 0,672 ммоль) и грели при 55°С в течение 20 часов. Смесь охлаждали до КТ, концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс.) с получением 1-(3-хлор-5-фторфенил)-3-(5-(1-этил-7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины (105 мг, выход 51%). МС (ИЭР) m/z: 618,2 [М+Н]+.
[00325] Раствор 1-(3-хлор-5-фторфенил)-3-(5-(1-этил-7-((4-метоксибензил)(метил)-амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины (0,105 г, 0,170 ммоль) в ТФУ (3 мл) обрабатывали анизолом (0,093 мл, 0,849 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 4 часов. Смесь концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Объединенные фракции нейтрализовали нас. NaHCO3, экстрагировали EtOAc (2x) и объединенные органические слои промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 1-(3-хлор-5-фторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины (62 мг, выход 73%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,54 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,27 (dt, J=11,3, 2,1 Гц, 1H), 7,14 (d, J=12,1 Гц, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,14 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,85 (d, J=4,9 Гц, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,21 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 498,2 [М+Н]+.
[00326] Пример 70: Раствор соединения согласно примеру A50 (0,105 г, 0,196 ммоль) в диоксане (4 мл) обрабатывали диметиламином (2М в ТГФ, 4 мл, 8,0 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли 1-метилпирролидин (0,1 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 24 часов. Дополнительно добавляли 1-метилпирролидин (0,1 мл) и диметиламин (2М в ТГФ, 2 мл, 4,0 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней, затем грели при 40°С в течение 24 часов. Смесь охлаждали до КТ, твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 3-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины (80 мг, выход 73%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,19 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,56 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,97 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,17 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,97 (s, 6H), 1,24 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 523,2 [М+Н]+.
[00327] Пример 71: Смесь соединения согласно примеру A47 (200 мг, 0,363 ммоль), DIEA (188 мг, 1,452 ммоль) и 3-хлор-5-фторанилина (211 мг, 1,452 ммоль) в диоксане (5 мл) грели при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали EtOAc и нас. NaHCO3 и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением неочищенной 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-хлор-5-фторфенил)мочевины (91 мг, выход 39%), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР) m/z: 638,2 [М+Н]+.
[00328] Смесь 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-хлор-5-фторфенил)мочевины (91 мг, 0,143 ммоль) и анизола (77 мг, 0,713 ммоль) перемешивали в ТФУ (3 мл) при КТ в течение 3 часов. Смесь концентрировали практически досуха, растворяли в EtOAc и обрабатывали нас. NaHCO3. Разделяли слои, органический слой промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Осаждалось твердое вещество, после этого добавляли ТГФ, MeOH и ДМФА и смесь нагревали до получения прозрачного раствора, затем фильтровали для удаления солей. Фильтрат концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, водный остаток нейтрализовали нас. NaHCO3, экстрагировали теплым EtOAc (2x), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-хлор-5-фторфенил)мочевины (55 мг, выход 74%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,43 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,55 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,27 (dt, J=11,2, 2,1 Гц, 1H), 7,06-6,98 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,14 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,86 (d, J=4,8 Гц, 3H), 1,20 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 518,1 [М+Н]+.
[00329] Пример 72: Смесь соединения согласно примеру A47 (200 мг, 0,363 ммоль), DIEA (188 мг, 1,452 ммоль) и 3-хлор-5-метиланилина (182 мг, 1,452 ммоль) в диоксане (5 мл) грели при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали EtOAc и нас. NaHCO3 и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением неочищенной 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фтор-5-метилфенил)мочевины (197 мг, выход 88%). МС (ИЭР) m/z: 618,2 [М+Н]+.
[00330] Смесь 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фтор-5-метилфенил)мочевины (197 мг, 0,319 ммоль) и анизола (172 мг, 1,594 ммоль) перемешивали в ТФУ (4 мл) при КТ в течение 3 часов. Смесь концентрировали практически досуха, обрабатывали EtOAc и нас. NaHCO3, а полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фтор-5-метилфенил)мочевины (113 мг, выход 71%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,18 (шир. s, 1H), 8,80 (шир. s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,15 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,22 (d, J=11,5 Гц, 1H), 7,03 (шир. s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,67-6,59 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,14 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,21 (t, J=7,3 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 498,1 [М+Н]+.
[00331] Пример 73: Смесь соединения согласно примеру 21 (100 мг, 0,221 ммоль) в пиридине (3 мл) обрабатывали по каплям метилхлорформиатом (23 мг, 0,243 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 4 часов. Дополнительно добавляли метилхлорформиат (50 мкл) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь дополнительно обрабатывали метилхлорформиатом (100 мкл) и перемешивали в течение еще 2 дней. Смесь концентрировали досуха, обрабатывали EtOAc и водой, а полученное твердое вещество собирали путем фильтрования. Вещество очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ); органические вещества удаляли при пониженном давлении, а водную смесь нейтрализовали нас. NaHCO3. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили с получением метилового эфира(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)карбаминовой кислоты (101 мг, выход 87%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,56 (шир. s, 1H), 9,31-8,78 (m, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,56 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 2H), 6,96 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,20 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,25 (t, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 510,1 [М+Н]+.
[00332] Пример 74: Смесь соединения согласно примеру 21 (90 мг, 0,199 ммоль) и пиридина (79 мг, 0,996 ммоль) в ТГФ (4 мл) обрабатывали по каплям метоксиацетилхлоридом (27 мг, 0,249 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 22 часов. Дополнительно добавляли метоксиацетилхлорид (30 мкл, 0,328 ммоль), смесь грели при 40°С в течение 6 часов, затем охлаждали до КТ и перемешивали в течение ночи. Смесь обрабатывали EtOAc и водой, перемешивали в течение 1 часа, полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-2-метокси-ацетамида (76 мг, выход 72%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,39 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,73 (m, 2H), 8,27-8,20 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,58 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7,7 Гц, 2H), 6,97 (t, J=7,3 Гц, 1H), 4,21 (q, J=7,1 Гц, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 1,26 (t, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 524,2 [М+Н]+.
[00333] Пример 75: Смесь соединения согласно примеру A18 (752 мг, 9,0 ммоль), Cs2CO3 (2,0 г, 6,0 ммоль) и Xantphos (173 мг, 0,3 ммоль) в диоксане (10 мл) продували N2, обрабатывали Pd2(dba)3 (165 мг, 0,18 ммоль), снова продували N2 и грели при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле с получением N-(3-(5-амино-2,4-дифторфенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-2-цианоацетамида (500 мг, выход 44%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,15 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 6,80-6,85 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,22-4,18 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 1,25-1,22 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[00334] Раствор N-(3-(5-амино-2,4-дифторфенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-2-цианоацетамида (0,5 г, 1,3 ммоль) и K2CO3 (448 мг, 3,25 ммоль) в ТГФ (4 мл) обрабатывали по каплям фенилхлорформиатом (408 мг, 2,6 ммоль) и грели при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, концентрировали досуха, обрабатывали водой и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле с получением фенилового эфира(5-(7-(2-цианацетамидо)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)карбаминовой кислоты (400 мг, выход 61%).
[00335] Раствор фенилового эфира(5-(7-(2-цианацетамидо)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)карбаминовой кислоты (400 мг, 0,80 ммоль) и анилина (158 мг, 1,6 ммоль) в ДМСО (3 мл) грели при 60°С в течение ночи и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ) с получением 2-циано-N-(3-(2,4-дифтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида (50 мг, выход 13%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,23 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,20-8,16 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,49-7,39 (m, 4H), 7,29-7,25 (m, 2H), 6,96 (t, J=7,2 Гц, 1H), 4,26-4,21 (q, J=6,8 Гц, 2H), 4,09 (s, 2H), 1,30-1,26 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 503,2 [М+Н]+.
[00336] Пример 76: Раствор соединения согласно примеру C5 (3 г, 10,9 ммоль) в ДМФА (50 мл) обрабатывали ZnCN2 (1,7 г, 16,4 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1,26 г, 1,09 ммоль), продували N2 и грели при 100°С в течение 12 часов. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали водой и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x), сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/петр. эфир) с получением этилового эфира 2-(5-амино-2-циано-4-фторфенил)уксусной кислоты (600 мг, выход 25%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,19 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,67 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,13-4,11 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,23-1,19 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[00337] Раствор этилового эфира 2-(5-амино-2-циано-4-фторфенил)уксусной кислоты (400 мг, 1,80 ммоль) и соединения согласно примеру B1 (281 мг, 1,80 ммоль) в ДМФА (20 мл) обрабатывали Cs2CO3 (1,17 г, 3,60 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 1 часа. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили с получением 4-амино-2-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-5-фторбензонитрила (420 мг, выход 68%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,88 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (d, J=11,6 Гц, 1H), 6,92 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 2H), 4,38-4,33 (q, J=6,4 Гц, 2H), 1,30-1,26 (t, J=6,4 Гц, 3H).
[00338] Смесь 4-амино-2-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-5-фторбензонитрила (420 мг, 1,23 ммоль) и метиламина (25%, 50 мл) грели при 120°С в сосуде, стойком к давлению, в течение 1 дня. Смесь охлаждали до КТ, твердое вещество собирали путем фильтрования и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/петр. эфир) с получением 4-амино-2-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-5-фторбензонитрила (250 мг, выход 61%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,42 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,53 (d, J=11,6 Гц, 1H), 7,09-7,08 (m, 1H), 6,81 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,16-4,11 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,85 (d, J=4,8 Гц, 3H), 1,22-1,18 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[00339] Раствор 4-амино-2-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-5-фторбензонитрила (100 мг, 0,296 ммоль) в ДХМ при -70°С обрабатывали по каплям n-BuLi (0,47 мл, 1,17 ммоль), перемешивали при -60°С в течение 40 минут, обрабатывали фенилизоцианатом (70,6 мг, 0,593 ммоль), нагревали до КТ и перемешивали в течение 12 часов. Смесь концентрировали и очищали путем ВЭЖХ с получением 1-(4-циано-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (22 мг, выход 16%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,28 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,42 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,18-7,13 (q, J=4,8 Гц, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,16 (q, J=7,2 гц, 2H), 2,87 (d, J=4,8 Гц, 3H), 1,22 (t, J=7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 457,3 [М+Н]+.
[00340] Пример 77: Смесь соединения согласно примеру A52 (153 мг, 0,304 ммоль), трет-бутил-X-phos (6,45 мг, 0,015 ммоль), Cs2CO3 (198 мг, 0,608 ммоль), Pd2(dba)3 (28 мг, 0,030 ммоль) и метиламина (2,0 н. в ТГФ, 2,0 мл, 4,0 ммоль) в диоксане (3 мл) продували Ar и грели при 80°С в течение 4,5 часа. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали EtOAc и ДХМ и твердые вещества удаляли путем фильтрования через диатомитовую землю. Фильтрат концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, а водный слой нейтрализовали нас. NaHCO3. Смесь экстрагировали EtOAc (2x) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)мочевины (22 мг, выход 14%). МС (ИЭР) m/z: 498,1 [М+Н]+.
[00341] Смесь 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)мочевины (22 мг, 0,042 ммоль) в MeCN (1,5 мл) обрабатывали 0,1 н. HCl (464 мкл, 0,046 ммоль), замораживали и лиофилизировали с получением гидрохлорида 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)мочевины (19 мг, выход 84%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,58 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,56 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,50-7,38 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,07 (dd, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,82-6,73 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 1,52 (d, J=6,9 Гц, 6H); МС (ИЭР) m/z: 498,2 [М+Н]+.
[00342] Пример 78: Смесь соединения согласно примеру A56 (88 мг, 0,188 ммоль), Cs2CO3 (122 мг, 0,375 ммоль) и ацетамида (55,4 мг, 0,938 ммоль) в диоксане (2 мл) продували Ar в течение 15 минут, обрабатывали Pd2(dba)3 (8,59 мг, 9,38 мкмоль) и Xantphos (10,86 мг, 0,019 ммоль), снова продували Ar и нагревали до 100°С в течение 2,5 часа. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали 10% MeOH/ДХМ и твердые вещества удаляли путем фильтрования через диатомитовую землю. Фильтрат концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс). Вещество повторно очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ); органические вещества удаляли при пониженном давлении, а водный остаток замораживали и лиофилизировали. Полученное вещество обрабатывали МТБЭ, твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением N-(1-этил-3-(4-фтор-5-(3-(3-фторфенил)уреидо)-2-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида (12 мг, выход 13%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,80 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,46 (dt, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (d, J=12,2 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,77 (td, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 4,20 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,25 (t, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 492,2 [М+Н]+.
[00343] Пример 79: Смесь соединения согласно примеру D1 (155 мг, 0,493 ммоль), DIEA (146 мг, 1,126 ммоль), 1-метилпирролидина (24 мг, 0,281 ммоль) и соединения согласно примеру A47 (155 мг, 0,281 ммоль) в диоксане (4 мл) грели при 80°С в течение 20 часов. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали EtOAc, промывали нас. NaHCO3, затем солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, а водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и оставляли отстаиваться при КТ. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины (79 мг, выход 40%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,16 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,52 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 3H), 6,91-6,84 (m, 3H), 6,32 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,19 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,40-2,19 (m, 8H), 2,11 (s, 3H), 1,13 (t, J=6,9 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 698,3 [М+Н]+.
[00344] Смесь 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-фенил)мочевины (78 мг, 0,112 ммоль) и анизола (60 мг, 0,559 ммоль) перемешивали в ТФУ (2 мл) при КТ в течение 2 часов. Смесь концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, а водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3. Смесь экстрагировали EtOAc (2x) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины (50 мг, выход 76%). МС (ИЭР) m/z: 578,2 [М+Н]+.
[00345] Смесь 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины в MeCN (4 мл) обрабатывали 0,1 н. HCl (1,77 мл, 0,177 ммоль), замораживали и лиофилизировали с получением дигидрохлорида 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины (53 мг, выход 91%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,46 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,35-7,19 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,10 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,66-3,21 (m, 8H), 3,09-2,94 (шир. s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,16 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 578,3 [М+Н]+.
[00346] Пример 80: Смесь соединения согласно примеру A54 (0,211 г, 0,468 ммоль), Bippyphos (0,024 г, 0,047 ммоль), ацетамида (0,332 г, 5,62 ммоль) и K3PO4 (0,397 г, 1,872 ммоль) в диоксане (5 мл) продували Ar в течение 15 минут, обрабатывали Pd2(dba)3 (0,021 г, 0,023 ммоль) и грели при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли EtOAc и твердые вещества удаляли путем фильтрования. Фильтрат концентрировали досуха, растворяли в EtOAc/ТГФ, промывали солевым раствором (2x), сушили над MgSO4 и концентрировали досуха. Вещество обрабатывали ацетоном, твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили. Фильтрат концентрировали досуха, очищали путем хроматографии на силикагеле (MeOH/ДХМ) и объединяли с выделенным твердым веществом. Вещество повторно очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ); объединенные фракции частично концентрировали, затем замораживали и лиофилизировали с получением N-(1-этил-3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида (24 мг, выход 11%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,79 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,41 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,25 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,16 (dd, J=12,3 Гц, 1H), 6,99-6,89 (m, 1H), 4,25-4,14 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,30-1,20 (m, 3H); МС (ИЭР) m/z: 474,2 [М+Н]+.
[00347] Пример 81: Суспензию соединения согласно примеру A50 (0,202 г, 0,377 ммоль) и гидрохлорида 3-гидроксиазетидина (0,045 г, 0,415 ммоль) в ТГФ (4 мл) обрабатывали 1-метилпирролидином (0,050 мл, 0,471 ммоль) и грели при 55°С в течение ночи. Дополнительно добавляли гидрохлорид 3-гидроксиазетидина (0,150 г) и 1-метилпирролидин (0,30 мл) и смесь грели при 55°С еще 24 часа. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой, а оставшееся твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали ТГФ и сушили. Твердое вещество очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ); органические вещества удаляли при пониженном давлении, водный остаток нейтрализовали нас. NaHCO3, затем концентрировали в виде азеотропа с IPA досуха. Остаток суспендировали в воде, твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида (26 мг, выход 13%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,47 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,56 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7,7 Гц, 2H), 6,97 (t, J=6,9 Гц, 1H), 5,64 (d, J=6,3 Гц, 1H), 4,47-4,37 (m, 1H), 4,26-4,09 (m, 4H), 3,81-3,72 (m, 2H), 1,25-1,23 (m, 3H); МС (ИЭР) 551,2 [М+Н]+.
[00348] Пример 82: Смесь соединения согласно примеру D1 (250 мг, 0,794 ммоль), DIEA (252 мг, 1,949 ммоль) и 1-метилпирролидина (41 мг, 0,487 ммоль) в диоксане (4 мл) обрабатывали соединением согласно примеру A48 (200 мг, 0,487 ммоль), грели при 80°С в течение 4 часов, затем охлаждали до КТ в течение 3 дней. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 50% нас. NaHCO3, затем солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, а водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и оставляли отстаиваться при КТ. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили с получением 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины (62 мг, выход 22%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,03 (s, 1H), 8,45-8,41 (m, 2H), 7,93 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28-7,16 (m, 2H), 7,12 (d, J=12,6 Гц, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,86 (d, J=5,2 Гц, 3H), 2,43-2,26 (шир. m, 8H), 2, (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,21 (t, J=7,9 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 558,3 [М+Н]+.
[00349] Пример 83: Смесь соединения согласно примеру D1 (250 мг, 0,794 ммоль), DIEA (218 мг, 1,683 ммоль) и 1-метилпирролидина (36 мг, 0,421 ммоль) в диоксане (4 мл) обрабатывали соединением согласно примеру A49 (200 мг, 0,421 ммоль), грели при 80°С в течение 4 часов, затем охлаждали до КТ в течение 3 дней. Смесь обрабатывали EtOAc и ДХМ, промывали 50% нас. NaHCO3, затем солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-фенил)мочевины (57 мг, выход 21%). МС (ИЭР) m/z: 622,2 [М+Н]+.
[00350] Суспензию 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(метил амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины (55 мг, 0,088 ммоль) в MeCN (4 мл) обрабатывали 0,1 н. HCl (1,81 мл, 0,181 ммоль), замораживали и лиофилизировали с получением дигидрохлорида 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины (60 мг, выход 93%). МС (ИЭР) m/z: 622,2 [М+Н]+.
[00351] Пример 84: Раствор соединения согласно примеру A50 (0,098 г, 0,183 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывали (3R)-(+)-3-(диметиламино)пирролидином (0,047 г, 0,549 ммоль) и 1-метилпирролидином (2,088 мг, 0,018 ммоль) и грели при 55°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (MeOH/ДХМ) с получением (R)-N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамида (48 мг, выход 45%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,10 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,57 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=8,3, 1,2 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 2H), 6,97 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,18 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,19 (шир. s, 6H), 2,07 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,24 (t, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 592,2 [М+Н]+.
[00352] Пример 85: Раствор соединения согласно примеру A3 (500 мг, 1,420 ммоль) и пиридина (449 мг, 5,68 ммоль) в ТГФ (20 мл) обрабатывали фенилизоцианатом (186 мг, 1,562 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 20 часов. Смесь случайно обработали несколькими каплями SOCl2; добавляли EtOAc, воду и нас. NaHCO3 и смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили. Разделяли слои фильтрата, органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Вещество обрабатывали EtOAc, затем ультразвуком в течение 2 минут, собирали путем фильтрования и объединяли с выделенным выше твердым веществом с получением 1-(4-хлор-5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (366 мг, выход 54%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,10 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 2H), 6,97 (t, J=7,3 Гц, 1H), 4,27 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,20 (t, J=7,0 Гц, 3H).
[00353] Смесь 1-(4-хлор-5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (185 мг, 0,393 ммоль), Pd2(dba)3 (18 мг, 0,020 ммоль), Bippyphos (20 мг, 0,039 ммоль), K3PO4 (333 мг, 1,570 ммоль) и L-N-1-BOC-пролинамида (673 мг, 3,14 ммоль) в диоксане (9 мл) продували Ar, грели при 90°С в течение 4 часов, затем охлаждали до КТ и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали EtOAc, водой и ДМФА, твердые вещества удаляли путем фильтрования через диатомитовую землю. Разделяли слои фильтрата, органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, а водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением (S)-трет-бутилового эфира 2-((3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (105 мг, выход 41%). МС (ИЭР) m/z: 648,9 [М+Н]+.
[00354] Смесь (S)-трет-бутилового эфира 2-((3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)-фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (115 мг, 0,177 ммоль) в диоксане (3 мл) обрабатывали 1,25 н. HCl в MeOH (2,8 мл, 3,5 ммоль) и грели при 50°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали досуха, обрабатывали нас. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1%) ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, а водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением (S)-N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пирролидин-2-карбоксамида (27 мг, выход 30%). МС (ИЭР) m/z: 549,2 [М+Н]+.
[00355] Смесь (S)-N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пирролидин-2-карбоксамида (43 мг, 0,078 ммоль) в MeCN (3 мл) обрабатывали 0,1 н. HCl (водн.) (1,56 мл, 0,156 ммоль), замораживали и лиофилизировали. Вещество обрабатывали МТБЭ, затем ультразвуком, твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением дигидрохлорида (S)-N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пирролидин-2-карбоксамида (31 мг, выход 63%). МС (ИЭР) m/z: 549,2 [М+Н]+.
[00356] Пример 86: Смесь соединения согласно примеру A55 (320 мг, 0,659 ммоль), Pd2(dba)3 (30 мг, 0,033 ммоль), Bippyphos (33 мг, 0,066 ммоль), K3PO4 (560 мг, 2,64 ммоль) и ацетамида (389 мг, 6,59 ммоль) в диоксане (8 мл) продували Ar и нагревали до 90°С в течение 22 часов. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли ДМФА, перемешивали в течение 1 часа, твердые вещества удаляли путем фильтрования через диатомитовую землю. Фильтрат концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1%) ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Вещество повторно очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс.) с получением N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида (33 мг, выход 9,8%). МС (ИЭР) m/z: 508,2 [М+Н]+.
[00357] Смесь N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида (33 мг, 0,065 ммоль) в MeCN (3 мл) обрабатывали 0,1 н. HCl (0,650 мл, 0,065 ммоль), замораживали и лиофилизировали. Вещество обрабатывали Et2O, твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением гидрохлорида N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида (17 мг, выход 47%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,82 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,56 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7,7 Гц, 2H), 6,97 (t, J=7,3 Гц, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,56 (d, J=7,0 Гц, 6H); МС (ИЭР) m/z: 508,2 [M+H]+.
[00358] Пример 87: Смесь соединения согласно примеру A51 (0,138 г, 0,320 ммоль) и соединения согласно примеру D2 (0,100 г, 0,448 ммоль) в диоксане (4 мл) обрабатывали 1-метилпирролидином (6,73 мкл, 0,064 ммоль) и нагревали до 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, дополнительно обрабатывали небольшим количеством диоксана и твердые вещества собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины (141 мг, выход 74%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,38 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (dd, J=6,5, 2,8 Гц, 1H), 7,35 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (t, J=9,2 Гц, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,29 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,46-2,95 (шир. m, 8H), 2,83 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 596,2 [М+Н]+.
[00359] Пример 88: Раствор 3-фтор-5-нитротолуола (1,0 г, 6,45 ммоль) в трифтортолуоле (15 мл) обрабатывали NBS (1,721 г, 9,67 ммоль) и AIBN (0,212 г, 1,289 ммоль) и грели при 105°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, твердые вещества удаляли путем фильтрования, а фильтрат концентрировали досуха с получением 1-(бромметил)-3-фтор-5-нитробензола (95 мг, выход 63%).
[00360] Раствор 1-(бромметил)-3-фтор-5-нитробензола (0,95 г, 4,06 ммоль) и DIEA (1,418 мл, 8,12 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -20°С обрабатывали по каплям раствором 1-метилпиперазина (0,488 г, 4,87 ммоль) в ТГФ (10 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи после удаления охлаждающей бани. Твердое вещество удаляли путем фильтрования, а фильтрат концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (MeOH/ДХМ) с получением 1-(3-фтор-5-нитробензил)-4-метилпиперазина (820 мг, выход 80%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,01 (s, 1H), 7,97 (dt, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,64 (dd, J=9,2, 2,2 Гц, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,41 (s, 8H), 2,21 (s, 3H); МС (ИЭР) m/z: 254,1 [М+Н]+.
[00361] Раствор 1-(3-фтор-5-нитробензил)-4-метилпиперазина (0,15 г, 0,592 ммоль) в MeOH (5 мл) обрабатывали 10% Pd-C (сухим) (0,063 г, 0,059 ммоль) и гидрировали (1 атм) в течение 3 часов. Твердые вещества удаляли путем фильтрования, промывали MeOH, а фильтрат концентрировали досуха с получением 3-фтор-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)анилина (предполагаемый выход 100%). МС (ИЭР) m/z: 224,1 [М+Н]+.
[00362] Смесь 3-фтор-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)анилина (0,13 г, 0,582 ммоль), соединения согласно примеру A51 (0,167 г, 0,388 ммоль) и 1-метилпирролидина (4,08 мкл, 0,039 ммоль) в диоксане (5 мл) грели при 60°С в течение 2 дней. Смесь охлаждали до КТ, концентрировали досуха, а остаток обрабатывали Et2O. Твердое вещество собирали путем фильтрования, обрабатывали EtOAc, перемешивали при КТ в течение 2 часов, затем собирали путем фильтрования. Полученное твердое вещество обрабатывали диоксаном, перемешивали при КТ в течение ночи, собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фтор-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины (84 мг, выход 36%). 1H ЯМР (400 МГц, пиридин): δ 10,20 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,85 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,91 (d, J=11,3 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (d, J=10,8 Гц, 1H), 6,87 (d, J=9,3 Гц, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,21 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,70-2,50 (m, 8H), 2,35 (s, 3H), 1,19 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 596,3 [М+Н]+.
[00363] Пример 89: Смесь соединения согласно примеру D2 (0,060 г, 0,269 ммоль) и соединения согласно примеру A48 (0,085 г, 0,207 ммоль) в диоксане (2 мл) обрабатывали 1-метилпирролидином (2 капли) и нагревали до 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали досуха, обрабатывали EtOAc и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3, экстрагировали EtOAc (2x) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали досуха с получением 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины (39 мг, выход 33%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,84 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,73 (d, J=8,43 Гц, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,96 (dd, J=6,5, 2,8 Гц, 1H), 7,79 (ddd, J=8,9, 4,5, 2,8 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,15 (t, J=9,2 Гц, 1H), 7,08 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,26 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,13 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,53 (шир. m, 4H), 2,31 (m, 7Н), 2,13 (s, 3H), 1,24 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 576,2 [М+Н]+.
[00364] Пример 90: Суспензию соединения согласно примеру A8 (0,078 г, 0,236 ммоль) в EtOAc (1,5 мл) обрабатывали нас. NaHCO3 (1,5 мл), затем изопропенилхлорформиатом (0,036 мл, 0,331 ммоль) и двухфазную смесь интенсивно перемешивали при КТ в течение ночи. Разделяли слои, органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали досуха с получением проп-1-ен-2-илового эфира(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)карбаминовой кислоты (86 мг, выход 88%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,64 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,36 (t, J=10,2 Гц, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,71 (d, J=7,9 Гц, 2H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,85 (d, J=4,9 Гц, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,20 (t, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 415,1 [М+Н]+.
[00365] Смесь соединения согласно примеру D2 (0,060 г, 0,269 ммоль) и проп-1-ен-2-илового эфира(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)карбаминовой кислоты (0,086 г, 0,208 ммоль) в диоксане (2 мл) обрабатывали 1-метилпирролидином (2 капли) и грели при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали досуха, обрабатывали EtOAc и полученное твердое вещество сушили путем фильтрования и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1%) ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3, экстрагировали EtOAc (2x), а объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали досуха с получением 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины (37 мг, выход 31%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,82 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,86 (t, J=8,5 Гц, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,93 (dd, J=6,5, 2,8 Гц, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,13 (t, J=9,5 Гц, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,19 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,08 (d, J=4,9 Гц, 3H), 2,50 (шир. s, 4H), 2,30 (шир. s, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,18 (t, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 580,2 [М+Н]+.
[00366] Пример 91: Суспензию соединения согласно примеру A3 (0,250 г, 0,710 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали 3-цианофенилизоцианатом (0,102 г, 0,710 ммоль), затем пиридином (0,011 г, 0,142 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 дней. Смесь концентрировали досуха, а остаток обрабатывали MeCN. Твердое вещество собирали путем фильтрования, обрабатывали MeOH, и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-цианофенил)мочевины (212 мг, выход 60%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,39 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,61 (d, J=10,6 Гц, 2H), 7,44 (m, 2H), 4,27 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,20 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 496,1 [М+Н]+.
[00367] Смесь 1-(4-хлор-5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-цианофенил)мочевины (0,210 г, 0,423 ммоль), трет-бутил-X-Phos (0,020 г, 0,047 ммоль), Pd2(dba)3 (0,020 г, 0,022 ммоль), Cs2CO3 (0,400 г, 1,228 ммоль) и метиламина (2,0 М в ТГФ, 4,0 мл, 8,0 ммоль) в диоксане (5 мл) грели при 90°С в течение 5 часов, затем охлаждали до КТ и перемешивали в течение ночи. Твердые вещества удаляли путем фильтрования, промывали ДХМ, затем MeCN, а фильтрат концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/ДХМ) с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-цианофенил)мочевины (33 мг, выход 15%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,40 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,97 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61-7,45 (m, 4H), 7,05 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,14 (d, J=7,4 Гц, 2H), 2,86 (d, J=4,9 Гц, 3H), 1,21 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 491,1 [М+Н]+.
[00368] Пример 92: Суспензию соединения согласно примеру A3 (0,200 г, 0,568 ммоль) в 3-морфолинопропан-1-амине (1 мл) обрабатывали микроволновым излучением при 160°С в течение 30 минут. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали водой, и водный слой декантировали. Вещество обрабатывали МТБЭ и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования с получением 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-7-((3-морфолинопропил)амино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (150 мг, выход 57%). МС (ИЭР) m/z: 460,1 [М+Н]+.
[00369] Раствор 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-7-((3-морфолинопропил)-амино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,140 г, 0,304 ммоль) в пиридине (4 мл) обрабатывали фенилизоцианатом (0,040 г, 0,336 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 1 часа. Смесь концентрировали досуха, обрабатывали MeOH и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-((3-морфолинопропил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (120 мг, выход 61%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,08 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,10 (t, J=5,6 Гц, 1H), 6,97 (t, J=7,4 Гц, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,56 (t, J=4,5 Гц, 4H), 3,34 (m, 2H), 2,34 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,70 (t, J=7,0 Гц, 2H), 1,20 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 579,2 [М+Н]+.
[00370] Пример 93: Раствор соединения согласно примеру A34 (0,200 г, 0,640 ммоль) в пиридине (0,5 мл) охлаждали до 0°С и медленно обрабатывали изопропенилхлорформиатом (0,073 мл, 0,672 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа, нагревали до КТ, концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс.) с получением проп-1-ен-2-илового эфира(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-карбаминовой кислоты (244 мг, выход 96%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,54 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, J=11,7 Гц, 1H), 6,48 (s, 2H), 6,33 (s, 1H), 4,69 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,08 (q, J=7,3 Гц, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 0,84 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 397,1 [М+Н]+.
[00371] Смесь соединения согласно примеру D2 (0,100 г, 0,448 ммоль) и проп-1-ен-2-илового эфира(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)карбаминовой кислоты (0,142 г, 0,358 ммоль) в диоксане (3 мл) обрабатывали 1-метилпирролидином (3 капли) и грели при 80°С в течение ночи. Смесь обрабатывали ДМСО (2 капли) и грели при 80°С еще 24 часа. Смесь охлаждали до КТ, концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3, экстрагировали EtOAc (2x) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали досуха с получением 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины (44 мг, выход 22%). 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5): δ 9,87 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,97 (dd, J=6,5, 2,8 Гц, 1H), 7,79 (dt, J=8,7, 3,6 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,15 (t, J=9,2 Гц, 1H), 7,07 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,17 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,53 (s, 4H), 2,30 (m, 7Н), 2,13 (s, 3H), 1,16 (t, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 562,2 [М+Н]+.
[00372] Пример 94: Смесь 1-фтор-2-метил-4-нитробензола (2,5 г, 16,12 ммоль), NBS (5,02 г, 28,2 ммоль) и AIBN (265 мг, 1,612 ммоль) в трифтортолуоле (45 мл) нагревали до температуры обратной конденсации в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, фильтровали для удаления твердых веществ, а фильтрат концентрировали досуха. Остаток растворяли в Et2O, промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс.) с получением 2-(бромметил)-1-фтор-4-нитробензола (698 мг, выход 18%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,53 (dd, J=6,4, 3,0 Гц, 1H), 8,28 (ddd, J=9,1, 4,4, 3,0 Гц, 1H), 7,55 (t, J=9,2 Гц, 1H), 4,80 (s, 2H).
[00373] Раствор DIEA (771 мг, 5,97 ммоль) и диметиламина (2,0 М в ТГФ, 1,94 мл, 3,88 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -20°С обрабатывали по каплям раствором 2-(бромметил)-1-фтор-4-нитробензола (698 мг, 2,98 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи после удаления охлаждающей бани. Смесь обрабатывали EtOAc, промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 1-(2-фтор-5-нитрофенил)-N,N-диметилметанамина (494 мг, выход 84%). МС (ИЭР) m/z: 199,1 [М+Н]+.
[00374] Смесь нас. NH4Cl (5,19 мл) в EtOH (8 мл) обрабатывали 1-(2-фтор-5-нитрофенил)-N,N-диметилметанамином (494 мг, 2,49 ммоль), затем порошком железа (1,39 г, 24,93 ммоль) и грели при 55°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, твердые вещества удаляли путем фильтрования через диатомитовую землю и промывали 10% MeOH/ДХМ. Фильтрат концентрировали досуха, остаток обрабатывали ДХМ, затем ультразвуком, а полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали ТГФ и сушили с получением 3-((диметиламино)метил)-4-фторанилина (305 мг, выход 72%). МС (ИЭР) m/z: 169,1 [М+Н]+.
[00375] Смесь соединения согласно примеру A47 (200 мг, 0,363 ммоль), 3-((диметиламино)метил)-4-фторанилина (300 мг, 1,815 ммоль) и 1-метилпирролидина (31 мг, 0,363 ммоль) в диоксане (4 мл) грели при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали EtOAc и нас. NaHCO3, нагревали практически до температуры обратной конденсации и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((диметиламино)метил)-4-фторфенил)мочевины (174 мг, выход 72%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,21 (шир. s, 1H), 8,80 (шир. s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,14 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,18 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,86 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,18 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 1,13 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 661,2 [М+Н]+.
[00376] Смесь 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((диметиламино)метил)-4-фторфенил)мочевины (174 мг, 0,263 ммоль) в ТФУ (2,0 мл) перемешивали при КТ в течение 2,5 часа. Смесь концентрировали досуха, обрабатывали EtOAc и нас. NaHCO3, перемешивали в течение 0,5 часа и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((диметиламино)метил)-4-фторфенил)мочевины (111 мг, выход 78%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,12 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 4,13 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,86 (d, J=4,4 Гц, 3H), 2,13 (s, 6H), 1,20 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 541,1 [М+Н]+.
[00377] Пример 95: Смесь соединения согласно примеру A47 (200 мг, 0,363 ммоль) и соединения согласно примеру D3 (95 мг, 0,454 ммоль) в диоксане (5 мл) обрабатывали 1-метилпирролидином (31 мг, 0,363 ммоль) и грели при 70°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали EtOAc и 50% нас. NaHCO3 и перемешивали в течение 0,5 часа. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фтор-3-(морфолинометил)фенил)мочевины (152 мг, выход 60%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,12 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,53 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,07 (t, J=9,2 Гц, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,19 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,54-3,53 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,35 (m, 4H), 1,13 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 703,2 [М+Н]+.
[00378] Смесь 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фтор-3-(морфолинометил)фенил)мочевины (152 мг, 0,216 ммоль) в ТФУ (3 мл) перемешивали в атмосфере Ar в течение 3 часов. Смесь концентрировали досуха, обрабатывали EtOAc и нас. NaHCO3 и перемешивали в течение 0,5 часа. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фтор-3-(морфолинометил)фенил)-мочевины (111 мг, выход 76%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,12 (s, 1H), 8,63 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,53 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,47 (dd, J=6,5, 2,8 Гц, 1H), 7,30 (ddd, J=8,9, 4,5, 2,8 Гц, 1H), 7,10-7,01 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,14 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,53 (t, J=4,4 Гц, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,86 (d, J=4,9 Гц, 3H), 2,35 (m, 4H), 1,20 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 583,2 [М+Н]+.
[00379] Пример 96: Смесь соединения согласно примеру A50 (0,12 г, 0,224 ммоль), (3S)-(+)-3-(диметиламино)пирролидина (0,077 г, 0,672 ммоль) и 1-метилпирролидина (9,53 мг, 0,112 ммоль) в ТГФ (3 мл) грели при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (MeOH/ДХМ) с получением (S)-N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамида (67 мг, выход 51%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,05 (s, 2H); 8,67 (s, 1H); 8,61 (s, 1H); 8,17 (d, J=8,6 Гц, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,52 (d, J=11,0 Гц, 1H); 7,37 (d, J=8,1 Гц, 2H); 7,21 (t, J=7,8 Гц, 3H); 6,92 (m, 1H); 4,13 (q, J=6,9 Гц, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,38 (m, 1H); 2,15 (m, 3H); 1,19 (t, J=6,9 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 592,2 [М+Н]+.
[00380] Пример 97: Смесь DIEA (552 мг, 4,27 ммоль) и пирролидина (152 мг, 2,137 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -20°С обрабатывали по каплям раствором 2-(бромметил)-1-фтор-4-нитробензола (500 мг, 2,137 ммоль) в ТГФ (5 мл), оставляли греться до КТ и перемешивали в течение 6 часов. Смесь обрабатывали EtOAc, промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 1-(2-фтор-5-нитробензил)пирролидина (450 мг, выход 94%). МС (ИЭР) m/z: 225,1 [М+Н]+.
[00381] Смесь 1-(2-фтор-5-нитробензил)пирролидина (450 мг, 2,007 ммоль) в EtOAc (15 мл) обрабатывали 10% Pd/C (107 мг) и гидрировали (1 атм) в течение 3 часов. Дополнительно добавляли 10% Pd/C (100 мг) и смесь гидрировали (1 атм) в течение ночи. Твердые вещества удаляли путем фильтрования через диатомитовую землю, промывали EtOAc, а фильтрат промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 4-фтор-3-(пирролидин-1-илметил)анилина (282 мг, выход 72%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 6,75 (dd, J=10,0, 8,7 Гц, 1H), 6,56 (dd, J=6,4, 2,9 Гц, 1H), 6,39 (ddd, J=8,7, 4,3, 2,9 Гц, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,44 (d, J=1,5 Гц, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,66 (m, 4H); МС (ИЭР) m/z: 195,1 [M+H]+.
[00382] Смесь соединения согласно примеру A47 (200 мг, 0,363 ммоль) и 4-фтор-3-(пирролидин-1-илметил)анилина (88 мг, 0,454 ммоль) в диоксане (5 мл) обрабатывали 1-метилпирролидином (31 мг, 0,363 ммоль) и грели при 70°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали EtOAc и 50% нас. NaHCO3 и перемешивали в течение 0,5 часа. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(1-3тил-7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фтор-3-(пирролидин-1-илметил)фенил)-мочевины (135 мг, выход 54%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,11 (s, 1H), 8,61 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,53 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=6,5, 2,8 Гц, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,05 (t, J=9,3 Гц, 1H), 6,87 (d, J=8,6 Гц, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,19 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 1,66 (m, 4H), 1,13 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 687,2 [М+Н]+.
[00383] Смесь 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фтор-3-(пирролидин-1-илметил)фенил)-мочевины (135 мг, 0,196 ммоль) в ТФУ (3 мл) перемешивали при КТ в течение 3 часов. Смесь концентрировали досуха, обрабатывали EtOAc и нас. NaHCO3 и перемешивали в течение 15 минут. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фтор-3-(пирролидин-1-илметил)фенил)мочевины (98 мг, выход 88%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,19 (шир. s, 1H), 8,71 (шир. s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 4,13 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,42 (m, 4H), 1,66 (m, 4H), 1,20 (t, J=6,9 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 567,2 [М+Н]+.
[00384] Пример 98: Смесь соединения согласно примеру A52 (0,27 г, 0,536 ммоль), Cs2CO3 (0,524 г, 1,609 ммоль), N,N-диметилмочевины (0,236 г, 2,68 ммоль) и Xantphos (0,093 г, 0,161 ммоль) в диоксане (10 мл) продували Ar, обрабатывали Pd2(dba)3 (0,074 г, 0,080 ммоль), снова продували Ar и грели при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, твердое вещество удаляли путем фильтрования и промывали EtOAc. Фильтрат промывали солевым раствором (2x), сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс). Вещество повторно очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ); органические вещества удаляли при пониженном давлении, а водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3. Смесь экстрагировали EtOAc (3x), а объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 3-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-(3-фторфенил)уреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины (65 мг, выход 22%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,31 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,07 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,79 (m, 1H), 2,97 (s, 6H), 1,55 (d, J=7,0 Гц, 6H); МС (ИЭР) m/z: 555,1 [М+Н]+.
[00385] Пример 99: Раствор соединения согласно примеру A10 (0,16 г, 0,437 ммоль) в NMP (3 мл) обрабатывали DBU (0,079 мл, 0,524 ммоль) и 4-метоксибензиламином (0,150 г, 1,092 ммоль) и грели при 150°С в течение ночи. Дополнительно добавляли 4-метоксибензиламин (0,05 мл) и смесь грели при 150°С в течение 24 часов. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали солевым раствором и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс.) с получением 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-изопропил-7-((4-метоксибензил)амино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (110 мг, выход 54%). МС (ИЭР) m/z: 467,1 [М+Н]+.
[00386] Раствор 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-изопропил-7-((4-метоксибензил)-амино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,11 г, 0,236 ммоль) в ТГФ (5 мл) обрабатывали ТЭА (0,1 мл) и 3-фторфенилизоцианатом (0,032 мл, 0,259 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 5 часов. Смесь концентрировали досуха, обрабатывали ДХМ, а твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-изопропил-7-((4-метоксибензил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)мочевины (94 мг, выход 66%). МС (ИЭР) m/z: 604,1 [М+Н]+.
[00387] Смесь 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-изопропил-7-((4-метоксибензил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)мочевины (0,094 г, 0,156 ммоль) и анизола (0,085 мл, 0,778 ммоль) перемешивали в ТФУ (1 мл) при КТ в течение 3 часов. Смесь концентрировали досуха, обрабатывали EtOAc и нас. NaHCO3 и перемешивали в течение 1 часа. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(5-(7-амино-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины (70 мг, выход 93%). МС (ИЭР) m/z: 484,1 [М+Н]+.
[00388] Раствор 1-(5-(7-амино-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины (0,07 г, 0,145 ммоль) в пиридине (2 мл) обрабатывали ацетилхлоридом (0,011 мл, 0,159 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 часов. Смесь концентрировали досуха, обрабатывали EtOAc и промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Вещество обрабатывали Et2O и твердое вещество собирали путем фильтрования с получением N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-(3-фторфенил)уреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-ацетамида (65 мг, выход 84%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,81 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,58 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,46 (dt, J=11,9, 2,3 Гц, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,79 (td, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 5,36 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,56 (d, J=7,0 Гц, 6H); МС (ИЭР) m/z: 526,1 [М+Н]+.
[00389] Пример 100: Раствор соединения согласно примеру D2 (0,117 г, 0,524 ммоль) и соединения согласно примеру A53 (0,182 г, 0,437 ммоль) в диоксане (4,5 мл) обрабатывали каталитическим количеством 1-метилпирролидина (2 капли) и смесь грели при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (MeOH/ДХМ) с получением 1-(5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины (123 мг, выход 49%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,06 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,17 (d, J=12,2 Гц, 1H), 7,05 (t, J=9,2 Гц, 1H), 4,27 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,38 (шир. s, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,20 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 581,2 [М+Н]+.
[00390] Смесь 1-(5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины (0,120 г, 0,207 ммоль), формамида (0,041 мл, 1,033 ммоль) и K2CO3 (0,057 г, 0,413 ммоль) в диоксане (3 мл) продували Ar, обрабатывали BrettPhos Palladacycle (8,05 мг, 10,33 мкмоль), снова продували Ar и нагревали до 100°С в течение 1 часа. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали EtOAc и нас. NaHCO3, фильтровали для удаления нерастворимого вещества и разделяли слои. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали досуха. Вещество обрабатывали небольшим количеством ДХМ, оставляли отстаиваться при КТ, а полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили. Фильтрат концентрировали досуха, разделяли на слои с использованием небольшого количества ДХМ и оставляли отстаиваться при КТ на ночь. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и объединяли с выделенным выше твердым веществом с получением N-(1-этил-3-(4-фтор-5-(3-(4-фтор-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)уреидо)-2-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)формамида (53 мг, выход 44%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,38 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,69 (d, J=18,4 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,43 (dd, J=6,5, 2,8 Гц, 1H), 7,30 (ddd, J=8,9, 4,4, 2,8 Гц, 1H), 7,16 (d, J=12,2 Гц, 1H), 7,05 (t, J=9,3 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,41-2,19 (m, 8H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,24 (m, 3H); МС (ИЭР) m/z: 590,2 [М+Н]+.
[00391] Пример 101: Смесь соединения согласно примеру A54 (308 мг, 0,665 ммоль), Cs2CO3 (650 мг, 1,996 ммоль), N,N-диметилмочевины (293 мг, 3,33 ммоль) и Xantphos (115 мг, 0,20 ммоль) в диоксане (10 мл) продували Ar, обрабатывали Pd2(dba)3 (91 мг, 0,100 ммоль) и грели при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали EtOAc и ДМФА, твердые вещества удаляли путем фильтрования через диатомитовую землю и промывали водой и EtOAc. Разделяли слои фильтрата, органический слой промывали нас. NaHCO3, затем солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, а водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 3-(1-этил-3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины (35 мг, выход 10%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,18 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,25 (t, J=7,7 Гц, 2H), 7,15 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,95 (t, J=7,3 Гц, 1H), 4,18 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,97 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 1,24 (t, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 503,2 [М+Н]+.
[00392] Пример 102: Суспензию дигидрохлорида N,N-диметилазетидин-3-амина (0,071 г, 0,410 ммоль) и N-метилпирролидина (0,070 г, 0,821 ммоль) в диоксане (4 мл) грели при 55°С в течение 10 минут, обрабатывали соединением согласно примеру A50 (0,11 г, 0,205 ммоль) и грели при 55°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (MeOH/ДХМ) с получением N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-(диметиламино)азетидин-1-карбоксамида (68 мг, выход 57%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,49 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,71 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,57 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=8,2, 1,2 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 2H), 6,97 (t, J=7,3 Гц, 1H), 4,17 (q, J=7,3 Гц, 2H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,86-3,77 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,09 (s, 6H), 1,24 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 578,2 [М+Н]+.
[00393] Пример 103: Смесь соединения согласно примеру A55 (0,2 г, 0,412 ммоль), Cs2CO3 (0,403 г, 1,236 ммоль), N,N-диметилмочевины (0,182 г, 2,060 ммоль) и Xantphos (0,072 г, 0,124 ммоль) в диоксане (10 мл) продували Ar, обрабатывали Pd2(dba)3 (0,057 г, 0,062 ммоль), снова продували Ar и грели при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, твердые вещества удаляли путем фильтрования и промывали водой и EtOAc. Разделяли слои фильтрата, органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс). Вещество повторно очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, а водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 3-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины (25 мг, выход 6%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,16 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,55 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 2H), 6,97 (t, J=7,3 Гц, 1H), 5,32 (m, 1H), 2,97 (s, 6H), 1,55 (d, J=7,0 Гц, 6H); МС (ИЭР) m/z: 537,1 [М+Н]+.
[00394] Пример 104: Раствор бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты (0,129 г, 0,723 ммоль) в толуоле (5 мл) обрабатывали ТЭА (0,167 мл, 1,206 ммоль) и DPPA (0,195 мл, 0,904 ммоль), перемешивали при КТ в течение 5 минут, обрабатывали соединением согласно примеру A6 (0,20 г, 0,603 ммоль) и грели при 100°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до КТ, а полученное твердое вещество собирали путем фильтрования с получением 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины (230 мг, выход 75%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,40 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,28 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,21 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 507,1 [М+Н]+.
[00395] Смесь 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины (0,23 г, 0,454 ммоль), Cs2CO3 (0,443 г, 1,361 ммоль), N,N-диметилмочевины (0,200 г, 2,268 ммоль) и Xantphos (0,079 г, 0,136 ммоль) в диоксане (10 мл) продували Ar, обрабатывали Pd2(dba)3 (0,062 г, 0,068 ммоль), снова продували Ar и грели при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, твердые вещества удаляли путем фильтрования и промывали водой и EtOAc. Разделяли слои фильтрата, органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Вещество обрабатывали ДХМ, твердое вещество удаляли путем фильтрования, а фильтрат очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс.) с получением 3-(3-(5-(3-(бензо[b]тиофен-3-ил)уреидо)-4-фтор-2-метилфенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины (25 мг, выход 9%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,34 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,36 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,15 (d, J=12,3 Гц, 1H), 4,14 (d, J=8,0 Гц, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,20 (m, 3H); МС (ИЭР) m/z: 559,2 [M+H]+.
[00396] Пример 105: Раствор соединения согласно примеру A13 (0,300 г, 0,756 ммоль) в пиридине (8 мл) охлаждали до 0°С, медленно обрабатывали фенилизоцианатом (0,086 мл, 0,794 ммоль), перемешивали при 0°С в течение 20 минут, затем грели до КТ в течение 45 минут. Твердые вещества собирали путем фильтрования, промывали небольшим количеством ДХМ и сушили; фильтрат обрабатывали нас. NaHCO3 и экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, концентрировали досуха, растирали с ДХМ, твердое вещество собирали путем фильтрования и объединяли с выделенным выше твердым веществом с получением 1-(4-бром-5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (170 мг, выход 44%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,11 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,75 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,24 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=8,2, 1,2 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 2H), 6,97 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,27 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,20 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 515,0 [М+Н]+.
[00397] Суспензию 1-(4-бром-5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (0,360 г, 0,698 ммоль), N,N-диметилмочевины (0,307 г, 3,49 ммоль) и Cs2CO3 (0,682 г, 2,094 ммоль) в диоксане (8 мл) продували Ar, обрабатывали Xantphos (0,121 г, 0,209 ммоль) и Pd2(dba)3 (0,096 г, 0,105 ммоль), снова продували Ar и грели при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, твердые вещества удаляли путем фильтрования и промывали EtOAc. Фильтрат обрабатывали солевым раствором, снова фильтровали для удаления твердых веществ и разделяли слои. Органический слои промывали второй раз солевым раствором, сушили над MgSO4, концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и перемешивали в течение 1 часа. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 3-(3-(2-бром-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины (37 мг, выход 9%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,21 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,69 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,97 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,18 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,97 (s, 6H), 1,24 (t, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 567,1 [М+Н]+.
[00398] Пример 106: Смесь соединения согласно примеру A56 (320 мг, 0,682 ммоль), Cs2CO3 (667 мг, 2,047 ммоль), N,N-диметилмочевины (301 мг, 3,41 ммоль) и Xantphos (118 мг, 0,205 ммоль) в диоксане (5 мл) продували Ar, обрабатывали Pd2(dba)3 (94 мг, 0,102 ммоль) и грели при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали EtOAc и ДМФА, твердые вещества удаляли путем фильтрования через диатомитовую землю и промывали водой и EtOAc. Разделяли слои фильтрата, органический слой промывали нас. NaHCO3, затем солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и перемешивали в течение 1 часа. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 3-(1-этил-3-(4-фтор-5-(3-(3-фторфенил)уреидо)-2-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины (30 мг, выход 8%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,27 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,66-8,58 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,18 (q, 2H), 2,97 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 1,24 (t, 3H); МС (ИЭР) m/z: 521,2 [М+Н]+.
[00399] Пример 107: Двухфазную смесь соединения согласно примеру A3 (250 мг, 0,710 ммоль) в EtOAc (10 мл) и нас. NaHCO3 (15 мл) обрабатывали изопропенилхлорформиатом (120 мг, 0,984 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 часов. Разделяли слои, органический слой промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением проп-1-ен-2-илового эфира (4-хлор-5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-карбаминовой кислоты (292 мг, выход 94%). МС (ИЭР) m/z: 436,0 [М+Н]+.
[00400] Смесь проп-1-ен-2-илового эфира(4-хлор-5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)карбаминовой кислоты (182 мг, 0,416 ммоль) и соединения согласно примеру D3 (105 мг, 0,454 ммоль) в диоксане (5 мл) обрабатывали 1-метилпирролидином (35 мг, 0,416 ммоль) и грели при 70°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали EtOAc и 50% нас. NaHCO3 и перемешивали в течение 0,5 часа. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили. Разделяли слои фильтрата, органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и перемешивали в течение 1 часа. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и объединяли с выделенным выше твердым веществом с получением 1-(4-хлор-5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фтор-3-(морфолинометил)фенил)мочевины (155 мг, выход 63%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,14 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,59 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,48 (dd, J=6,5, 2,8 Гц, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,07 (t, J=9,2 Гц, 1H), 4,27 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,56-3,51 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,20 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 588,1 [М+Н]+.
[00401] Смесь 1-(4-хлор-5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фтор-3-(морфолинометил)фенил)мочевины (155 мг, 0,263 ммоль), K2CO3 (73 мг, 0,570 ммоль) и формамида (59 мг, 1,317 ммоль) в диоксане (3 мл) продували Ar, обрабатывали BrettPhos Palladacycle (10 мг, 13 мкмоль) и грели при 100°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали EtOAc, ДМФА и 50% нас. NaHCO3 и твердое вещество собирали путем фильтрования. Разделяли слои фильтрата, органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха, объединяли с выделенным твердым веществом и обрабатывали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и перемешивали в течение 1 часа. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, сушили и повторно очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-(4-фтор-3-(морфолинометил)фенил)уреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)формамида (33 мг, выход 20%). МС (ИЭР) m/z: 597,2 [М+Н]+.
[00402] Суспензию N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-(4-фтор-3-(морфолинометил)фенил)-уреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)формамида (33 мг, 0,055 ммоль) в MeCN (2 мл) обрабатывали 0,1 н. HCl (580 мкл, 0,058 ммоль), замораживали и лиофилизировали с получением гидрохлорида N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-(4-фтор-3-(морфолинометил)фенил)уреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)формамида (34 мг, выход 91%). МС (ИЭР) m/z: 597,2 [М+Н]+.
[00403] Пример 108: Смесь соединения согласно примеру A53 (400 мг, 0,962 ммоль) и 3,5-дифторанилина (186 мг, 1,443 ммоль) в диоксане (5 мл) обрабатывали 1-метилпирролидином (123 мг, 1,443 ммоль) и грели при 70°С в течение 20 часов. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали EtOAc и 50% нас. NaHCO3 и перемешивали в течение 1 часа. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3,5-дифторфенил)мочевины (287 мг, выход 61%). МС (ИЭР) m/z: 487,1 [М+Н]+.
[00404] Смесь 1-(5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3,5-дифторфенил)мочевины (287 мг, 0,589 ммоль), Cs2CO3 (576 мг, 1,768 ммоль), N,N-диметилмочевины (260 мг, 2,95 ммоль) и Xantphos (102 мг, 0,177 ммоль) в диоксане (5 мл) продували Ar, обрабатывали Pd2(dba)3 (81 мг, 0,088 ммоль) и грели при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали водой, EtOAc и ДМФА и твердые вещества удаляли путем фильтрования через диатомитовую землю. Разделяли слои фильтрата, органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и перемешивали в течение ночи. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 3-(3-(5-(3-(3,5-дифторфенил)уреидо)-4-фтор-2-метилфенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины (18 мг, выход 5%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,41 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,20-7,11 (m, 3H), 6,78 (m, 1H), 4,18 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,97 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 1,24 (t, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 539,2 [М+Н]+.
[00405] Пример 109: Смесь соединения согласно примеру A20 (0,345 г, 0,998 ммоль), фенилизоцианата (0,143 г, 1,197 ммоль) и ТЭА (0,138 мл, 0,998 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при КТ в течение 3 часов. Смесь обрабатывали 30% EtOAc/гекс, перемешивали несколько минут, а полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(5-(7-хлор-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины (350 мг, выход 75%). МС (ИЭР) m/z: 465,1 [М+Н]+.
[00406] Раствор 1-(5-(7-хлор-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины (0,35 г, 0,753 ммоль) в диоксане (4 мл) и ДМФА (1 мл) продували Ar, обрабатывали N-трет-бутилкарбаматом (0,441 г, 3,76 ммоль), Cs2CO3 (0,368 г, 1,129 ммоль), X-Phos (0,036 г, 0,075 ммоль) и Pd2(dba)3 (0,034 г, 0,038 ммоль) и смесь грели при 80°С в течение 16 часов. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали ТГФ и твердые вещества удаляли путем фильтрования через диатомитовую землю. Фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток суспендировали в EtOAc/гекс. 1:1, обрабатывали ультразвуком и твердое вещество собирали путем фильтрования с получением трет-бутилового эфира(3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)карбаминовой кислоты (205 мг, выход 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,10 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,25 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,15 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,95 (t, J=7,4 Гц, 1H), 5,28 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,57 (d, J=7,0 Гц, 6H), 1,49 (s, 9H); МС (ИЭР) m/z: 546,2 [М+Н]+.
[00407] Раствор трет-бутилового эфира(3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)карбаминовой кислоты (0,2 г, 0,367 ммоль) в MeOH (3 мл) обрабатывали HCl в диоксане (4М, 0,916 мл, 3,67 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 16 часов. Смесь концентрировали досуха, обрабатывали пиридином (3 мл) и изопропенилхлорформиатом (0,066 г, 0,550 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 1 часа. Добавляли воду, смесь перемешивали несколько минут, экстрагировали 20% ТГФ/EtOAc (2x) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток обрабатывали 30% EtOAc/гекс, затем ультразвуком, а полученное твердое вещество собирали путем фильтрования с получением проп-1-ен-2-илового эфира(3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)карбаминовой кислоты (175 мг, выход 90%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,77 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,25 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,15 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,95 (t, J=7,3 Гц, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,56 (d, J=7,0 Гц, 6H); МС (ИЭР) m/z: 530,2 [М+Н]+.
[00408] Суспензию проп-1-ен-2-илового эфира(3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)-фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)карбаминовой кислоты (0,1 г, 0,189 ммоль) в диоксане (3 мл) обрабатывали гидрохлоридом азетидина (0,071 г, 0,755 ммоль) и 1-метилпирролидином (0,129 г, 1,511 ммоль) и грели при 70°С в течение 16 часов, затем охлаждали до КТ и перемешивали в течение 24 часов. Смесь концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Фракции нейтрализовали нас. NaHCO3, экстрагировали EtOAc (2x), а объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением N-(3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)азетидин-1-карбоксамида (43 мг, выход 43%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,34 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,25 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,14 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,95 (t, J=7,4 Гц, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,02 (t, J=7,5 Гц, 4H), 2,17 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,55 (d, J=7,0 Гц, 6H); МС (ИЭР) m/z: 529,2 [М+Н]+.
[00409] Пример 110: Суспензию соединения согласно примеру A57 (0,15 г, 0,291 ммоль) в ТГФ (4 мл) обрабатывали гидрохлоридом азетидина (0,109 г, 1,164 ммоль) и 1-метилпирролидином (0,248 г, 2,91 ммоль) и грели при 60°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Фракции нейтрализовали нас. NaHCO3, экстрагировали EtOAc (2x), а объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением N-(1-этил-3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)азетидин-1-карбоксамида (53 мг, выход 35%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,37 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,25 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,15 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,95 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,17 (q, J=7,5 Гц, 2H), 4,02 (t, J=7,5 Гц, 4H), 2,17 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,24 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 515,2 [М+Н]+.
[00410] Пример 111: Смесь соединения согласно примеру A54 (222 мг, 0,492 ммоль), Pd(OAc)2 (6 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (31 мг, 0,053 ммоль), K2CO3 (73 мг, 0,527 ммоль) и 3-амино-6-метилпиридина (171 мг, 1,582 ммоль) в диоксане (4 мл) продували Ar и грели при 90°С в течение 4 часов. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали EtOAc и 50% нас. NaHCO3 и твердые вещества удаляли путем фильтрования через диатомитовую землю. Разделяли слои фильтрата, органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1%) ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и перемешивали. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(5-(1-этил-7-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метил-фенил)-3-фенилмочевины (87 мг, выход 33%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,47 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,64 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,07 (dd, J=8,4, 2,7 Гц, 1H), 7,96 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,41 (dd, J=8,2, 1,2 Гц, 2H), 7,25 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,16 (t, J=8,7 Гц, 2H), 6,94 (t, J=7,3 Гц, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,16 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,25 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 523,2 [М+Н]+.
[00411] Пример 112: Смесь соединения согласно примеру A18 (400 мг, 1,191 ммоль) и пиридина (471 мг, 5,96 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали по каплям фенилизоцианатом (170 мг, 1,43 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь обрабатывали EtOAc и 50% нас. NaHCO3 и перемешивали в течение 2 часов. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1-(5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины (211 мг, выход 38%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,07 (шир. s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,64 (шир. s, 1H), 8,22-8,15 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 3H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 2H), 6,96 (t, J=7,3 Гц, 1H), 4,27 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,20 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 455,1 [М+Н]+.
[00412] Смесь 1-(5-(7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины (211 мг, 0,464 ммоль), Cs2CO3 (453 мг, 1,392 ммоль), N,N-диметилмочевины (204 мг, 2,319 ммоль) и Xantphos (81 мг, 0,139 ммоль) в диоксане (5 мл) продували Ar, обрабатывали Pd2(dba)3 (64 мг, 0,070 ммоль) и грели при 100°С в течение 4 часов. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали EtOAc, ДМФА и 50% нас. NaHCO3 и твердые вещества удаляли путем фильтрования через диатомитовую землю. Разделяли слои фильтрата, органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и перемешивали. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 3-(3-(2,4-дифтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины (47 мг, выход 33%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,21 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,17 (dd, J=9,1, 7,8 Гц, 1H), 8,01 (d, J=2,1 Гц, 2H), 7,45-7,38 (m, 3H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 2H), 6,96 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,18 (q, J=7,3 Гц, 2H), 2,97 (s, 6H), 1,24 (t, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 507,2 [М+Н]+.
[00413] Пример 113: Суспензию соединения согласно примеру A57 (0,210 г, 0,407 ммоль) в MeCN (8 мл) обрабатывали гидрохлоридом N,N-диметилазетидин-3-амина (0,300 г, 1,733 ммоль), затем 1-метилпирролидином (0,150 г, 1,762 ммоль) и грели при 70°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали до КТ, концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (MeOH/ДХМ) с получением 3-(диметиламино)-N-(1-этил-3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)азетидин-1-карбоксамида (160 мг, выход 70%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,56 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,42 (dd, J=8,2, 1,2 Гц, 2H), 7,24 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,14 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,93 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,21-3,91 (m, 6H), 3,32 (m, 1H), 2,73 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 1,24 (t, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 558,3 [М+Н]+.
[00414] Пример 114: Раствор соединения согласно примеру A39 (0,600 г, 1,921 ммоль) в диоксане (4 мл) и пиридине (4 мл) обрабатывали йодом (1,463 г, 5,76 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 дней. Смесь обрабатывали нас. Na2S2O3, перемешивали несколько минут и экстрагировали ДХМ (4x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток обрабатывали MeOH, а полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 3-(5-амино-4-фтор-2-йодфенил)-1-этил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (312 мг, выход 37%). МС (ИЭР) m/z: 439,0 [М+Н]+.
[00415] Суспензию 3-(5-амино-4-фтор-2-йодфенил)-1-этил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она (0,310 г, 0,707 ммоль) в ДХМ (10 мл) обрабатывали фенилизоцианатом (0,100 г, 0,839 ммоль), затем пиридином (0,060 г, 0,759 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 3 часов. Смесь концентрировали досуха и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гекс.) с получением 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-йодфенил)-3-фенилмочевины (120 мг, выход 29%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,08 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,77 (d, J=10,6 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7,7 Гц, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,14 (d, J=8,1 Гц, 2H), 2,86 (d, J=4,8 Гц, 3H), 1,22 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 558,1 [М+Н]+.
[00416] Пример 115: Смесь соединения согласно примеру A54 (255 мг, 0,566 ммоль), Pd(OAc)2 (6,4 мг, 0,028 ммоль), Xantphos (33 мг, 0,057 ммоль), K2CO3 (117 мг, 0,848 ммоль) и 4-амино-1-метилпиразола (60 мг, 0,622 ммоль) в диоксане (4 мл) продували Ar и грели при 99°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, обрабатывали EtOAc и ДМФА и твердые вещества удаляли путем фильтрования через диатомитовую землю. Фильтрат концентрировали досуха и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (MeCN/H2O с 0,1% ТФУ). Органические вещества удаляли при пониженном давлении, водный остаток обрабатывали нас. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 1-(5-(1-этил-7-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенил-мочевины (14 мг, выход 4%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,11 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,20 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,08 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,90 (t, J=7,3 Гц, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,07 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,17 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z: 512,2 [М+Н]+.
[00417] Следующие исследования показывают, что определенные соединения формулы Ia ингибируют с-KIT киназу и ее мутации в ферментных исследованиях, а также ингибируют cKIT киназу в клеточных линиях GIST.
Исследование c-KIT киназы
[00418] Активность c-KIT киназы (Seq ID №1) определяли, оценивая продукцию АДФ в киназной реакции за счет связи с системой пируваткиназа/лактатдегидрогеназа (например, Schindler et al. Science (2000) 289:1938-1942). В указанном исследовании непрерывно спектрофотометрическим способом отслеживали окисление NADP (измеренное по уменьшению поглощения при 340 нм). Реакционная смесь (100 мкл) содержала c-KIT (остатки cKIT T544-V976, 6 нМ), полиЕ4Y (1 мг/мл), MgCl2 (10 мМ), пируваткиназу (4 единицы), лактатдегидрогеназу (0,7 единицы), фосфоенолпируват (1 мМ) и NADP (0,28 мМ) в 90 мМ буфере Tris, содержащем 0,2% октилглюкозид и 1% ДМСО, pH 7,5. Исследуемые соединения инкубировали с c-KIT (Seq ID №1 и другими реагентами при 22°С в течение ~30 минут, после чего для инициирования реакции добавляли АТФ (200 мкМ). В течение 2 часов при 30°С на Synergy 2 (BioTeK) непрерывно отслеживали поглощение при 340 нм. Скорость реакции рассчитывали для интервала от 0 до 1 часа. Ингибирование в процентах определяли путем сравнения скорости реакции с контролем (т.е. с опытом, где исследуемое соединение не использовали). Значения IC50 рассчитывали из совокупности определенных значений ингибирования в процентах для диапазона концентраций ингибитора при помощи стандартных инструментов программного обеспечения, таких как те, что включены в пакет программного обеспечения GraphPad Prism.
Последовательность белка c-KIT (Seq ID №1)
[00419] Белковый конструкт получали в deCODE Biostructures при помощи способов, известных в данной области техники. Конструкт содержал остатки T544-V976 cKit, N-терминальную метку, последовательность с включением GST и участок расщепления TEV.
Исследование c-KIT V654A киназы
[00420] Активность c-KIT V654A киназы (Seq ID №2) определяли, оценивая продукцию АДФ в киназной реакции за счет связи с системой пируваткиназа/лактатдегидрогеназа (например, Schindler et al. Science (2000) 289:1938-1942). В указанном исследовании непрерывно спектрофотометрическим способом отслеживали окисление NADP (измеренное по уменьшению поглощения при 340 нм). Реакционная смесь (100 мкл) содержала c-KIT V654A (остатки T544-V976 с включением GST по N-концу, 47 нМ), полиЕ4Y (1 мг/мл), MgCl2 (10 мМ), пируваткиназу (4 единицы), лактатдегидрогеназу (0,7 единицы), фосфоенолпируват (1 мМ) и NADP (0,28 мМ) и АТФ (200 мкМ) в 90 мМ буфере Tris, содержащем 0,2% октилглюкозид и 1% ДМСО, pH 7,5. Ингибирование реакции инициировали путем смешения последовательно разбавленного исследуемого соединения с указанной выше реакционной смесью. На планшетном анализаторе Synergy 2 (BioTech) непрерывно в течение 6 часов при 30°С отслеживали поглощение при 340 нм. Скорость реакции в интервале примерно от 3 до 5 часов использовали для расчета значений ингибирования в %, по которым при помощи GraphPad Prism определяли значения IC50.
Последовательность белка c-KIT (V654A) (Seq ID №2)
[00421] Белковый конструкт получали в deCODE Biostructures при помощи способов, известных в данной области техники. Конструкт содержал остатки T544-V976 cKit, N-терминальную метку, последовательность с включением GST и участок расщепления TEV. Указанный конструкт был идентичен последовательности Seq ID №1 за исключением мутации V654A.
Исследование c-KIT D816H киназы
[00422] Киназное исследование c-KIT D816H киназы (Seq ID №3) проводили в условиях, описанных выше для исследования c-KIT V654A, с тем исключением, что использовали 10 нМ c-KIT D816H.
Последовательность белка c-KIT (D816H) (Seq ID №3)
[00423] Белковый конструкт получали в deCODE Biostructures при помощи способов, известных в данной области техники. Конструкт содержал остатки T544-V976 cKit, N-терминальную метку, последовательность с включением GST и участок расщепления TEV. Указанный конструкт был идентичен последовательности Seq ID №1 за исключением мутации D816H.
Исследование c-KIT D816V киназы
[00424] Активность c-KIT D816V киназы (Seq ID №4) определяли, оценивая продукцию АДФ в киназной реакции за счет связи с системой пируваткиназа/лактатдегидрогеназа (например, Schindler et al. Science (2000) 289:1938-1942). В указанном исследовании непрерывно спектрофотометрическим способом отслеживали окисление NADP (измеренное по уменьшению поглощения при 340 нм). Реакционная смесь (100 мкл) содержала c-KIT D816V (остатки T544-V976 с включением GST по N-концу, 16 нМ), полиЕ4Y (1 мг/мл), АТФ (200 мкМ), MgCl2 (10 мМ), пируваткиназу (4 единицы), лактатдегидрогеназу (0,7 единицы), фосфоенолпируват (1 мМ) и NADP (0,28 мМ) в 90 мМ буфере Tris, содержащем 0,001% Triton Х-100 и 1% ДМСО, pH 7,5. Ингибирование реакции инициировали путем смешения последовательно разбавленного исследуемого соединения с указанной выше реакционной смесью. На планшетном анализаторе Synergy 2 (BioTech) непрерывно в течение 5 часов при 30°С отслеживали поглощение при 340 нм. Скорость реакции в интервале примерно от 3 до 4 часов использовали для расчета значений ингибирования в %, по которым при помощи GraphPad Prism определяли значения IC50.
Последовательность белка с-KIT (D816V) (Seq ID №4)
[00425] Белковый конструкт получали в deCODE Biostructures при помощи способов, известных в данной области техники. Конструкт содержал остатки T544-V976 cKit, N-терминальную метку, последовательность с включением GST и участок расщепления TEV. Указанный конструкт был идентичен последовательности Seq ID №1 за исключением мутации D816V.
Исследование cKIT-VVDV киназы
[00426] c-KIT-VVDV представляет собой мутант c-KIT с удаленными остатками V559 и V560 и мутацией D816V. Киназное исследование для c-KIT VVDV (Seq ID №5) проводили в условиях, описанных выше для исследования C-KIT-D816V с тем исключением, что использовали 16 нМ c-KIT-VVDV.
Последовательность белка с-KIT VVDV (Seq ID №5)
[00427] Белковый конструкт получали в deCODE Biostructures при помощи способов, известных в данной области техники. Конструкт содержал остатки T544-V976 cKit (за исключением наличия мутации D816V и отсутствия остатков V559 и V560), N-терминальную метку, последовательность с включением GST и участок расщепления TEV. Указанный конструкт был идентичен последовательности Seq ID №1 за исключением мутации D816V и отсутствия остатков V559 и V560.
Исследование c-KIT T670I киназы
[00428] Киназное исследование c-KIT T670I киназы (Seq ID №6) проводили в условиях, описанных выше для исследования KIT-D816V с тем исключением, что в исследовании использовали 25 нМ Kit T670I.
Последовательность белка C-KIT-T670I (Seq ID №6)
[00429] Белковый конструкт получали в deCODE Biostructures при помощи способов, известных в данной области техники. Конструкт содержал остатки T544-V976 cKit, N-терминальную метку, последовательность с включением GST и участок расщепления TEV. Указанный конструкт был идентичен последовательности Seq ID №1 за исключением мутации T670I.
[00430] Согласно протоколам ферментных исследований, описанным выше, было показано, что соединения формулы Ia являются ингибиторами в исследованиях, в которых измеряли киназную активность KIT киназы, V654A KIT киназы, D816H KIT киназы, D816V KIT киназы, мутантной KIT киназы, содержащей делеции V559+V560 и мутацию D816V (KIT-VVDV), и T670I KIT киназы, что показано ниже в таблице 1.
Клеточная культура GIST
[00431] Клетки GIST48, GIST430 и GIST882 получали у Дж. Флетчера (J. Fletcher, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA). Клетки GIST T1 получали у Б. Рубина (В. Rubin, Cleveland Clinic, Cleveland, OH) и профессора Такахиро Тагути (Takahiro Taguchi, Kochi Medical School, Nankoku, Kochi, Japan). Вкратце, клетки GIST48 и GIST882 выращивали в среде RPMI 1640, дополненной 15% охарактеризованной эмбриональной бычьей сывороткой (Invitrogen, Carlsbad, СА), 1 ед/мл пенициллина G, 1 мкг/мл стрептомицина и 0,29 мг/мл L-глутамина, при 37°С, 5% CO2 и 95% влажности. Клетки GIST430 выращивали в среде Хэма F10, дополненной 15% охарактеризованной эмбриональной бычьей сывороткой (Invitrogen, Carlsbad, СА), 30 мг/л экстракта бычьего гипофиза (BD Biosciences, San Jose, СА), 0,5% Mito+ наполнителя сыворотки (BD Biosciences, San Jose, СА), 1 ед/мл пенициллина G, 1 мкг/мл стрептомицина и 0,29 мг/мл L-глутамина, при 37°С, 5% CO2, 95% влажности. Клетки GIST T1 выращивали в среде DMEM, дополненной 10%) охарактеризованной эмбриональной бычьей сывороткой (Invitrogen, Carlsbad, СА), 1 ед/мл пенициллина G, 1 мкг/мл стрептомицина и 0,29 мг/мл L-глутамина, при 37°С, 5% CO2 и 95% влажности. Клетки оставляли для роста до достижения 70-95% конфлюэнтности, после чего их пересевали или собирали для использования в исследовании.
Вестерн блот KIT GIST48
[00432] В лунки 24-луночного планшета для тканевых культур добавляли по двести пятьдесят тысяч клеток. Затем клетки инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% CO2, 95% влажности. Откачивали среду, клетки промывали PBS и добавляли среду RPMI1640, не содержащую сыворотку. Последовательно разбавленное исследуемое соединение добавляли в планшеты, содержащие клетки, и планшеты инкубировали в течение 4 часов при 37°С, 5% CO2, 95% влажности. Клетки промывали PBS, затем проводили лизис. Клеточные лизаты отделяли путем ДСН-ПААГ и переносили в ПВДФ. Фосфо-KIT (Tyr719) детектировали с использованием антитела, полученного в Cell Signaling Technology (Beverly, MA), детектирующего реагента ECL Plus (GE Healthcare, Piscataway, NJ) на фосфорном визуализаторе Molecular Devices Storm 840 в режиме флуоресценции. Собирали блоты и проводили анализ зондов на общее содержание KIT с использованием антитела, полученного в Santa Cruz Biotech (Santa Cruz, СА). Значения IC50 вычисляли с использованием программного обеспечения Prism (Graphpad, San Diego, СА).
Вестерн-блот KIT GIST430
[00433] В лунки 24-луночного планшета для тканевых культур добавляли по сто пятьдесят тысяч клеток. Затем клетки инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% CO2, 95% влажности. Откачивали среду, клетки промывали PBS и добавляли среду Хэма F10, не содержащую сыворотку. Последовательно разбавленное исследуемое соединение добавляли в планшеты, содержащие клетки, и планшеты инкубировали в течение 4 часов при 37°С, 5% CO2, 95% влажности. Клетки промывали PBS, затем проводили лизис. Клеточные лизаты отделяли путем ДСН-ПААГ и переносили в ПВДФ. Фосфо-KIT (Tyr719) детектировали с использованием антитела, полученного в Cell Signaling Technology (Beverly, MA), детектирующего реагента ECL Plus (GE Healthcare, Piscataway, NJ) на фосфорном визуализаторе Molecular Devices Storm 840 в режиме флуоресценции. Собирали блоты и проводили анализ зондов на общее содержание KIT с использованием антитела, полученного в Santa Cruz Biotech (Santa Cruz, СА). Значения IC50 вычисляли с использованием программного обеспечения Prism (Graphpad, San Diego, СА).
Исследование пролиферации клеток GIST 430
[00434] Последовательно разбавленное исследуемое соединение помещали в 384-луночный черный планшет с прозрачным дном (Corning, Corning, NY). В лунки добавляли по две тысячи пятьсот клеток в 50 мкл полной питательной среды. Планшеты инкубировали в течение 115 часов при 37°С, 5% CO2, 95% влажности. По завершении инкубации в каждую лунку добавляли по 10 мкл 440 мкМ раствора резазурина (Sigma, St. Louis, МО) в PBS и дополнительно инкубировали в течение 5 часов при 37°С, 5% CO2, 95% влажности. Планшеты исследовали на анализаторе Synergy 2 (Biotek, Winooski, VT) с использованием длины волны возбуждения 540 нм и длины волны испускания 600 нм.
Для вычисления значений IC50 данные анализировали с использованием программного обеспечения Prism (Graphpad, San Diego, СА).
Вестерн-блот KIT GIST882
[00435] В лунки 24-луночного планшета для тканевых культур добавляли по двести пятьдесят тысяч клеток. Затем клетки инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% CO2, 95% влажности. Откачивали среду, клетки промывали PBS и добавляли среду RPMI1640, не содержащую сыворотку. Последовательно разбавленное исследуемое соединение добавляли в планшеты, содержащие клетки, и планшеты инкубировали в течение 4 часов при 37°С, 5% CO2, 95% влажности. Клетки промывали PBS, затем проводили лизис. Клеточные лизаты отделяли путем ДСН-ПААГ и переносили в ПВДФ. Фосфо-KIT (Tyr719) детектировали с использованием антитела, полученного в Cell Signaling Technology (Beverly, MA), детектирующего реагента ECL Plus (GE Healthcare, Piscataway, NJ) на фосфорном визуализаторе Molecular Devices Storm 840 в режиме флуоресценции. Собирали блоты и проводили анализ зондов на общее содержание KIT с использованием антитела, полученного в Santa Cruz Biotech (Santa Cruz, СА). Значения IC50 вычисляли с использованием программного обеспечения Prism (Graphpad, San Diego, СА).
Вестерн-блот KIT GIST T1
[00436] В лунки 24-луночного планшета для тканевых культур добавляли по сто двадцать пять тысяч клеток. Затем клетки инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% CO2, 95%) влажности. Откачивали среду, клетки промывали PBS и добавляли среду DMEM, не содержащую сыворотку. Последовательно разбавленное исследуемое соединение добавляли в планшеты, содержащие клетки, и планшеты инкубировали в течение 4 часов при 37°С, 5% CO2, 95% влажности. Клетки промывали PBS, затем проводили лизис. Клеточные лизаты отделяли путем ДСН-ПААГ и переносили в ПВДФ. Фосфо-KIT (Tyr719) детектировали с использованием антитела, полученного в Cell Signaling Technology (Beverly, MA), детектирующего реагента ECL Plus (GE Healthcare, Piscataway, NJ) на фосфорном визуализаторе Molecular Devices Storm 840 в режиме флуоресценции. Собирали блоты и проводили анализ зондов на общее содержание KIT с использованием антитела, полученного в Santa Cruz Biotech (Santa Cruz, СА). Значения IC50 вычисляли с использованием программного обеспечения Prism (Graphpad, San Diego, СА).
Исследование пролиферации клеток GIST T1
[00437] Последовательно разбавленное исследуемое соединение помещали в 384-луночный черный планшет с прозрачным дном (Corning, Corning, NY). В лунки добавляли по одной тысяче двести пятьдесят клеток в 50 мкл полной питательной среды. Планшеты инкубировали в течение 68 часов при 37°С, 5% CO2, 95% влажности. По завершении инкубации в каждую лунку добавляли по 10 мкл 440 мкМ раствора резазурина (Sigma, St. Louis, МО) в PBS и дополнительно инкубировали в течение 4 часов при 37°С, 5% CO2, 95% влажности. Планшеты исследовали на анализаторе Synergy 2 (Biotek, Winooski, VT) с использованием длины волны возбуждения 540 нм и длины волны испускания 600 нм. Для вычисления значений IC50 данные анализировали с использованием программного обеспечения Prism (Graphpad, San Diego, СА).
[00438] В клеточных исследованиях, описанных выше, при помощи вестерн-блот анализа было продемонстрировано, что соединения формулы Ia уменьшают уровень фосфо-KIT (аутофосфорилирования) в одной или более клеточных линий GIST, что показано в таблице 2. В дополнение или в качестве альтернативы соединения формулы Ia обладают антипролиферативным действием в отношении клеточных линий GIST, что измерено по уменьшению пролиферации клеток, показанному в таблице 2.
Клеточная культура CHO K1
[00439] Клетки CHO K1 (кат. № CCL-61) получали в американской коллекции типовых культур, Manassas, VA. Вкратце, клетки выращивали в RPMI 1640, дополненной 10% охарактеризованной эмбриональной бычьей сывороткой и 1% раствором пенициллин-стрептомицин-L-глутамин (Invitrogen, Carlsbad, СА), при 37 градусах Цельсия, 5% CO2, 95% отн. вл. Клетки оставляли расти до достижения 70-95% конфлюэнтности, после чего их пересевали или собирали для использования в исследовании.
ELISA фосфо-KIT CHO K1
[00440] Сорок тысяч клеток в RPMI 1640, дополненной 10% охарактеризованной эмбриональной бычьей сывороткой и 1% заменимыми аминокислотами MEM (Invitrogen Carlsbad, СА), добавляли в каждую лунку 24-луночного планшета для тканевых культур (Nunc, Rochester, NY). Затем клетки инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% CO2, 95% отн. вл. Экспрессионный вектор pcDNA3.2 V5 DEST, содержащий вариант KIT и годный для трансфекции, реагент Lipofectamine LTX и реагент PLUS (Invitrogen Carlsbad, СА) разбавляли в среде Opti-MEM® I (Invitrogen, Carlsbad, СА). Пробирку инкубировали при комнатной температуре для образования комплексов ДНК-Lipofectamine LTX. Смесь, содержащую комплекс ДНК-Lipofectamine LTX, непосредственно добавляли в каждую лунку и аккуратно перемешивали. Через восемнадцать часов после трансфекции среду заменяли на среду RPMI, не содержащую сыворотку. Добавляли последовательно разбавленное исследуемое соединение и планшеты инкубировали в течение 4 часов при 37°С, 5% CO2, 95% отн. вл. Получали лизаты клеток, затем измеряли уровень фосфо-с-KIT (Tyr719) с использованием набора ELISA для фосфо-с-KIT человека (Cell Signaling, Beverly, СА). Для вычисления значений IC50 данные анализировали с использованием программного обеспечения Prism (GraphPad, San Diego, СА).
Конструкты плазмидной ДНК (экспрессионный вектор pcDNA 3.2 V5 DEST)
дупликация AY502/N882K KIT
дупликация AY502/D820E KIT
дупликация AY502/D816G KIT
дупликация AY502/D820G KIT
дупликация AY502/N822Y KIT
дупликация AY502/N822H KIT
делеция WKV557-559/вставка C557/D820Y
делеция WKV557-559/BCTaBKa C557/D820A
V560D/N822K
V560D/Y823D
Вестерн-блот фосфо-KIT CHO K1
[00441] Сто тысяч клеток в RPMI 1640, дополненной 10% охарактеризованной эмбриональной бычьей сывороткой и 1% заменимыми аминокислотами MEM (Invitrogen Carlsbad, СА), добавляли в каждую лунку 24-луночного планшета для тканевых культур (Nunc, Rochester, NY). Затем клетки инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% CO2, 95% отн. вл. Экспрессионный вектор pcDNA3.2 V5 DEST, содержащий вариант KIT и годный для трансфекции, и реагент Lipofectamine LTX (Invitrogen Carlsbad, СА) разбавляли в среде Opti-MEM® I (Invitrogen, Carlsbad, СА). Пробирку инкубировали при комнатной температуре для образования комплексов ДНК-Lipofectamine LTX. Смесь, содержащую комплекс ДНК-Lipofectamine LTX, непосредственно добавляли в каждую лунку и аккуратно перемешивали. Через восемнадцать часов после трансфекции среду заменяли на среду RPMI, не содержащую сыворотку. Добавляли последовательно разбавленное исследуемое соединение и планшеты инкубировали в течение 4 часов при 37°С, 5% CO2, 95% отн. вл. Клетки промывали PBS, затем проводили лизис. Клеточные лизаты отделяли путем ДСН-ПААГ и переносили в ПВДФ. Фосфо-KIT (Tyr719) детектировали с использованием антитела, полученного в Cell Signaling Technology (Beverly, MA), детектирующего реагента ECL Plus (GE Healthcare, Piscataway, NJ) на фосфорном визуализаторе Molecular Devices Storm 840 в режиме флуоресценции. Собирали блоты и проводили анализ зондов на общее содержание KIT с использованием антитела, полученного в Santa Cruz Biotech (Santa Cruz, СА). Значения IC50 вычисляли с использованием программного обеспечения Prism (Graphpad, San Diego, СА).
Конструкты плазмидной ДНК (экспрессионный вектор pcDNA 3.2 V5 DEST)
D816V KIT
D820A KIT
Делеция VV559-560/D816V KIT
[00442] Отмечают все больше случаев, когда GIST становятся резистентными к Gleevec® (иматиниб), а способы лечения с использованием небольших молекул, направленные на молекулярные мишени и которые направленно воздействуют на вторичные мутации c-KIT, недостаточно изучены. У пациентов с GIST, у которых происходят рецидивы после лечения с использованием Gleevec® (иматиниб) или Sutent® (сунитиниб), заболевание по-прежнему определяется мутациями c-KIT. Указанные вторичные мутации происходят на тех же аллелях, что и первичные мутации JM-участка, и, таким образом, представляют собой даже еще более агрессивные активированные формы c-KIT, чем исходные первичные мутации. В клеточных исследованиях CHO K1, описанных выше, продемонстрировано, что определенные соединения согласно настоящему изобретению ингибируют разнообразные мутантные формы cKIT киназы, которые выявлены у пациентов с GIST с приобретенной резистентностью к лечению с использованием иматиниба или сунитиниба (таблица 3).
[00443] Соединения, описанные в настоящем изобретении, подходящие для лечения заболеваний, опосредованных c-KIT киназой, имеют схожие структуры с соединениями, предложенными ранее в публикации международной патентной заявки WO 2008/034008 в качестве ингибиторов пути RAF-MEK-ERK, более конкретно в качестве ингибиторов RAF киназ. Применение соединений, предложенных в WO 2008/034008, в качестве ингибиторов c-KIT киназы, тем не менее, было неожиданным, и, таким образом, не было предложено в WO 2008/034008. Таким образом, неожиданная способность соединений ингибировать с-KIT, а также, что более важно, и онкогенные мутантные формы c-KIT киназы, описанные в настоящей заявке, определяет новизну изобретения. Кроме того, тот факт, что ингибиторы RAF киназ также могут с высокой активностью ингибировать c-KIT киназу, что подтверждается приведенными ниже данными, иллюстрирующими различные профили ингибирования киназ реализуемыми на рынке ингибиторами cKIT иматиниба® и сунитиниба® и реализуемым ингибитором BRAF вемурафенибом®, не является очевидным.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ДИГИДРОНАФТИРИДИНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОДХОДЯЩИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2018 |
|
RU2804468C2 |
| СОЕДИНЕНИЕ НА ОСНОВЕ ДИГИДРОНАФТИРИДИНОНА, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ | 2021 |
|
RU2809869C1 |
| Производные изохинолинона, способ их получения и фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, связанных с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1, содержащая их в качестве активного ингредиента | 2020 |
|
RU2815480C1 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2015 |
|
RU2734390C2 |
| ИНГИБИТОРЫ TrkA КИНАЗЫ, ОСНОВАННЫЕ НА НИХ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ | 2015 |
|
RU2672583C2 |
| АГОНИСТ РЕЦЕПТОРА GLP-1, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО, И СПОСОБ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ | 2021 |
|
RU2800290C1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНУКЛЕОЗИДА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВЫХ АГЕНТОВ | 2017 |
|
RU2712944C1 |
| ПРОИЗВОДНОЕ НИТРОИМИДАЗОЛА ПРОТИВ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ | 2016 |
|
RU2675622C1 |
| НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 5,7-ДИЗАМЕЩЕННОГО [1,3] ТИАЗОЛО[4,5-D]ПИРИМИДИН-2(3H)-ОНА | 2006 |
|
RU2411245C9 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1,5-НАФТИРИДИНА И ИНГИБИТОРЫ MELK, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ | 2012 |
|
RU2645339C1 |
Изобретение относится к дигидронафтиридинам и родственным соединениям. В настоящем изобретении предложено применение соединений, ингибирующих cKIT киназу с широким диапазоном мутаций с-KIT, включая комплексные проявления первичных мутаций (эксоны KIT 9 или 11) и вторичных мутаций KIT (эксоны 13, 14, 17 и 18), которые могут возникать в клеточной линии опухолей с резистентными GIST. 7 з.п. ф-лы, 3 табл., 115 пр.
1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
1-(4-хлор-3-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(цианофенил)мочевины, 1-(3-цианофенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(2,4-дифтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(3-хлорфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины, 1-(3-цианофенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины, 1-[4-хлор-5-(1-этил-7-метиламино-2-оксо-1,2-дигидро[1,6]нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил]-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-[4-хлор-5-(1-этил-7-метиламино-2-оксо-1,2-дигидро[1,6]нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил]-3-(2-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-3-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(7-(2-(диметиламино)этиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(7-(3-(диметиламино)пропиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-3-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2-фторфенил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(2-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(3-метоксипропиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(2,4-дифтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-метилфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-2-оксо-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, (S)-1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(1-метоксипиран-2-иламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-торфенил)мочевины, 1-(5-(7-(циклопропиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(1-метилпиперидин-4-иламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-2-оксо-7-(ТГФ-3-иламино)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-(метилсульфонил)этиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(1-метилпирролидин-3-иламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(2-(метилсульфонил)этиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(7-ацетамидо-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-бром-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(7-ацетамидо-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3,5-дифторфенил)мочевины, 1-(4-бром-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-бром-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины, 1-(3,5-дифторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины, 1-(2,5-дифторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины, 1-(2,5-дифторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины, 1-(3,5-дифторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины, N-(3-(2-бром-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-2-цианоацетамида, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-2-цианоацетамида, 1-(5-(7-ацетамидо-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины, N-(3-(2-хлор-5-(3-(3,5-дифторфенил)уреидо)-4-фторфенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2,5-дифторфенил)мочевины, 1-(3-хлор-5-фторфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины, 3-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-хлор-5-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фтор-5-метилфенил)мочевины, метиловый эфир (3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)карбаминовой кислоты, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-2-метоксиацетамида, 2-циано-N-(3-(2,4-дифтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида, 1-(4-циано-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, N-(1-этил-3-(4-фтор-5-(3-(3-фторфенил)уреидо)-2-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, N-(1-этил-3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, (R)-N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамида, (S)-N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пирролидин-2-карбоксамида, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фтор-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-цианофенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-((3-морфолинопропил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((диметиламино)метил)-4-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фтор-3-(морфолинометил)фенил)мочевины, (S)-N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамида, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фтор-3-(пирролидин-1-илметил)фенил)мочевины, 3-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-(3-фторфенил)уреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-(3-фторфенил)уреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида, N-(1-этил-3-(4-фтор-5-(3-(4-фтор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)уреидо)-2-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)формамида, 3-(1-этил-3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-(диметиламино)азетидин-1-карбоксамида, 3-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, 3-(3-(5-(3-(бензо[b]тиофен-3-ил)уреидо)-4-фтор-2-метилфенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, 3-(3-(2-бром-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, 3-(1-этил-3-(4-фтор-5-(3-(3-фторфенил)уреидо)-2-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, N-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-(4-фтор-3-(морфолинометил)фенил)уреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)формамида, 3-(3-(5-(3-(3,5-дифторфенил)уреидо)-4-фтор-2-метилфенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, N-(3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)азетидин-1-карбоксамида, N-(1-этил-3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)азетидин-1-карбоксамида, 1-(5-(1-этил-7-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины, 3-(3-(2,4-дифтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, 3-(диметиламино)-N-(1-этил-3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)азетидин-1-карбоксамида, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-йодфенил)-3-фенилмочевины и 1-(5-(1-этил-7-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины.
2. Соединение по п. 15, выбранное из группы, состоящей из
1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины, 1-[4-хлор-5-(1-этил-7-метиламино-2-оксо-1,2-дигидро-[1,6]нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил]-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-бром-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины, 3-(3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-фенилуреидо)фенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины, N-(1-этил-3-(4-фтор-5-(3-(3-фторфенил)уреидо)-2-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида, N-(1-этил-3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)ацетамида и 3-(1-этил-3-(4-фтор-2-метил-5-(3-фенилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины.
3. Соединение, представляющее собой 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевину.
4. Соединение, представляющее собой 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевину.
5. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что соединение представляет собой 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевину.
6. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что соединение представляет собой 1-[4-хлор-5-(1-этил-7-метиламино-2-оксо-1,2-дигидро-[1,6]нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил]-3-(3-фторфенил)мочевину.
7. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что соединение представляет собой 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-бром-2-фторфенил)-3-фенилмочевину.
8. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что соединение представляет собой 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-фенилмочевину.
| US 20080114006 A1, 15.05.2008 | |||
| WO 2008051757 A1, 02.05.2008 | |||
| US 2008176846 A1, 24.07.2008 | |||
| US 2011183997 A1, 28.07.2011 | |||
| SIHTO ET AL., "KIT and Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha Tyrosine Kinase Gene Mutations and KIT Amplifications in Human Solid Tumors.", JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY., 2005, vol | |||
| Прибор для равномерного смешения зерна и одновременного отбирания нескольких одинаковых по объему проб | 1921 |
|
SU23A1 |
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
