КОМПОЗИЦИЯ ФУРАЗИДИНА В ФОРМЕ СУСПЕНЗИИ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2022 года по МПК A61K31/4178 A61K9/10 A61K47/10 A61K47/26 

Целью данного изобретения является обеспечение жидкой дозированной лекарственной формы фуразидина, а также способ ее получения. Данное изобретение применимо в медицине.

Твёрдые дозированные лекарственные формы, содержащие фуразидин, в форме таблетки, содержат лактозу, картофельный крахмал, сахарозу, стеариновую кислоту и полисорбат (от компании «Teva», «US Pharmacia»), или картофельный крахмал, сахарозу, коллоидный диоксид кремния, стеариновую кислоту (от компании «Adamed»), или моногидрат лактозы, силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу со следующим составом: 98% микрокристаллической целлюлозы и 2% коллоидного безводного диоксида кремния, стеарат магния, коллоидный безводный диоксид кремния, карбоксиметилкрахмал натрия типа А (от компании «Adamed»), которые известны в качестве вспомогательных веществ. Ни одна из вышеуказанных таблеток не может обеспечить точное отмеривание дозировки, особенно в случае педиатрических дозировок. Некоторые из указанных выше таблеток не подходят для пациентов с непереносимостью лактозы. Патент России RU2221575 относится к введению маленьким детям антибиотиков и фуразидина в таблетках вместе с минеральной водой. Этот способ предусматривает введение маленьким детям твердых таблеток, которые сложно разделить на части. Таким образом, все еще существует необходимость обеспечить жидкую лекарственную форму фуразидина, которая также подходит для точного дозирования в случае молодых пациентов, с активным веществом, имеющим высокую стабильность, без необходимости использования буферного вещества и которую легко принимать внутрь без каких-либо неприятных вкусовых ощущений при проглатывании и которая также подходит для пациентов с непереносимостью лактозы, а также обеспечить получение жидкой лекарственной формы. Удивительно, но настоящее изобретение удовлетворяет указанные выше потребности.

Первой целью данного изобретения является обеспечение жидкой лекарственной формы фуразидина, отличающейся тем, что она содержит фуразидин в количестве от 0,10 г/100 г до 5,04 г/100 г, подсластитель, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов, стабилизатор суспензии, консерванты, вещества, стабилизирующие суспензию и регулирующие вязкость, поверхностно-активное и стабилизирующее суспензию вещество, вещество, исправляющее неприятный вкус и очищенную воду в качестве растворителя. Предпочтительно подсластитель в соответствии с данным изобретением представляет собой сахарозу. По-прежнему предпочтительно, что стабилизатор суспензии выбран из группы, состоящей из многоатомных спиртов или их смесей, предпочтительно они представляют собой глицерин, пропиленгликоль, сорбит. Более предпочтительно консерванты в соответствии с данным изобретением являются веществами, выбранными из группы, состоящей из эфиров парагидроксибензойной кислоты и их смесей, предпочтительно метилпарагидроксибензоата, наиболее предпочтительно они являются метилпарагидроксибензоатом, пропилпарагидроксибензоатом или их кислотами и солями, наиболее удачно подходят сорбиновая кислота и сорбат калия, или бензойная кислота и бензоат натрия. В другом предпочтительном варианте осуществления данного изобретения вещества, стабилизирующие суспензию и регулирующие вязкость, выбраны из группы, состоящей из природных полисахаридов, включающих в себя ксантановые камеди, и/или из группы, состоящей из производных целлюлозы, предпочтительно они являются гидроксипропилцеллюлозами, гипромеллозой. По-прежнему предпочтительно поверхностно-активное и стабилизирующее суспензию вещество в соответствии с данным изобретением выбрано из группы, состоящей из эфиров высших жирных спиртов с полиоксиэтилированными гликолями, в том числе макроголглицеринрицинолеата, или из группы, состоящей из полиоксиэтиленсорбитана и эфиров высших жирных кислот, или из группы, состоящей из сорбитана и эфиров высших жирных кислот, предпочтительно они являются полисорбатами. В дополнительном, в равной степени удобном варианте осуществления данного изобретения, вещество, исправляющее неприятный вкус, представляет собой натуральный апельсиновый ароматизатор. Наиболее предпочтительно лекарственная форма в соответствии с данным изобретением содержит фуразидин, сахарозу, глицерин, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, макроголглицеринрицинолеат, гидроксипропилцеллюлозу, ксантановую камедь, натуральный апельсиновый ароматизатор и очищенную воду.

Второй целью данного изобретения является обеспечение способа получения жидкой дозированной лекарственной формы фуразидина, отличающейся тем, что способ включает в себя:

а) получение раствора, содержащего вещества, стабилизирующие суспензию и регулирующие вязкость, выбранные из группы, состоящей из природных полисахаридов, и/или из группы, состоящей из производных целлюлозы;

b) получение раствора, содержащего подсластитель и консерванты, выбранные из группы, состоящей из эфиров парагидроксибензойной кислоты и их смесей, или кислот и их солей, растворенных в нагретой очищенной воде, предпочтительно с последующим охлаждением полученного раствора;

c) получение раствора путем смешивания смачивающего средства, выбранного из группы, состоящей из многоатомных спиртов или их смесей, поверхностно-активных и стабилизирующих суспензию веществ, веществ, исправляющих неприятный вкус, предпочтительно натурального апельсинового ароматизатора, и фуразидина с очищенной водой,

и последующее получение суспензии путем смешивания раствора, полученного на этапе а), отфильтрованного раствора, полученного на этапе b) и раствора, полученного на этапе с), при этом более предпочтительно суспензию получают путем смешивания раствора, полученного на этапе а) и раствора, полученного путем смешивания веществ, полученных на этапах b) и c), и наиболее предпочтительно суспензию получают путем смешивания веществ, полученных на этапах а), b) и c).

Предпочтительно способ в соответствии с данным изобретением отличается тем, что вещество, стабилизирующее суспензию и регулирующее вязкость, представляет собой ксантановую камедь, гидроксипропилцеллюлозы или гипромеллозу. В другом предпочтительном варианте осуществления данного изобретения, подсластитель представляет собой сахарозу, а консервант представляет собой эфиры парагидроксибензойной кислоты, предпочтительно метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, наиболее предпочтительно, сорбиновую кислоту и сорбат калия, бензойную кислоту и ее соли. Наиболее предпочтительно способ в соответствии с данным изобретением отличается тем, что смачивающее средство выбрано из группы, состоящей из многоатомных спиртов, глицерина, пропиленгликоля, сорбита, поверхностно-активных и стабилизирующих суспензию веществ, выбранных из группы, состоящей из эфиров высших жирных спиртов с полиоксиэтилированными гликолями, предпочтительно макроголглицеринрицинолеата, или из группы, состоящей из полиоксиэтиленсорбитана и эфиров высших жирных кислот, или из группы, состоящей из сорбитана и эфиров высших жирных кислот, предпочтительно полисорбатов.

Благодаря настоящему изобретению можно получить жидкую лекарственную форму фуразидина, которая отличается высокой стабильностью, подходит для точного измерения дозы, не вызывает никаких неприятных вкусовых ощущений и может приниматься внутрь пациентами с непереносимостью лактозы, и в ходе получения которой нет необходимости в использовании буферных веществ, неблагоприятно влияющих на стабильность активного вещества.

Пример 1. Способ получения суспензии в соответствии с данным изобретением

Продукт, являющийся целью данного изобретения, предпочтительный вариант осуществления которого представлен в Таблице 1, был приготовлен в соответствии со следующей технологией производства, включающей в себя:

- получение раствора I, содержащего вещества, стабилизирующие суспензию и регулирующие вязкость, выбранные из группы, состоящей из природных полисахаридов, например, ксантановые камеди, и/или из группы, состоящей из производных целлюлозы, например гидроксипропилцеллюлоз, гипромеллозы;

- получение раствора II, содержащего сахарозу и консерванты, выбранные из группы, состоящей из эфиров парагидроксибензойной кислоты и их смесей, например, метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, или их кислоты и соли, например, сорбиновая кислота и сорбат калия, бензойная кислота и бензоат натрия, растворенные в нагретой очищенной воде, и охлаждение раствора;

- получения раствора III путем смешивания смачивающего средства, выбранного из группы, состоящей из многоатомных спиртов или их смесей, например, глицерина, пропиленгликоля, сорбита, поверхностно-активных и стабилизирующих суспензию веществ, выбранных из группы, состоящей из эфиров высших жирных спиртов с полиоксиэтилированными гликолями, предпочтительно макроголглицеринрицинолеата, или из группы, состоящей из полиоксиэтиленсорбитана и эфиров высших жирных кислот, или из группы, состоящей из сорбитана и эфиров высших жирных кислот, например, полисорбатов, натурального апельсинового ароматизатора и фуразидина с очищенной водой;

- получение суспензии путем смешивания раствора I, отфильтрованного раствора II и раствора III;

или

- получение раствора I, содержащего вещества, стабилизирующие суспензию и регулирующие вязкость, выбранные из группы, состоящей из природных полисахаридов, например, ксантановых камедей, и/или из группы, состоящей из производных целлюлозы, например гидроксипропилцеллюлоз, гипромеллозы;

- получения раствора II, содержащего сахарозу и консерванты, выбранные из группы, состоящей из эфиров парагидроксибензойной кислоты и их смесей, например, метилпарагидроксибензоата и пропилпарагидроксибензоата или их кислот и солей, например, сорбиновая кислота и сорбат калия, бензойная кислота и бензоат натрия, растворенные в нагретой очищенной воде, смешивание смачивающего средства, выбранного из группы, состоящей из многоатомных спиртов или их смесей, например, глицерина, пропиленгликоля, сорбита, поверхностно-активных и стабилизирующих суспензию веществ, выбранных из группы, состоящей из эфиров высших жирных спиртов с полиоксиэтилированными гликолями, предпочтительно макроголглицеринрицинолеата, или из группы, состоящей из полиоксиэтиленсорбитана и эфиров высших жирных кислот, или из группы, состоящей из сорбитана и эфиров высших жирных кислот, например, полисорбатов, натурального апельсинового ароматизатора и фуразидина;

- получение суспензии путем смешивания раствора I, отфильтрованного раствора II;

или

- растворение сахарозы и консервантов, выбранных из группы, состоящей из эфиров парагидроксибензойной кислоты и их смесей, например, метилпарагидроксибензоата и пропилпарагидроксибензоата или их кислот и солей, например, сорбиновой кислоты и сорбата калия, бензойной кислоты и бензоата натрия, в нагретой очищенной воде, смешивание смачивающего средства, выбранного из группы, состоящей из многоатомных спиртов или их смесей, например, глицерина, пропиленгликоля, сорбита, поверхностно-активных и стабилизирующих суспензию веществ, выбранных из группы, состоящей из эфиров высших жирных спиртов с полиоксиэтилированными гликолями, предпочтительно макроголглицеринрицинолеата, или из группы, состоящей из полиоксиэтиленсорбитана и эфиров высших жирных кислот, или из группы, состоящей из сорбитана и эфиров высших жирных кислот, например, полисорбатов, натурального апельсинового ароматизатора и фуразидина и растворение (вещества, стабилизирующие суспензию и регулирующие вязкость, выбранные из группы, состоящей из природных полисахаридов, например, ксантановых камедей, и/или из группы, состоящей из производных целлюлозы, например гидроксипропилцеллюлоз, гипромеллозы).

Требования, касающиеся размера частиц фуразидина, были следующими: 10÷150 мкм

Таблица 1 - Композиция продукта, являющегося целью данного изобретения

или

или

Была получена стабильная жидкая лекарственная форма фуразидина (Пример 2), которая пригодна для точного дозирования также для молодых пациентов, которую легко принимать внутрь без каких-либо неприятных вкусовых ощущений при проглатывании (Пример 3), которая подходит для пациентов с непереносимостью лактозы, уникальная композиция всех компонентов которого (активное вещество и вспомогательные вещества) обеспечивает оптимальный рН для стабильности активного вещества, фуразидина, без использования каких-либо регуляторов pH/буферных систем для поддержания рН (Пример 4).

Пример 2. Физическая стабильность жидкой лекарственной формы в зависимости от вспомогательных веществ, используемых в тестах на стабильность

Описанная композиция по данному изобретению обеспечивает наилучшую стабильность жидкой лекарственной формы в тестах на стабильность за счет оптимальной дисперсии активного вещества, соответствующего уменьшения размеров частиц активного вещества и надлежащей вязкости дисперсионной фазы, что в связи с этим снижает тенденцию оседания активного вещества.

Смеси активного вещества и вспомогательных веществ были получены посредством композиций, представленных в Таблице 2.

Таблица 2 - Выбор вспомогательных веществ

Удивительно, но было обнаружено, что только использование не менее четырех вспомогательных веществ: гидроксипропилцеллюлозы, ксантановой камеди, макроголглицеринрицинолеата, глицерина, в должным образом экспериментально определенных концентрациях, приводит к надлежащей стабильности полученной суспензии (Образец 5). Кроме того, только в этом случае были получены удовлетворительная вязкость жидкой лекарственной формы, а также подходящее время для редиспергирования активного вещества.

Пример 3. Обеспечение приемлемого вкуса жидкой лекарственной формы, содержащей фуразидин

Описанная композиция в соответствии с данным изобретением обеспечивает приемлемый вкус жидкой формы лекарственного средства. Учитывая тот факт, что указанное лекарственное средство будет предназначено в основном для детей и пожилых людей, основная идея этой части экспериментальной проверки заключалась в том, чтобы включать в состав настолько малое количество искусственных средств для улучшения вкусовых качеств, насколько это возможно. На ранних этапах разработки состава в качестве вещества, которое в основном выполняло функции регулятора плотности, равно как и регулятора вкуса, использовалась сахароза, но предоставляемого ей исправления неприятного вкуса активного вещества было недостаточно для того, чтобы допустить использование состава (Пример 5) в качестве конечной лекарственной формы. Были проведены тесты с использованием различных ароматизаторов. Типовые составы, полученные на этом этапе испытаний, приведены в Таблице №3.

Таблица 3 - Исправление неприятного вкуса, технологические испытания

Удивительно, но было обнаружено, что использование только лишь натурального апельсинового ароматизатора в комбинации с сахарозой, уже присутствующей в составе, исправляет неприятный вкус активных веществ без необходимости использования дополнительных подсластителей и других средств для улучшения вкусовых качеств. Следует подчеркнуть, что другие ароматизаторы не приносили ожидаемого результата; кроме того, добавление натурального апельсинового ароматизатора в состав не оказывало никакого отрицательного влияния на стабильность суспензии, которая была объектом предыдущих серий экспериментов.

Пример 4. Обеспечение надлежащих факторов для стабильности активного вещества в жидкой лекарственной форме

В соответствии с предшествующим уровнем техники, составы с фуразидином, доступные на рынке, не содержат жидкие вспомогательные вещества. Как известно, водная среда оказывает нежелательное воздействие на стабильность терапевтических веществ, и для химической стабильности активного вещества необходимо обеспечить подходящие условия, в основном - рН. Научно-производственная работа на этом этапе была начата с определения того, в каком диапазоне рН фуразидин в водной среде является химически стабильным. Для достижения этой цели фуразидин смешивали с водными растворами с различным значением рН и испытывали наличие примесей, полученных в результате разложения активного вещества (Таблица 4).

Таблица 4 - Стабильность фуразидина в водной среде в зависимости от рН

Было обнаружено, что фуразидин в комбинации с водой показывает наилучшую стабильность в диапазоне рН 1-2, что является слишком малым значением для окончательной лекарственной формы. На основании представленных выше данных жидкая лекарственная форма, для которой основным растворителем является вода, имеет конечное значение рН в диапазоне 1-2, что делает невозможным пероральное применение такой лекарственной формы из-за риска необратимых поражений верхних органов пищеварения во время употребления. Тем не менее, было решено удостовериться, возможно ли определить такую композицию вспомогательных веществ, что стабильность фуразидина обеспечивается при другом, более нейтральном значении рН, что позволило бы использовать такою лекарственную форму в терапевтической практике.

Для того, чтобы подтвердить вышеприведенные наблюдения, продукт выполнили с различными значениями рН и в конечном продукте испытали наличие примесей, полученных в результате разложения активного вещества. В Таблице 5 представлены результаты для полученного продукта:

Таблица 5. Влияние рН продукта на стабильность активного вещества

На основании проведенных экспериментов, увеличения уровня примесей в исследуемом диапазоне значений рН (2,0 - 6,5) продукта не наблюдалось.

Впоследствии стабильность фуразидина в продукте была проверена с помощью регуляторов pH/буферных систем, которые обычно используют в таких типах лекарственной формы. Для достижения этой цели был получен ряд технологических образцов, некоторые из которых приведены в Таблице 6.

Таблица 6 - стабильность фуразидина в жидкой лекарственной форме в зависимости от используемых регулятора pH/буферной системы

Полученные составы были испытаны с точки зрения образования примесей, полученных в результате разложения активного вещества. Испытания проводились сразу же после получения образца, а также после хранения образцов в стрессовых условиях (60°C, 5 дней).

Результаты испытаний показывают, что внесение регуляторов pH/буферных систем в состав жидкой лекарственной формы, содержащей фуразидин, создает увеличение количества примесей. Удивительно, но было обнаружено, что в образцах, разработанных с целью испытания эффективности консервантов, в которых еще не было использовано никакого регулятора pH/буферной системы (они не были использованы, поскольку одновременно проводились работы по выбору оптимального регулятора рН), Таблица 7, уровень примесей в ходе стресс-тестов в большинстве случаев ниже уровня обнаружения (LOQ), что указывает на стабильность фуразидина при рН от 4 до 6,5, несмотря на отсутствие стабилизирующих рН веществ.

Таблица 7 - Выбор консерванта

Кроме того, в ходе испытаний на стабильность, проведенных на окончательной лекарственной форме, было установлено, что, несмотря на отсутствие регуляторов pH/буферных систем, активные вещества демонстрируют химическую стабильность и рН продукта не выходит за установленные пределы отклонений в диапазоне 4 - 6,5 для окончательной лекарственной формы. Результаты испытаний стабильности жидкой лекарственной формы представлены в Таблице 8.

Таблица 8 - Испытания на стабильность жидкой лекарственной формы для перорального применения композиции, описанной в данном изобретении

Удивительно, но было обнаружено, что в этом случае экспериментально определенный окончательный состав используемых вспомогательных веществ обеспечил стабильность активного вещества, несмотря на отсутствие регуляторов pH/буферных систем и, что также явилось неожиданностью, фуразидин оставался химически стабильным в другом, более нейтральном, диапазоне рН, что позволяет создание указанной жидкой лекарственной формы, в отличие от выводов, сделанных на основе испытаний предварительного состава, в которых стабильность фуразидина была проверена в сочетании с водой при различных значениях рН.

Пример 4a. Определение количества активного вещества в жидкой лекарственной форме, содержащей фуразидин

В соответствии с описанием получения жидкой лекарственной формы, содержащей фуразидин, раскрытой в сущности описания, составы получали с различным содержанием активного вещества, в то время как другие компоненты были использованы в количествах, описанных в сущности данного изобретения. Предельные количества активного вещества, которые дают приемлемые результаты с точки зрения стабильности активного вещества, приведены в Таблице 9.

Таблица 9 - Предельные количества фуразидина в представленной жидкой лекарственной форме

Критерием приемлемости для этой части экспериментальных испытаний являлось обеспечение физической и химической стабильности активного вещества, а также, дополнительно, обеспечение устойчивости при центрифугировании, которое может привести к образованию плотного осадка активного вещества, которое нельзя повторно диспергировать.

Изобретение относится к фуразидину в виде суспензии, отличающейся тем, что она содержит фуразидин в количестве от 0,1 г/100 г до 5,04 г/100 г, подсластитель, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов, стабилизатор суспензии, консерванты, вещества, стабилизирующие суспензию и регулирующие вязкость, поверхностно-активное и стабилизирующее суспензию вещество, вещество, исправляющее неприятный вкус и очищенную воду в качестве растворителя, и способу ее получения. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 9 табл., 4 пр.

1. Жидкая лекарственная форма фуразидина, отличающаяся тем, что она содержит фуразидин в количестве от 0,10 г/100 г до 5,04 г/100 г, подсластитель, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов, стабилизатор суспензии, выбранный из группы, состоящей из многоатомных спиртов или их смесей, консерванты, выбранные из группы, состоящей из эфиров парагидроксибензойной кислоты и их смесей или их кислот и солей, вещества, стабилизирующие суспензию и регулирующие вязкость, выбранные из группы, состоящей из природных полисахаридов, включающих в себя ксантановые камеди, и/или из группы, состоящей из производных целлюлозы, таких как гидроксипропилцеллюлозы или гипромеллоза, поверхностно-активное и стабилизирующее суспензию вещество, вещество, исправляющее неприятный вкус, и очищенную воду в качестве растворителя, при этом поверхностно-активное и стабилизирующее суспензию вещество выбрано из группы, состоящей из эфиров высших жирных спиртов с полиоксиэтилированными гликолями, в том числе макроголглицеринрицинолеата, или из группы, состоящей из полиоксиэтиленсорбитана и эфиров высших жирных кислот, или из группы, состоящей из сорбитана и эфиров высших жирных кислот, предпочтительно они являются полисорбатами.

2. Форма по п. 1, отличающаяся тем, что подсластителем является сахароза.

3. Форма по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что консерванты выбраны из группы, состоящей из метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата, сорбиновой кислоты, сорбата калия, бензойной кислоты, бензоата натрия.

4. Форма по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что веществом, исправляющим неприятный вкус, является натуральный апельсиновый ароматизатор.

5. Форма по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что она содержит фуразидин, сахарозу, глицерин, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, макроголглицеринрицинолеат, гидроксипропилцеллюлозу, ксантановую камедь, натуральный апельсиновый ароматизатор и очищенную воду.

6. Способ получения жидкой лекарственной формы фуразидина по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что он включает в себя:

а) получение раствора, содержащего вещества, стабилизирующие суспензию и регулирующие вязкость, которые выбраны из группы, состоящей из природных полисахаридов, и/или из группы, состоящей из производных целлюлозы, таких как гидроксипропилцеллюлозы или гипромеллоза;

b) получение раствора, содержащего подсластитель и консерванты, выбранные из группы, состоящей из эфиров парагидроксибензойной кислоты и их смесей, или кислот и их солей, растворенных в нагретой очищенной воде, предпочтительно с последующим охлаждением полученного раствора;

c) получение раствора путем смешивания смачивающего средства, выбранного из группы, состоящей из стабилизаторов суспензии, поверхностно-активных и стабилизирующих суспензию веществ, веществ, исправляющих неприятный вкус, предпочтительно натурального апельсинового ароматизатора, и фуразидина с очищенной водой,

и последующее получение суспензии путем смешивания раствора, полученного на этапе а), отфильтрованного раствора, полученного на этапе b), и раствора, полученного на этапе с), при этом более предпочтительно суспензию получают путем смешивания раствора, полученного на этапе а), и раствора, полученного путем смешивания веществ, полученных на этапах b) и c), и наиболее предпочтительно суспензию получают путем смешивания веществ, полученных на этапах а), b) и c).

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что вещество, стабилизирующее суспензию и регулирующее вязкость, представляет собой ксантановую камедь, гидроксипропилцеллюлозы или гипромеллозу.

8. Способ по п. 6 или 7, отличающийся тем, что подсластитель представляет собой сахарозу, а консервант представляет собой эфиры парагидроксибензойной кислоты, предпочтительно метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, или их кислоты и соли, наиболее предпочтительно сорбиновую кислоту и сорбат калия, бензойную кислоту и бензоат натрия.

9. Способ по любому из пп. 6-8, отличающийся тем, что смачивающее средство выбрано из группы, состоящей из стабилизаторов суспензии, поверхностно-активных и стабилизирующих суспензию веществ.