СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОРОШКА ФОСФАТА КАЛЬЦИЯ-ЦИРКОНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C01B25/45 C01G25/00 C01F11/00 A61L27/12 C04B35/447 C04B35/48 

Изобретение относится к способу получения биоактивных химических составов для использования в медицине, в частности в травматологии, ортопедии, регенеративной медицине при восстановлении функциональной целостности костной ткани.

Одним из интенсивно развивающихся химико-технологических процессов для медицины является создание биологически активных материалов, способных участвовать в восстановлении повреждённых участков костной ткани. В настоящее время широко применяется регенеративный подход, заключающийся в восстановлении структурной и функциональной целостности костных тканей за счёт стимуляции собственных остеогенных клеток и активизации их синтетической и секреторной способности.

Фосфаты кальция считаются наиболее подходящими веществами в регенеративной медицине для восстановления повреждённых участков костной ткани путём плазменного напыления ортопедических имплантов биоактивным порошком. Для этих целей часто используют гидроксиапатит Ca₅(PO₄)₃(OH) и бета-трикальцийфосфат β-Ca₃(PO₄)₂. Материалы на основе фосфатов кальция имеют отличную биосовместимость, но при этом не обладают достаточной прочностью и не могут быть использованы самостоятельно в качестве заменителей костной ткани. Помимо этого, обработка при высоких температурах, необходимых для создания прочных ортопедических конструкций для нагружаемых имплантов, приводит к структурной деградации. Так, у гидроксиапатита наблюдается дегидроксилирование при температуре 1100°C, а трикальцийфосфат склонен к аллотропному фазовому превращению из бета- в альфа-форму при температуре 1180°C.

Диоксид циркония является перспективным материалом при изготовлении пористых конструкций для эндопротезирования костной ткани. Он характеризуется высокой прочностью, коррозионной стойкостью, стойкостью к химически активным средам, отсутствием обменных реакций со структурами организма. Главным недостатком материалов из диоксида циркония является их биоинертность. Для решения данной проблемы используют такие способы как нанесение биоактивных слоёв на поверхность материала, либо получение композитов с биоактивной фазой. В качестве такой фазы могут выступать кальций-фосфатные соединения.

Фосфат кальция-циркония CaZr₄(PO₄)₆ является альтернативным химическим соединением для восстановления костных дефектов в ортопедии с приемлемыми характеристиками растворимости в биологической среде, механической прочности, структурной стабильности при температуре 1700°C и низкого теплового расширения.

Так, известен способ получения биоактивного порошка фосфата кальция-циркония [Xie D.Y., et al. «Rapid synthesis of low thermal expansion materials of Ca_1xSr_xZr₄P₆O₂₄» // Ceramics International, 2012, V.38, №5, рр. 3807-3813], согласно которому образцы CaZr₄P₆O₂₄ синтезировали высокотемпературной твердофазной реакцией. Рассчитанные навески CaO, ZrO₂ и NH₄H₂PO₄ чистотой 99,9% смешивали в соответствии со стехиометрическим соотношением в CaZr₄P₆O₂₄. Смесь измельчали в агатовой ступке в течение 2 часов, а затем предварительно нагревали при 600°C в течение 4 часов для разложения CaCO₃ и NH₄H₂PO₄ и выделения диоксида углерода, аммиака и водяных паров. Затем порошок вручную прессовали в гранулы размером 1,5 см и толщиной 0,2 мм при давлении 10 МПа. Сырые гранулы помещали непосредственно в нагретую трубчатую печь и проводили спекание при 1300°C в течение 24 часов или при 1520°C в течение 8 часов.

Существенными недостатками известного способа являются необходимость предварительной подготовки, высокие температуры спекания и длительность синтеза.

Известен способ получения фосфата кальция-циркония [Yoon C.S., et al. «Synthesis and thermal expansion behavior of liquid phase sintered CaZr₄(PO₄)₆-Li₂O» // Materials Chemistry and Physic, 2002, V.77, pp. 930-937], по которому образцы CaZr₄(PO₄)₆ синтезировали методом твердофазного спекания. Порошки СаСО₃, ZrO₂, и NH₄H₂PO₄ смешивали в стехиометрических пропорциях с помощью высокоскоростной шаровой мельницы с использованием дистиллированной воды в качестве смачивателя. Измельчённый шликер сушили при 120°C в течение 12 часов. Затем порошок механически измельчали и прокаливали при 1250°C в течение 8 часов.

К недостатку указанного способа относится необходимость осуществления синтеза CaZr₄(PO₄)₆ при высоких температурах и в течение длительного времени, что существенно увеличивает себестоимость производства.

Известен способ получения порошка фосфата кальция-циркония золь-гель методом [Maschio S., et al. «Synthesis, sintering and thermal expansion of porous low expansion ceramics» // Journal of the European Ceramic Society, 2004, V.24, pp. 3535-3540]. В указанном способе в качестве прекурсоров были использованы Ca(NO₃)₂⋅4H₂O, ZrO(NO₃)₂⋅H₂O и NH₄(H₂PO₄). На первом этапе готовили 0,3 М раствор нитрата кальция в деионизированной воде с помощью магнитной мешалки. Затем в нём растворяли нитрат цирконила, и, когда раствор становился прозрачным, добавляли одноосновный фосфат аммония. После перемешивания в течение 4 часов золи, имеющие молочно-белый цвет, выдерживали в течение 24 часов при комнатной температуре. За это время золи превращались в гели, которые затем подвергали термической обработке в печи при 80°C в течение 12 часов. Сухие гели измельчали и проводили термическую обработку при температуре 300°C в течение 1 часа для удаления летучих веществ. Полученный продукт истирали в течение 1 часа в пластиковом контейнере со сферами циркония/иттрия при 300 оборотах в минуту с использованием изопропанола в качестве диспергирующей среды. Измельчённые порошки сушили в печи при 80°C и повторно прокаливали при 700°C в течение 1 часа. После прокаливания порошки снова подвергали истиранию в течение 3 часов, сушили, просеивали через сито диаметром 63 мкм и хранили под вакуумом.

К существенному недостатку способа относится, прежде всего, многостадийность, трудозатратность и длительность процесса.

Наиболее близким из уровня техники аналогом является способ получения порошка фосфата кальция-циркония, описанный в [Vasanthavel S. et al., «Structural, morphological and mechanical analysis of Mg²⁺ substituted calcium zirconium phosphate [CaZr₄(PO₄)₆]» // Journal of Alloys and Compounds, 2021, V.854, р. 157185, DOI 10.1016/j.jallcom.2020.157185]. Порошок CaZr₄(PO₄)₆ получали золь-гель-методом с использованием в качестве прекурсоров Ca(NO₃)₃, ZrOCl₂ и органического прекурсора фосфора C₆H₁₅OP (триэтилфосфит). В начале 0,1 М Ca(NO₃)₃ и 0,4 М ZrOCl₂ смешивали в деионизированной воде путём постоянного перемешивания при температуре 80°С. Затем медленно вводили 0,6 М C₆H₁₅OP и через 15 минут перемешивания добавляли раствор лимонной кислоты из расчёта соотношения цитрата к нитрату металла 1:0,3. После этого полученные смеси перемешивали до образования влажного геля. Полученный гель сушили при 120°С в течение ночи и измельчали до тонкого порошка. Приготовленные порошки подвергали термообработке при температурах 1450 или 1550°С, со скоростью изменения температуры 5°С/мин и временем выдержки 2 часа, а затем охлаждали до комнатной температуры в условиях окружающей среды. Все процедуры термообработки проводили в воздушной атмосфере.

Состав полученных порошков фосфата кальция-циркония определяли с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением CuKa. Анализ рентгенограмм с использованием карточек Международного центра дифракционных данных (ICDD) показал наличие фазы CaZr₄(PO₄)₆ (карточка 98-010-3913) и примесных фаз Zr(P₂O₇) (карточка 98-001-3123) и Zr₂O(PO₄)₂ (карточка 98-010-3435).

К недостаткам прототипа относятся многостадийность, длительность, высокие температуры обжига и наличие большого числа примесных фаз в порошке.

В связи в этим задачей заявляемого изобретения является разработка условий синтеза CaZr₄(PO₄)₆ с меньшим числом стадий, уменьшение времени синтеза и температуры обжига прекурсора.

Технический результат - получение фосфата кальция-циркония состава CaZr₄(PO₄)₆ за меньшее время и количество стадий с помощью двухстадийного пиролиза смеси органических прекурсоров кальция, циркония и фосфора, которые смешивают в этиловом спирте с добавлением канифоли.

Технический результат достигают путём термической обработки за счёт использования ацетилацетоната циркония(IV), трибутилфосфата и олеата кальция при мольном отношении Ca:Zr:P 1,35-1,4:4:8,1-8,4, которые растворяют в этиловом спирте, добавляют канифоль, причём масса канифоли в 1,5 раза превышает общую массу прекурсоров, и при перемешивании при температуре 80°С удаляют растворитель, затем смесь подвергают термообработке при 500°С в течение 30 минут для формирования аморфного порошка, который измельчают и подвергают термообработке при температуре 1000°С в течение 30 минут.

Для подтверждения образования структуры фосфата кальция-циркония состава CaZr₄(PO₄)₆ полученный материал исследовали рентгенофазовым анализом на дифрактометре Stoe «STADI P». Состав продукта определяли с помощью программы поиска EVA c использованием базы порошковых данных ICDD PDF-2.

Изобретение проиллюстрировано на Фиг.1, где приведены спектры рентгенофазового анализа образцов фосфата кальция-циркония состава CaZr₄(PO₄)₆, полученных по примеру 1 и 2.

Заявляемый способ реализован в следующих примерах.

Пример 1.

При постоянном помешивании и нагревании до температуры 40-50°С в 100 г этилового спирта растворяют ацетилацетонат циркония(IV) и трибутилфосфат. К полученному раствору добавляют олеат кальция и канифоль. Мольное отношение Ca : Zr : P составляет 1,35:4:8,4. При этом масса этилового спирта в 20 раз превышает суммарную массу ацетилацетоната циркония(IV), трибутилфосфата и олеата кальция, а масса канифоли в 1,5 раза превышает общую массу прекурсоров. Смесь нагревают до 70°С и перемешивают до полного растворения компонентов. Затем при температуре 80°С удаляют растворитель и получают смесь компонентов в расплаве канифоли. Полученный расплав подвергают термообработке при температуре 500°С в течение 30 минут до формирования аморфного порошка, который измельчают ручным сухим способом в течение 1 минуты и подвергают пиролизу при температуре 1000°С в течение 30 минут. В результате получают продукт, состоящий из фосфата кальция-циркония CaZr₄(PO₄)₆ с незначительными количествами примесных фаз тетрагонального и моноклинного ZrO₂ (Фиг.1(1)).

Пример 2.

Аналогичен примеру 1 с разницей в том, что прекурсоры смешивают при мольном отношении Ca:Zr:P 1,4:4:8,1. В результате получают продукт, состоящий из фосфата кальция-циркония состава CaZr₄(PO₄)₆ и незначительных примесей тетрагонального ZrO₂ и моноклинного ZrO₂ (Фиг.1(2)).

Изобретение относится к получению биоактивных химических составов и может быть использовано в травматологии, ортопедии, регенеративной медицине для восстановления поврежденных участков костной ткани. Предложен способ получения порошка фосфата кальция-циркония состава CaZr₄(PO₄)₆ из раствора, содержащего прекурсоры кальция, циркония и органический прекурсор фосфора, путём термической обработки. Сначала растворяют ацетилацетонат циркония (IV) и трибутилфосфат в этиловом спирте, добавляют олеат кальция и канифоль при мольном отношении Ca:Zr:P, равном 1,35-1,4:4:8,1-8,4. Масса канифоли в 1,5 раза превышает общую массу прекурсоров. Растворитель удаляют при перемешивании смеси при температуре 80°С. Затем проводят термообработку при 500°С в течение 30 мин для формирования аморфного порошка. Порошок измельчают и подвергают пиролизу при температуре 1000°С в течение 30 мин. 1 ил., 2 пр.

Способ получения порошка фосфата кальция-циркония состава CaZr₄(PO₄)₆ из раствора, содержащего прекурсоры кальция, циркония и органический прекурсор фосфора, путём термической обработки, отличающийся тем, что растворяют ацетилацетонат циркония (IV) и трибутилфосфат в этиловом спирте, добавляют олеат кальция и канифоль, причём масса канифоли в 1,5 раза превышает общую массу прекурсоров, при мольном отношении Ca:Zr:P, равном 1,35-1,4:4:8,1-8,4, при перемешивании смеси при температуре 80°С удаляют растворитель, затем подвергают термообработке при 500°С в течение 30 мин для формирования аморфного порошка, который измельчают и подвергают пиролизу при температуре 1000°С в течение 30 мин.