Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-бензилфуранов, а именно к 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенолу I формулы:
Соединение I обладает противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве потенциального лекарственного средства с противомикробным действием.
Аналогом по структуре заявляемому соединению является природный 2-изопропил-5-метилфенол (тимол) II, обладающий противомикробной и противогрибковой активностями [Marchese, A.; Orhan, I.Е.; Daglia, М; Barbieri, R.; Di Lorenzo, A.; Nabavi, S.F.; Gortzi, O.; Izadi, M.; Nabavi, S.M., Food Chem. 2016, 210, 402; DOI: 10.1016/j.foodchem.2016.04.111] и используемый в современной лечебной практике формулы:
Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы:
который широко применяется в лечебной практике, и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М: Новая волна, 2012. - с. 950].
Задачей изобретения является поиск в ряду замещенных 2-бензилфуранов веществ с выраженным противомикробным действием и низкой токсичностью.
Поставленная задача достигается получением 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенола, который обладает противомикробной активностью.
Заявляемое соединение I синтезируют взаимодействием 2-[гидрокси(фенил)метил]фенола с 2-метилфураном в безводном толуоле в присутствии пара-толуолсульфокислоты при температуре 80°С в течение 5 минут с последующим выделением целевого продукта методом флэш колоночной хроматографии:
Пример 1. Получение соединения I. Раствор 2-[гидрокси(фенил)метил]фенола (2 ммоль, 0.4 г), 2-метилфурана (2.2 ммоль, 0.2 мл) и гидрата пара-толуолсульфокислоты (5 мг) в 2 мл толуола перемешивали при температуре 80°С в течение 5 минут (контроль ТСХ). Охлажденную реакционную смесь пропустили через слой Al2O3 и упарили досуха. Выход 75%. Найдено, %: С 81.77, Н 6.16. C18H16O2. Вычислено, %: С 81.79, Н 6.10. ИК спектр, ν, см-1: 3560 (ОН). Спектр ЯМР 1Н, (400 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 2.17 (с, 3Н, СН3), 5.02 (уш с, 1H, ОН), 5.56 (с, 1Н, СН), 5.73 (д, J=3.2 Гц, 1H, HFur), 5.81 (д, J=3.2 Гц, 1H, HFur), 6.60-6.92 (m, 4Н, HAr), 7.15-7.53 (m, 5Н, HAr). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 14.6, 45.6, 105.2, 109.1, 114.1, 119.0, 126.2, 127.2 (2С), 128.0, 128.3, 128.5 (2С), 128.9, 145.1, 155.4, 156.7, 165.4. Полученное соединение I представляет собой бесцветное прозрачное масло, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и петролейном эфире.
Пример 2. Для характеристики антибактериальной активности соединения I использовали стандартные параметры: минимальная подавляющая концентрация (МПК), которую определяли модифицированным методом двукратных серийных разведений (МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам) и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) (Медицинские лабораторные технологии: Руководство по клинической лабораторной диагностике, п/р Каприщенко, 2013, Т. 2, стр. 407). Тесты проводили с использованием культур модельных микроорганизмов Escherichia coli МС4100 и Staphylococcus epidermidis АТСС29887 на питательной среде Луриа-Бертани в 96-луночных полистироловых планшетах. Конечная концентрация микроорганизмов в лунках составляла 5×105 КОЕ/мл. Культивирование проводили при 37°С без перемешивания. Определение МПК и высевы для определения МБК производили через 24 ч. На первом этапе исследуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), дальнейшие разведения производили в метаноле. В качестве начальных в тестах использовали концентрации, которые при внесении в питательную среду Луриа-Бертани не образовывали осадка (от 0.2 до 4 мг/мл).
Пример 3. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения I определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение I вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения I ЛД50 составляет > 1500 мг/кг.
Согласно классификации токсичности препаратов, соединение I относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице:
Противомикробная активность и острая токсичность соединения I.
Как видно из таблицы, заявляемое соединение I превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) в 6 раз по отношению к St. epidermidis. Таким образом, 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенол I проявляет более высокую активность по сравнению с эталоном сравнения в отношении грамположительных микроорганизмов, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств, целенаправленного действия.
Изобретение относится к применению 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенола I в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов. Технический результат: обеспечение высокой противомикробной активности в отношении грамположительных микроорганизмов путем применения соединения формулы I. 1 табл., 3 пр.
Применение 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенола:
в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов.
Marchese, Anna и др.: "Antibacterial and antifungal activities of thymol: a brief review of the literature" Food Chemistry, 2016, 210, с.402-414 | |||
Shen, Yao-Bin и др.: "Organocatalytic Dearomative [4 + 2] Cycloadditions of Biomass-Derived 2,5-Dimethylfuran with ortho-Quinone Methides: Access to Multisubstituted Chromanes", Organic Letters, 20 |
Авторы
Даты
2022-04-25—Публикация
2021-06-29—Подача