Применение 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенола в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов Российский патент 2022 года по МПК A61K31/34 A61P31/04 C07D307/38 

Описание патента на изобретение RU2771021C1

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-бензилфуранов, а именно к 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенолу I формулы:

Соединение I обладает противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве потенциального лекарственного средства с противомикробным действием.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является природный 2-изопропил-5-метилфенол (тимол) II, обладающий противомикробной и противогрибковой активностями [Marchese, A.; Orhan, I.Е.; Daglia, М; Barbieri, R.; Di Lorenzo, A.; Nabavi, S.F.; Gortzi, O.; Izadi, M.; Nabavi, S.M., Food Chem. 2016, 210, 402; DOI: 10.1016/j.foodchem.2016.04.111] и используемый в современной лечебной практике формулы:

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы:

который широко применяется в лечебной практике, и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М: Новая волна, 2012. - с. 950].

Задачей изобретения является поиск в ряду замещенных 2-бензилфуранов веществ с выраженным противомикробным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенола, который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое соединение I синтезируют взаимодействием 2-[гидрокси(фенил)метил]фенола с 2-метилфураном в безводном толуоле в присутствии пара-толуолсульфокислоты при температуре 80°С в течение 5 минут с последующим выделением целевого продукта методом флэш колоночной хроматографии:

Пример 1. Получение соединения I. Раствор 2-[гидрокси(фенил)метил]фенола (2 ммоль, 0.4 г), 2-метилфурана (2.2 ммоль, 0.2 мл) и гидрата пара-толуолсульфокислоты (5 мг) в 2 мл толуола перемешивали при температуре 80°С в течение 5 минут (контроль ТСХ). Охлажденную реакционную смесь пропустили через слой Al2O3 и упарили досуха. Выход 75%. Найдено, %: С 81.77, Н 6.16. C18H16O2. Вычислено, %: С 81.79, Н 6.10. ИК спектр, ν, см-1: 3560 (ОН). Спектр ЯМР 1Н, (400 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 2.17 (с, 3Н, СН3), 5.02 (уш с, 1H, ОН), 5.56 (с, 1Н, СН), 5.73 (д, J=3.2 Гц, 1H, HFur), 5.81 (д, J=3.2 Гц, 1H, HFur), 6.60-6.92 (m, 4Н, HAr), 7.15-7.53 (m, 5Н, HAr). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 14.6, 45.6, 105.2, 109.1, 114.1, 119.0, 126.2, 127.2 (2С), 128.0, 128.3, 128.5 (2С), 128.9, 145.1, 155.4, 156.7, 165.4. Полученное соединение I представляет собой бесцветное прозрачное масло, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и петролейном эфире.

Пример 2. Для характеристики антибактериальной активности соединения I использовали стандартные параметры: минимальная подавляющая концентрация (МПК), которую определяли модифицированным методом двукратных серийных разведений (МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам) и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) (Медицинские лабораторные технологии: Руководство по клинической лабораторной диагностике, п/р Каприщенко, 2013, Т. 2, стр. 407). Тесты проводили с использованием культур модельных микроорганизмов Escherichia coli МС4100 и Staphylococcus epidermidis АТСС29887 на питательной среде Луриа-Бертани в 96-луночных полистироловых планшетах. Конечная концентрация микроорганизмов в лунках составляла 5×105 КОЕ/мл. Культивирование проводили при 37°С без перемешивания. Определение МПК и высевы для определения МБК производили через 24 ч. На первом этапе исследуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), дальнейшие разведения производили в метаноле. В качестве начальных в тестах использовали концентрации, которые при внесении в питательную среду Луриа-Бертани не образовывали осадка (от 0.2 до 4 мг/мл).

Пример 3. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения I определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение I вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения I ЛД50 составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение I относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице:

Противомикробная активность и острая токсичность соединения I.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение I превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) в 6 раз по отношению к St. epidermidis. Таким образом, 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенол I проявляет более высокую активность по сравнению с эталоном сравнения в отношении грамположительных микроорганизмов, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств, целенаправленного действия.

Похожие патенты RU2771021C1

название год авторы номер документа
ПРИМЕНЕНИЕ 2-[БИС(5-МЕТИЛФУРАН-2-ИЛ)МЕТИЛ]ФЕНОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ 2021
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Зелина Елена Юрьевна
  • Краев Андрей Алексеевич
  • Щербаков Роман Олегович
RU2776069C1
Применение 13,15-диметокси-4,7,14-триметил-7-(5-метил-2-фурил)-3,11-диоксатетрацикло[8.7.0.02,6.012,17]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаена в качестве лекарственного средства, обладающего противомикробной активностью 2021
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Васев Юрий Анатольевич
  • Вшивков Данил Константинович
  • Ешмеметьева Диана Алексеевна
RU2776071C1
ПРИМЕНЕНИЕ 4-(4,7-ДИМЕТОКСИ-3-ФЕНИЛБЕНЗОФУРАН-2-ИЛ)БУТАН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ 2022
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Мясников Данил Александрович
  • Щербаков Роман Олегович
RU2791704C1
АМИД (Е)-2-АМИНО-4-ОКСО-5-(2-ОКСО-2-ФЕНИЛЭТИЛИДЕН)-1-(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6-7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)4,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2020
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Ткаченко Александр Георгиевич
  • Нестерова Лариса Юрьевна
RU2738405C1
Применение 10-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепина в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов 2021
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Зелина Елена Юрьевна
  • Неволина Татьяна Анатольевна
  • Сороцкая Людмила Назаровна
RU2771019C1
ПРИМЕНЕНИЕ 8-МЕТОКСИ-10-ТОЗИЛ-2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-10H-ИНДОЛИЗИНО[7,6-b]ИНДОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ 2022
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Мясников Данил Александрович
  • Щербаков Роман Олегович
RU2785139C1
ПРИМЕНЕНИЕ 1-(6-ТОЗИЛ-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-2,6-НАФТИРИДИН-3-ИЛ)ЭТАН-1-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ 2022
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Васев Юрий Анатольевич
  • Вшивков Данил Константинович
  • Ешмеметьева Диана Алексеевна
RU2785141C1
ПРИМЕНЕНИЕ 8-ХЛОР-1-МЕТИЛ-4,5-ДИГИДРО-6H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ 2022
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Неволина Татьяна Анатольевна
  • Сороцкая Людмила Назаровна
RU2784521C1
ПРИМЕНЕНИЕ 1-{ 1-МЕТИЛПИРРОЛО[1,2-a]ХИНОКСАЛИН-5(4H)-ИЛ} ЭТАН-1-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ 2022
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Неволина Татьяна Анатольевна
  • Сороцкая Людмила Назаровна
RU2785140C1
ПРИМЕНЕНИЕ (Z)-1,2-ДИ([1,1':3',1''-ТЕРФЕНИЛ]-5'-ИЛ)ДИАЗЕН-1-ОКСИДА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ 2023
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Никифорова Елена Александровна
RU2809052C1

Реферат патента 2022 года Применение 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенола в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов

Изобретение относится к применению 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенола I в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов. Технический результат: обеспечение высокой противомикробной активности в отношении грамположительных микроорганизмов путем применения соединения формулы I. 1 табл., 3 пр.

Формула изобретения RU 2 771 021 C1

Применение 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенола:

в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2771021C1

Marchese, Anna и др.: "Antibacterial and antifungal activities of thymol: a brief review of the literature" Food Chemistry, 2016, 210, с.402-414
Shen, Yao-Bin и др.: "Organocatalytic Dearomative [4 + 2] Cycloadditions of Biomass-Derived 2,5-Dimethylfuran with ortho-Quinone Methides: Access to Multisubstituted Chromanes", Organic Letters, 20

RU 2 771 021 C1

Авторы

Учускин Максим Григорьевич

Макаров Антон Сергеевич

Зелина Елена Юрьевна

Насибуллина Екатерина Рамилевна

Даты

2022-04-25Публикация

2021-06-29Подача