ПРИМЕНЕНИЕ 2-[БИС(5-МЕТИЛФУРАН-2-ИЛ)МЕТИЛ]ФЕНОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ Российский патент 2022 года по МПК A61K31/341 A61P31/04 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-бензилфуранов, а именно к 2-[бис(5-метилфуран-2-ил)метил]фенолу I формулы:

Соединение I обладает противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве потенциального лекарственного средства с противомикробным действием.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является природный 2-изопропил-5-метилфенол (тимол) II, обладающий противомикробной и противогрибковой активностями [Marchese, A.; Orhan, I.Е.; Daglia, М.; Barbieri, R.; Di Lorenzo, A.; Nabavi, S.F.; Gortzi, O.; Izadi, M; Nabavi, S.M., Food Chem. 2016, 210, 402; DOI: 10.1016/j.foodchem.2016.04.111] и используемый в современной лечебной практике формулы:

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы:

который широко применяется в лечебной практике, и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - с. 950].

Задачей изобретения является поиск в ряду замещенных 2-бензилфуранов веществ с выраженным противомикробным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 2-[бис(5-метилфуран-2-ил)метил]фенола, который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое соединение I синтезируют взаимодействием салицилового альдегида (2-гидроксибензальдегида) с 2-метилфураном в безводном толуоле в присутствии триметилхлорсилана при температуре 80°С в течение 45 минут с последующим выделением целевого продукта методом флэш колоночной хроматографии:

Пример 1. Получение соединения I. Раствор салицилового альдегида (1 ммоль, 0.1 мл), 2-метилфурана (2.2 ммоль, 0.2 мл) и триметилхлорсилана (0.01 мл) в 2 мл толуола перемешивали при температуре 80°С в течение 45 минут (контроль ТСХ). Охлажденную реакционную смесь пропустили через слой Al₂O₃ и упарили досуха. Продукт очищали перекристаллизацией из толуола. Т_пл.=64-65°С. Выход 81%. Найдено, %: С 75.93, Н 6.21. C₁₇H₁₆O₃. Вычислено, %: С 76.10, Н 6.01. ИК спектр, v, см^-1: 3530 (ОН). Спектр ЯМР ¹Н, (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 2.13 (с, 6Н, 2 × СН₃), 5.03 (уш. с, 1Н, ОН), 5.40 (с, 1Н, СН), 5.72 (д, J=3.2 Гц, 2Н, 2 × H_Fur), 5.82 (д, J=3.2 Гц, 2Н, 2 × H_Fur), 6.40-7.53 (м, 4Н, H_Ar). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 14.4 (2С), 39.4, 105.4 (2С), 111.6 (2С), 112.8, 118.5, 126.1, 128.2, 128.6, 154.8, 156.1 (2С), 159.21 (2С). Полученное соединение I представляет собой бесцветный кристаллический порошок, растворимый в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимый в воде и петролейном эфире.

Пример 2. Для характеристики антибактериальной активности соединения I использовали стандартные параметры: минимальная подавляющая концентрация (МПК), которую определяли модифицированным методом двукратных серийных разведений (МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам) и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) (Медицинские лабораторные технологии: Руководство по клинической лабораторной диагностике, п/р Каприщенко, 2013, Т. 2, стр. 407). Тесты проводили с использованием культур модельных микроорганизмов Escherichia coli МС4100 и Staphylococcus epidermidis АТСС29887 на питательной среде Луриа-Бертани в 96-луночных полистироловых планшетах. Конечная концентрация микроорганизмов в лунках составляла 5×10⁵ КОЕ/мл. Культивирование проводили при 37°С без перемешивания. Определение МПК и высевы для определения МБК производили через 24 ч. На первом этапе исследуемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), дальнейшие разведения производили в метаноле. В качестве начальных в тестах использовали концентрации, которые при внесении в питательную среду Луриа-Бертани не образовывали осадка (от 0.2 до 4 мг/мл).

Пример 3. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения I определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение I вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения I ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение I относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение I превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) в 7.5 раз по отношению к St. epidermidis. Таким образом, 2-[бис(5-метилфуран-2-ил)метил]фенол I проявляет более высокую активность по сравнению с эталоном сравнения в отношении грамположительных микроорганизмов, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств, целенаправленного действия.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к применению 2-[бис(5-метилфуран-2-ил)метил]фенола формулы I в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов. Технический результат: обеспечение антибактериальной активности в отношении грамположительных микроорганизмов при низкой токсичности соединением формулы I. 1 табл., 3 пр.

Применение 2-[бис(5-метилфуран-2-ил)метил]фенола:

в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов.