Применение 10-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепина в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов Российский патент 2022 года по МПК A61K31/5517 A61P31/04 C07D487/04 

Описание патента на изобретение RU2771019C1

Изобретение относится к области органической химии - новым биологически активным соединениям - замещенным бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепинам, а именно к 10-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепину 1 формулы:

соединение 1 обладает противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 2-этил-9-гидрокси-8-метокси-5H-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-5-он (лимазепин D) 2, обладающий противомикробной активностью [J. Nat. Prod. 2009, 72, 690-695; doi: 10.1021/np800827w] формулы:

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат 3 формулы:

который широко применяется в лечебной практике, и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - с. 950].

Задачей изобретения является поиск в ряду замещенных бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепинов веществ с выраженным противомикробным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 10-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепина, который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют двухстадийным методом, который включает обработку N-[2-(5-метилфуран-2-ил)этил]-2-нитро-4-(трифторметил)-анилина 4 смесью ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот при комнатной температуре и обработку полученного 7-{[2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}гептан-2,5-диона 5 порошком карбонильного железа в среде ледяной уксусной кислоты при кипячении с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1. Стадия 1. К раствору 0.942 г (3 ммоль) N-[2-(5-метилфуран-2-ил)этил]-2-нитро-4-(трифторметил)анилина 4 в 16 мл ледяной уксусной кислоты добавляют концентрированную соляную кислоту (12 М, 3.2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливают в Н2О (50 мл) и нейтрализуют до рН ~ 7 с помощью NaHCO3. Продукт экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором NaCl (3×20 мл), сушат над безводным Na2SO4. Растворитель упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь петролейный эфир/дихлорметан (градиент от 20:1 до 3:1), очищенный продукт 5 перекристаллизовывают из смеси петролейный эфир/дихлорметан. Выход 53%. Тпл = 65-66°С. Стадия 2. К раствору 0.498 г (1.5 ммоль) 7-{[2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}гептан-2,5-диона 5 в ледяной уксусной кислоте (6 мл) добавляют 1.26 г (22.5 ммоль) карбонильного железа. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10 минут. Затем реакционную смесь выливают в H2O (100 мл) и нейтрализуют до рН ~ 7 с помощью NaHCO3. Непрореагировавшее железо отфильтровывают и промывают горячим этилацетатом (3×5 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×40 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором NaCl (3×20 мл), сушат над безводным Na2SO4. Растворитель упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь петролейный эфир/дихлорметан (градиент от 20:1 до 1:1). Продукт 1 перекристаллизовывают из смеси петролейный эфир/дихлорметан. Выход 74%. Тпл = 142-143°С. Найдено, %: С 63.08, Н 5.19, N 10.45. C14H13F3N2. Вычислено, %: С 63.15, Н 4.92, N 10.52. ИК спектр, (CaF2), νmax, см-1: 3342, 1654, 1615, 1524, 1336, 1282, 1167, 1108. Спектр ЯМР 1Н, (400 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 7.42 (уш. с, 1H), 7.38 (уш. д, J=8.4 Гц, 1Н), 6.96 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.02 (д, J=3.2 Гц, 1Н), 5.98 (д, J=3.2 Гц, 1H), 3.66-3.63 (м, 2Н), 3.52 (уш. с, 1Н), 2.81 (т, J=6.0 Гц, 2Н), 2.27 (с, 3Н). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 144.2, 132.0, 129.8, 128.6, 124.4 (кв, 1Jcf = 269.0 Гц), 123.9 (кв, 3Jcf = 4.0 Гц), 123.5 (кв, 3Jcf = 4.0 Гц), 123.2 (кв, 2JCf = 33.0 Гц), 122.0, 108.8, 104.4, 52.6, 25.0, 13.6. Полученное соединение 1 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, этаноле.

Пример 2. Для характеристики антибактериальной активности использовали стандартные параметры: минимальная подавляющая концентрация (МПК), которую определяли модифицированным методом двукратных серийных разведений (МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам) и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) (Медицинские лабораторные технологии: Руководство по клинической лабораторной диагностике, п/р Каприщенко, 2013, Т.2, стр. 407). Тесты проводили с использованием культур модельных микроорганизмов Escherichia coli МС4100 и Staphylococcus epidermidis АТСС29887 на питательной среде Луриа-Бертани в 96-луночных полистироловых планшетах. Конечная концентрация микроорганизмов в лунках составляла 5*105 КОЕ/мл. Культивирование проводили при 37°С без перемешивания.

Определение МПК и высевы для определения МБК производили через 24 ч. На первом этапе исследуемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), дальнейшие разведения производили в метаноле. В качестве начальных в тестах использовали концентрации, которые при внесении в питательную среду Луриа-Бертани не образовывали осадка (от 0.2 до 4 мг/мл).

Пример 3. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 1971, 109-117]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977, стр. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице:

Противомикробная активность и острая токсичность соединения 1.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) в 15 раз по отношению к St. epidermidis. Таким образом, 10-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепин 1 проявляет более высокую активность по сравнению с эталоном сравнения в отношении грамположительных микроорганизмов, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств, целенаправленного действия.

Похожие патенты RU2771019C1

название год авторы номер документа
ПРИМЕНЕНИЕ 10-МЕТИЛ-6,7-ДИГИДРО-5H-ПИРИДО[2,3-b]-ПИРРОЛО[1,2-d][1,4]ДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ 2023
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Никифорова Елена Александровна
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Нестерова Лариса Юрьевна
  • Ткаченко Александр Георгиевич
  • Овчинникова Ольга Сергеевна
RU2803600C1
ПРИМЕНЕНИЕ 5-ИЗОПРОПИЛ-7-МЕТИЛ-2,3-ДИГИДРО-1H-ПИРРОЛО[1,2-d][1,4]ДИАЗЕПИН-4(5H)-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ 2022
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Неволина Татьяна Анатольевна
  • Сороцкая Людмила Назаровна
RU2784439C1
ПРИМЕНЕНИЕ 8-ХЛОР-1-МЕТИЛ-4,5-ДИГИДРО-6H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ 2022
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Неволина Татьяна Анатольевна
  • Сороцкая Людмила Назаровна
RU2784521C1
ПРИМЕНЕНИЕ 5-[(1H-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-7-МЕТИЛ-2,3-ДИГИДРО-1H-ПИРРОЛО[1,2-d][1,4]ДИАЗЕПИН-4(5H)-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ 2023
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Никифорова Елена Александровна
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Нестерова Лариса Юрьевна
  • Ткаченко Александр Георгиевич
  • Градова Елизавета Вадимовна
RU2803571C1
БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛАКТАМЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ 2016
  • Патель Снахель
  • Гамильтон Грегори
  • Стивала Крейг
  • Чэнь Хуэйфэнь
  • Чжао Гуйлин
RU2716136C2
ПРИМЕНЕНИЕ 7-МЕТИЛ-5-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ 2023
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Никифорова Елена Александровна
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Нестерова Лариса Юрьевна
  • Ткаченко Александр Георгиевич
  • Овчинникова Ольга Сергеевна
RU2808981C1
ПРОИЗВОДНОЕ НИТРОИМИДАЗОЛА ПРОТИВ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ 2016
  • Ло Вэ
  • Дин Чарлз З.
  • Хуан Чжиган
  • Чэнь Шухуэй
RU2675622C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРО-4H-БЕНЗО[f]ПИРРОЛО[1,2-α][1,4]ДИАЗЕПИН-6-ОНА 2010
  • Бутин Александр Валерианович
  • Неволина Татьяна Анатольевна
  • Щербинин Виталий Александрович
  • Трушков Игорь Викторович
  • Крапивин Геннадий Дмитриевич
RU2425037C1
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ДИАЗЕПИНОВЫЕ АНТАГОНИСТЫ ВАЗОПРЕССИНА И АНТАГОНИСТЫ ОКСИТОЦИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ 1994
  • Джей Д.Олбрайт
  • Мэрвин Ф.Рейч
  • Фук-Вах Сам
  • Эфрен Гильермо Делос Сантос
RU2126006C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 10-МЕТИЛ-6, 7-ДИГИДРО-5Н-ПИРРОЛО[1, 2-а][1, 5]БЕНЗОДИАЗЕПИНА 2015
  • Зелина Елена Юрьевна
  • Неволина Татьяна Анатольевна
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Сороцкая Людмила Назаровна
  • Бутин Александр Валерьянович
RU2603344C1

Реферат патента 2022 года Применение 10-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепина в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов

Изобретение относится к применению 10-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепина 1 в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов. Технический результат: обеспечение высокой противомикробной активности в отношении грамположительных микроорганизмов путем применения соединения формулы 1. 1 табл., 3 пр.

Формула изобретения RU 2 771 019 C1

Применение 10-Метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепина:

в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2771019C1

Fotso, Serge и др.: "Limazepines A−F, Pyrrolo[1,4]benzodiazepine Antibiotics from an Indonesian Micrococcus sp.", Journal of Natural Products, 2009, 72(4), 690-695
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 10-МЕТИЛ-6, 7-ДИГИДРО-5Н-ПИРРОЛО[1, 2-а][1, 5]БЕНЗОДИАЗЕПИНА 2015
  • Зелина Елена Юрьевна
  • Неволина Татьяна Анатольевна
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Сороцкая Людмила Назаровна
  • Бутин Александр Валерьянович
RU2603344C1
Zelina, Elena Y
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1

RU 2 771 019 C1

Авторы

Учускин Максим Григорьевич

Зелина Елена Юрьевна

Неволина Татьяна Анатольевна

Сороцкая Людмила Назаровна

Даты

2022-04-25Публикация

2021-06-29Подача