Применение 13,15-диметокси-4,7,14-триметил-7-(5-метил-2-фурил)-3,11-диоксатетрацикло[8.7.0.02,6.012,17]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаена в качестве лекарственного средства, обладающего противомикробной активностью Российский патент 2022 года по МПК C07D493/04 A61K31/34 A61K31/343 A61P31/04 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных диоксатетрацикло[8.7.0.0^2,6.0^12,17]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаенов, а именно к 13,15-диметокси-4,7,14-триметил-7-(5-метил-2-фурил)-3,11-диоксатетрацикло[8.7.0.0^2,6.0^12,17]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаену 1 формулы:

Соединение 1 обладает противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами.

Аналогами по структуре заявляемому соединению являются 3-(гидроксиметил)-7-метокси-2-метилбензофуран-5-ол 2, (5-гидрокси-7-метокси-2-метилбензофуран-3-ил)метиловый эфир уксусной кислоты 3, 5,7-дигидрокси-2-метилбензофуран-3-карбальдегид 4, 1-(5,7-дигидроксибензофуран-3-ил)этан-1-он 5, обладающие противомикробной активностью [J. Nat. Prod., 2013, 76, 571; doi: 10.1021/np3007556], формул:

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы:

который широко применяется в лечебной практике, и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - с. 950].

Задачей изобретения является поиск в ряду замещенных диоксатетрацикло[8.7.0.0^2,6.0^12,17]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаенов веществ с выраженным противомикробным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 13,15-диметокси-4,7,14-триметил-7-(5-метил-2-фурил)-3,11-диоксатетрацикло[8.7.0.0^2,6.0^12,7]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаена, который обладает противомикробной активностью. Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 2-гидрокси-4-метил-3,5-диметоксибензальдегида с пятью эквивалентами 2-метилфурана в кипящем дихлорэтане в присутствии 10 мол % бромида меди(II) последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1. К раствору 2-гидрокси-4-метил-3,5-диметоксибензальдегида (1.5 ммоль, 294 мг) и 2-метилфурана (7.5 ммоль, 977 мкл) в дихлорэтане (4 мл) добавляют бромид меди(II) (0.15 ммоль, 10 мол %, 33.5 мг) и кипятят в течение 3 ч при перемешивании. Раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под вакуумом. Остаток после концентрирования подвергают колоночной хроматографии с использованием силикагеля в качестве сорбента, элюент - петролейный эфир/дихлорметан, для очистки соединения 1. Выход 43% (262 мг). Спектр ЯМР ¹Н, (400 МГц, CDCl₃) δ, м.д.: 1.64 (с, 3Н, Me), 2.06-2.12 (м, 1H, СН₂), 2.23 (с, 3Н, Me), 2.26 (с, 3Н, Me), 2.39 (с, 3Н, Me), 2.40 (с, 1H, HAr), 2.43-2.48 (м, 1Н, СН₂), 2.77-2.84 (м, 1H, СН₂), 3.02-3.08 (м, 1Н, СН₂), 3.90 (с, 3Н, ОМе), 4.09 (с, 3Н, ОМе), 5.70 (уш. с, 1Н, HFur), 5.79 (уш. с, 1Н, HFur), 5.96 (с, 1Н, HFur), 7.32 (с, 1Н, HAr). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 9.1, 13.7, 13.8, 25.6, 27.4, 34.8, 39.0, 56.4, 60.5, 97.2, 105.8, 107.1, 108.1, 109.6, 114.7, 121.5, 125.5, 125.6, 140.8, 142.8, 149.5, 151.0, 153.2, 155.1, 158.6. Полученное соединение 1 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Для характеристики антибактериальной активности использовали стандартные параметры: минимальная подавляющая концентрация (МПК), которую определяли модифицированным методом двукратных серийных разведений (МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам) и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) (Медицинские лабораторные технологии: Руководство по клинической лабораторной диагностике, п/р Каприщенко, 2013, Т. 2, стр. 407). Тесты проводили с использованием культур модельных микроорганизмов Escherichia coli МС4100 и Staphylococcus epidermidis АТСС29887 на питательной среде Луриа-Бертани в 96-луночных полистироловых планшетах. Конечная концентрация микроорганизмов в лунках составляла 5×10⁵ КОЕ/мл. Культивирование проводили при 37°С без перемешивания. Определение МПК и высевы для определения МБК производили через 24 ч. На первом этапе исследуемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), дальнейшие разведения производили в метаноле. В качестве начальных в тестах использовали концентрации, которые при внесении в питательную среду Луриа-Бертани не образовывали осадка (от 0,2 до 4 мг/мл).

Пример 3. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) в 15 раз по отношению к St. epidermidis. 13,15-диметокси-4,7,14-триметил-7-(5-метил-2-фурил)-3,11-диоксатетрацикло[8.7.0.0^2,6.0^12,17]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаен 1 проявляет более высокую активность по сравнению с эталоном сравнения в отношении грамположительных микроорганизмов, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств антибактериального действия.

Изобретение относится к применению 13,15-диметокси-4,7,14-триметил-7-(5-метил-2-фурил)-3,11-диоксатетрацикло[8.7.0.0^2,6.0^12,17]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаена формулы 1 в качестве лекарственного средства, обладающего противомикробной активностью. Технический результат – обеспечение выраженной противомикробной активности в отношении грамположительных микроорганизмов, а также низкой токсичности. 2 пр.

Применение 13,15-диметокси-4,7,14-триметил-7-(5-метил-2-фурил)-3,11-диоксатетрацикло[8.7.0.0^2,6.0^12,17]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаена

в качестве лекарственного средства, обладающего противомикробной активностью.