Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных тетрагидронафтиридинов, а именно к 1-(6-тозил-5,6,7,8-тетрагидро-2,6-нафтиридин-3-ил)этан-1-ону 1 формулы:
Соединение 1 обладает антибактериальной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с антибактериальными свойствами.
Аналогами по структуре заявляемому соединению является 7-бензил-3-морфолино-1-((3-морфолинопропил)амино)-5,6,7,8-тетрагидро-2,7-нафтиридин-4-карбонитрил 2, обладающий антибактериальной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов [Bioconjugate Chemistry, 2012, 23, 900 - 907, doi: 10.1021/bc200221t], формулы:
Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы:
который широко применяется в лечебной практике, и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: Новая волна, 2012.- с. 950].
Задачей изобретения является поиск в ряду замещенных тетрагидронафтиридинов веществ с выраженным антибактериальным действием и низкой токсичностью.
Поставленная задача достигается получением 1-(6-тозил-5,6,7,8-тетрагидро-2,6-нафтиридин-3-ил)этан-1-она, который обладает антибактериальной активностью.
Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием N-(бут-3-ин-1-ил)-4-метил-N-((5-метилфуран-2-ил)метил)бензолсульфонамида с азидом натрия в присутствии тиофенкарбоксилата меди(I) в толуоле при охлаждении, дальнейшей обработкой полученной смеси тетраоктаноатом диродия и триэтиламином при нагревании [Chemical Science, 2019, 10, 8583 - 8588, doi: 10.1039/c9sc02299f] и выделением целевого продукта известными методами по схеме:
Пример 1. Получение соединения 1. К раствору N-(бут-3-ин-1-ил)-4-метил-N-((5-метилфуран-2-ил)метил)бензолсульфонамида (0.5 ммоль, 159 мг) и тозилазида (0.5 ммоль, 98 мг) в толуоле (2.5 мл) добавляют тиофенкарбоксилат меди(I) (5 мол%, 4.7 мг). Полученную смесь перемешивают при 0° С в течение 3 часов. По истечение 3 часов к реакционной смеси добавляют тетраоктаноат диродия (1.5 мол%, 5.8 мг), и реакционную смесь перемешивают при 75° С в течение 90 минут. После этого к реакционной смеси добавляют триэтиламин (1 ммоль, 140 мкл), и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. По окончании реакции полученную массу концентрируют под вакуумом. Остаток после концентрирования подвергают колоночной хроматографии с использованием силикагеля в качестве сорбента, элюент - петролейный эфир/этилацетат, для очистки соединения 1. Выход 78% (129 мг). Спектр ЯМР 1Н , (500 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 8.48 (с, 1H), 7.75 – 7.71 (м, 3H), 7.36 – 7.33 (м, 2H), 4.29 (с, 2H), 3.42 (т, 3J = 5.8 Гц, 2H), 3.01 (т, 3J = 5.7 Гц, 2H), 2.67 (с, 3H), 2.43 (с, 3H). Спектр ЯМР 13C (125 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 199.8, 151.8, 149.6, 144.3, 141.8, 133.4, 133.1, 130.1 (2C), 127.8 (2C), 119.3, 47.0, 43.1, 26.5, 25.9, 21.7. Полученное соединение 1 представляет собой желтое масло, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.
Пример 2. Для характеристики антибактериальной активности использовали стандартные параметры: минимальная подавляющая концентрация (МПК), которую определяли модифицированным методом двукратных серийных разведений (МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам) и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) (Медицинские лабораторные технологии: Руководство по клинической лабораторной диагностике, п/р Каприщенко, 2013, Т.2, стр. 407). Тесты проводили с использованием культур модельных микроорганизмов Escherichia coli МС4100 и Staphylococcus epidermidis ATCC29887 на питательной среде Луриа-Бертани в 96-луночных полистироловых планшетах. Конечная концентрация микроорганизмов в лунках составляла 5*105 КОЕ/мл. Культивирование проводили при 37°С без перемешивания. Определение МПК и высевы для определения МБК производили через 24 ч. На первом этапе исследуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), дальнейшие разведения производили в метаноле. В качестве начальных в тестах использовали концентрации, которые при внесении в питательную среду Луриа-Бертани не образовывали осадка (от 0,2 до 4 мг/мл).
Пример 3. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет > 1500 мг/кг.
Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице:
МИК*-минимальная ингибирующая концентрация,
МБК**-минимальная бактерицидная концентрация.
Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по антибактериальной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) в 15 раз по отношению к St. epidermidis. 1-(6-тозил-5,6,7,8-тетрагидро-2,6-нафтиридин-3-ил)этан-1-он 1 проявляет более высокую активность по сравнению с эталоном сравнения в отношении грамположительных микроорганизмов, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств антибактериального действия.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
ПРИМЕНЕНИЕ 1-{ 1-МЕТИЛПИРРОЛО[1,2-a]ХИНОКСАЛИН-5(4H)-ИЛ} ЭТАН-1-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ | 2022 |
|
RU2785140C1 |
ПРИМЕНЕНИЕ N-(4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ)-[ 1,1':3',1''-ТЕРФЕНИЛ]- 5'-АМИНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ | 2023 |
|
RU2809098C1 |
ПРИМЕНЕНИЕ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА N-[(3,5-ДИФЕНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОЛИНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ | 2023 |
|
RU2808996C1 |
Применение 13,15-диметокси-4,7,14-триметил-7-(5-метил-2-фурил)-3,11-диоксатетрацикло[8.7.0.02,6.012,17]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаена в качестве лекарственного средства, обладающего противомикробной активностью | 2021 |
|
RU2776071C1 |
Применение 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенола в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов | 2021 |
|
RU2771021C1 |
ПРИМЕНЕНИЕ 2-[БИС(5-МЕТИЛФУРАН-2-ИЛ)МЕТИЛ]ФЕНОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ | 2021 |
|
RU2776069C1 |
ПРИМЕНЕНИЕ 4-(4,7-ДИМЕТОКСИ-3-ФЕНИЛБЕНЗОФУРАН-2-ИЛ)БУТАН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ | 2022 |
|
RU2791704C1 |
ПРИМЕНЕНИЕ 8-МЕТОКСИ-10-ТОЗИЛ-2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-10H-ИНДОЛИЗИНО[7,6-b]ИНДОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ | 2022 |
|
RU2785139C1 |
ПРИМЕНЕНИЕ (Z)-1,2-ДИ([1,1':3',1''-ТЕРФЕНИЛ]-5'-ИЛ)ДИАЗЕН-1-ОКСИДА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ | 2023 |
|
RU2809052C1 |
Применение 10-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепина в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов | 2021 |
|
RU2771019C1 |
Изобретение относится к области медицины, а именно к применению 1-(6-тозил-5,6,7,8-тетрагидро-2,6-нафтиридин-3-ил)этан-1-она формулы 1 в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов. Технический результат: антибактериальная активность в отношении грамположительных микроорганизмов, обеспечиваемая соединением формулы 1. 1 табл., 2 пр.
Применение 1-(6-тозил-5,6,7,8-тетрагидро-2,6-нафтиридин-3-ил)этан-1-она
в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов.
Horvаti K | |||
и др | |||
"Enhanced cellular uptake of a new, in silico identified antitubercular candidate by peptide conjugation", Bioconjugate Chemistry, 2012, 23(5), с.900-907 | |||
Прибор для проверки исправности запальных свечей | 1924 |
|
SU1674A1 |
Детская кровать | 1933 |
|
SU37300A1 |
ЦЕНТРОБЕЖНЫЙ НАСОС | 2008 |
|
RU2379554C1 |
WO 2013072882 A1, 23.05.2013 | |||
Makarov A.S | |||
и др | |||
"Intramolecular azavinyl carbene-triggered |
Авторы
Даты
2022-12-05—Публикация
2022-02-25—Подача