ИНГИБИТОР FGFR, МЕТОД ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2022 года по МПК C07D239/42 C07D239/84 C07D217/06 C07D403/04 C07D471/04 A61K31/437 A61K31/505 A61K31/506 A61K31/519 A61P35/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к области фармацевтического синтеза и, в частности, к ингибитору FGFR, способу его получения и его применению.

Уровень техники

Рецептор фактора роста фибропластов (FGFR) представляет собой рецепторную тирозинкиназу, которая связывается с лигандом фактора роста фибробластов. На сегодняшний день установлено, что четыре FGFR связываются к лигандами и принимают непосредственное участие в различных физиологических процессах, включая дифференциацию тканей, ангиогенез, заживление ран и метаболическую регуляцию. Связь лигандов с рецепторами может привести к димеризации и фосфорилированию рецепторов, стимулируя тем самым активацию протеинкиназной активности и привлекая для связывания многочисленные внутриклеточные белки. Взаимодействие между этими белками способствует активации ряда внутриклеточных сигнальных путей, включая Ras-MAPK, AKT-PI3K и фосфатазу С, которые очень важны для роста, пролиферации и выживания клеток.

Аберрантная активация этих сигнальных путей, например, чрезмерное экспрессия лигандов FGF или активация мутаций FGFR может привести к росту опухоли, ее прогрессии и устойчивости к обычным методам лечения рака. Генетические изменения, включая амплификацию генов, транслокацию хромосом и соматическую мутацию, которые приводят к лигандно-независимой активации рецепторов, были описаны при раке человека. Крупномасштабное секвенирование ДНК тысяч образцов опухолей показало, что компоненты сигнального пути FGFR чувствительны к высокочастотным мутациям при онкологических заболеваниях человека. Например, соматические мутации FGFR1 были выявлены при глиоме и раке легких; мутации FGFR2 распространены при раке желудка и раке эндометрия; мутации FGFR3 были выявлены при раке мочевого пузыря и множественной миеломе; мутации FGFR4 были выявлены при первичной рабдомиосаркоме.

Типы опухолей, связанных с FGF/FGFR, включают, в частности, онкологические заболевания (например, рак мочевого пузыря, рак груди, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак эндометрия, рак желудка, рак головы и шеи, карцинома почки, гепатоцеллюлярная карцинома, рак легкого, рак яичников, рак простаты); гематологические злокачественные новообразования (например, множественная миелома, хроническая лимфоцитарная лимфома, Т-клеточный лейкоз у взрослых, острый миелогенозный лейкоз, неходжкинская лимфома, миелопролиферативное новообразование и макроглобулинемия Вальденстрема) и другие опухоли (например, глиобластома, меланома и рабдомиосаркома). В дополнение к своей роли в опухолях активация FGFR, было установлено, связана с патологическими изменениями костей и хрящевых клеток, такими как ахондроплазия и краниосиностоз.

Хотя некоторые ингибиторы FGFR находятся в стадии клинической/преклинической разработки, они обычно страдают слабой селективностью и проявляют ингибиторное действие по отношению к другим киназам, таким как c-kit и PDGFRa, что в некоторой степени вызывает озабоченность по поводу терапевтического окна этих ингибиторов. В свете этого, разработка селективных ингибиторов, нацеленных на FGFR, имеет большое значение в клиническом лечении заболеваний с повышенной активностью FGF или FGFR.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является создание ингибитора FGFR.

Первый аспект изобретения относится к соединению формулы (I), стереоизомеру, пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли:

,

где X представляет собой CH или N;

R₁ выбран из группы, состоящей из H, дейтерия, гидрокси, C_1-10 алкилa, С_2-10 алкенилa, С_2-10 алкинилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10 членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -S(O)R₅, -S(O)₂R₆ и -C(O)R₇, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С_1-10 алкилa, С_2-10 алкенилa, С_2-10 алкинилa, С_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)_rR_10, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂;

R₂ выбран из группы, состоящей из C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa и -NR₈R₉, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂, вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероалкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂;

каждый R₃ независимо выбран из группы, состоящей из H, дейтерия, галогенa, циано, С_1-10 алкилa, С_2-10 алкенилa, С_2-10 алкинилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С_1-10 алкилa, С_2-10 алкенилa, С_2-10 алкинилa, С_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арила, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂, вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С_1-10 алкилa, С_2-10 алкенилa, С_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, С_1-10 дейтероалкилa, С_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂;

каждый R₄ независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероалкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa,=O, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂;

R₅ и R₆ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидрокси, C_1-10 алкилa, C_1-10 алкокси, C_2-10 алкенилa, C_3-10 циклоалкилa, C_3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арилa, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR₁₃R₁₄, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, оксо, C_1-10 алкилa, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкилa, C_3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арила, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR₁₃R₁₄;

R₇ выбран из группы, состоящей из C_1-10 алкилa, C_1-10 алкокси, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкилa, C_3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арилa, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR₁₃R₁₄, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, циано, C_1-10 алкилa, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкилa, C_3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арила, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR₁₃R₁₄;

R₈ и R₉ каждый независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, гидрокси, C_1-10 алкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарила, -S(O)_rR₁₀, -C(O)R₁₂ и -C(O)NR₁₃R₁₄, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероалкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂, или R₈ и R₉ вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 4-10-членный гетероциклил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С_1-10 алкилa, С_2-10 алкенилa, С_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, С_1-10 дейтероалкилa, С_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂;

каждый R₁₀ выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидрокси, C_1-10 алкилa, C_1-10 алкокси, C_2-10 алкенилa, C_3-10 циклоалкилa, C_3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арилa, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR₁₃R₁₄, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, оксо, C_1-10 алкилa, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкилa, C_3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арила, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR₁₃R₁₄;

каждый R₁₁ выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa и 5-10-членного гетероарилa, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, оксо, циано, C_1-10 алкилa, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкилa, C_3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арила, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR₁₃R₁₄;

каждый R₁₂ выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидрокси, C_1-10 алкилa, C_1-10 алкокси, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкилa, C_3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арилa, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR₁₃R₁₄, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, циано, C_1-10 алкилa, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкилa, C_3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арила, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR₁₃R₁₄;

R₁₃ и R₁₄ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидрокси, C_1-10 алкокси, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклила, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, сульфинилa, сульфонилa, метилсульфонилa, изопропилсульфонилa, циклопропилсульфонилa, п-толуолсульфонилa, аминосульфонилa, диметиламиносульфонилa, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C_1-10 алканоилa, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероалкилa, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкилa, C_3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арилa, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C_1-10 алканоилa,

или R₁₃ и R₁₄, вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 4-10-членный гетероциклил или 4-10-членный гетероарил, вышеуказанные группы опционально дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероалкилa, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкилa, C_3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арилa, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C_1-10 алканоилa;

каждый r независимо выбран из 0, 1 или 2.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли R₁ выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидрокси, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C_5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -S(O)R₅, -S(O)₂R₆ и -C(O)R₇, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C_5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, =O, -C_0-4-S(O)_rR₁₀, -C_0-4-O-R₁₁, -C_0-4-C(O)OR₁₁, -C_0-4-C(O)R₁₂, -C_0-4-O-C(O)R₁₂, -C_0-4-NR₁₃R₁₄, -C_0-4-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-4-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-4-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-4-N(R₁₃)-C(O)R₁₂; R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли, R₁ выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C_1-4 алкила, аллила, C_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, фенилa, диазолa, триазолa, метилсульфонилa, изопропилсульфонилa, аминосульфонилa, метоксикарбонилa, этоксикарбонилa, ацетилa, аминокарбонилa и диметиламинокарбонилa, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, F, Cl, циано, метилa, этила, C_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, фенилa, метокси, этокси, гидрокси, амино, изопропиламино, диметиламино и диэтиламино.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли каждый R₄ независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C_5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C_0-4-S(O)_rR₁₀, -C_0-4-O-R₁₁, -C_0-4-C(O)OR₁₁, -C_0-4-C(O)R₁₂, -C_0-4-O-C(O)R₁₂, -C_0-4-NR₁₃R₁₄, -C_0-4-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-4-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-4-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-4-N(R₁₃)-C(O)R₁₂, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_1-4 галоалкилa, C_1-4 дейтероалкилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C_5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, =O, -C_0-4-S(O)_rR₁₀, -C_0-4-O-R₁₁, -C_0-4-C(O)OR₁₁, -C_0-4-C(O)R₁₂, -C_0-4-O-C(O)R₁₂, -C_0-4-NR₁₃R₁₄, -C_0-4-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-4-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-4-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-4-N(R₁₃)-C(O)R₁₂; R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли, каждый R₄ независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, аллила, ацетенила, C_3-6 циклоалкила, оксациклобутилa, азациклопентила, азациклогексила, фенилa, диазолa, триазолa, метилсульфонилa, изопропилсульфонилa, аминосульфонилa, гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, метоксикарбонилa, этоксикарбонилa, ацетилa, ацетокси, ацетоксиметила, амино, диметиламино и ацетиламино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, F, Cl, циано, метилa, этила, циклопропилa, фенилa, метокси, этокси, гидрокси и амино.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекрастве или фармацевтически приемлемой соли каждый R₃ независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогена, циано, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C_5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C_0-4-S(O)_rR₁₀, -C_0-4-O-R₁₁, -C_0-4-C(O)OR₁₁, -C_0-4-C(O)R₁₂, -C_0-4-O-C(O)R₁₂, -C_0-4-NR₁₃R₁₄, -C_0-4-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-4-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-4-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-4-N(R₁₃)-C(O)R₁₂, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C_5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, =O, -C_0-4-S(O)_rR₁₀, -C_0-4-O-R₁₁, -C_0-4-C(O)OR₁₁, -C_0-4-C(O)R₁₂, -C_0-4-O-C(O)R₁₂, -C_0-4-NR₁₃R₁₄, -C_0-4-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-4-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-4-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-4-N(R₁₃)-C(O)R₁₂, вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_1-4 галоалкилa, C_1-4 дейтероалкилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарилa, =O, -C_0-4-S(O)_rR₁₀, -C_0-4-O-R₁₁, -C_0-4-C(O)OR₁₁, -C_0-4-C(O)R₁₂, -C_0-4-O-C(O)R₁₂, -C_0-4-NR₁₃R₁₄, -C_0-4-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-4-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-4-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-4-N(R₁₃)-C(O)R₁₂; R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекрастве или фармацевтически приемлемой соли R₂ представляет собой C_5-8 арил или 5-8-членный гетероарил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C_5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, =O, -C_0-4-S(O)_rR₁₀, -C_0-4-O-R₁₁, -C_0-4-C(O)OR₁₁, -C_0-4-C(O)R₁₂, -C_0-4-O-C(O)R₁₂, -C_0-4-NR₁₃R₁₄, -C_0-4-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-4-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-4-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-4-N(R₁₃)-C(O)R₁₂, вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_1-4 галоалкилa, C_1-4 дейтероалкилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарилa, =O, -C_0-4-S(O)_rR₁₀, -C_0-4-O-R₁₁, -C_0-4-C(O)OR₁₁, -C_0-4-C(O)R₁₂, -C_0-4-O-C(O)R₁₂, -C_0-4-NR₁₃R₁₄, -C_0-4-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-4-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-4-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-4-N(R₁₃)-C(O)R₁₂; R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекрастве или фармацевтически приемлемой соли R₂ представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C_1-4 алкилa, C_3-6 циклоалкилa, 3-6-членного гетероциклилa, C_5-6 арилa, 5-6-членного гетероарилa, =O, -S(O)_rR₁₀, -O-R₁₁, -C(O)OR₁₁, -C(O)R₁₂, -O-C(O)R₁₂, -NR₁₃R₁₄, -C(O)NR₁₃R₁₄ и -N(R₁₃)-C(O)R₁₂, вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C_1-4 алкилa, C_1-4 галоалкилa, C_1-4 дейтероалкилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, фенила, 5-6-членного гетероарилa, =O, -S(O)_rR₁₀, -O-R₁₁, -C(O)OR₁₁, -C(O)R₁₂, -O-C(O)R₁₂, -NR₁₃R₁₄, -C(O)NR₁₃R₁₄ и -N(R₁₃)-C(O)R₁₂; R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекрастве или фармацевтически приемлемой соли R₂ представляет собой фенил или 5-6-членныйгетероарил, 5-6-членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолa и тиазолила, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C_1-4 алкилa, C_3-6 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, -S(O)_rR₁₀, -O-R₁₁, -C(O)OR₁₁, -NR₁₃R₁₄, -C(O)NR₁₃R₁₄ и -N(R₁₃)-C(O)R₁₂, вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C_1-4 алкилa, C_1-4 галоалкилa, C_1-4 дейтероалкилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, =O, -S(O)_rR₁₀, -O-R₁₁ и -NR₁₃R₁₄; R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (II):

,

где, X представляет собой CH или N;

R₁ выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C_1-4 алкила, C_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, метилсульфонилa и аминосульфонилa, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, F, Cl, циано, метилa, этила, C_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, фенилa, метокси, этокси, гидрокси, амино, изопропиламино, диметиламино и диэтиламино;

R₂ представляет собой фенил или 5-6-членного гетероарил, 5-6-членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиразолила, имидазолила и тиазолила, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, гидрокси, C_1-4 алкилa, C_1-4 алкокси, C_3-6 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, -NR₁₃R₁₄ и -C(O)NR₁₃R₁₄, вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, гидрокси, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкилa, C_1-4 галоалкилa, C_1-4 дейтероалкилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, -S(O)_rR₁₀ и -NR₁₃R₁₄;

каждый R₃ независимо выбран из группы, состоящей из H, дейтерия, галогенa, циано, С_1-4 алкилa, C_3-6 циклоалкилa, оксациклобутилa, азациклопентила, азациклогексила, гидрокси, метокси, этокси и изопропокси, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C_1-4 алкила, трифторметилa, дифторметилa, тридейтерометилa, дидейтерометилa, циклопропилa, оксациклобутилa, метокси, этокси, гидрокси и карбокси;

каждый R₄ независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, F, Cl, циано, C_1-4 алкилa, C_3-6 циклоалкилa, оксациклобутилa, азациклопентила, азациклогексила, гидрокси, метокси, этокси и изопропокси, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, F, Cl, циано, метилa, этила, циклопропилa, метокси, этокси и гидрокси;

R₁₀, R₁₃, R₁₄ и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли каждый R₁₀ выбран из группы, состоящей из H, дейтерия, гидрокси, C_1-4 алкилa, C_1-4 алкокси, C_2-4 алкенилa, C_3-8 циклоалкилa, C_3-8 циклоалкокси, 3-8-членного гетероциклилa, 3-8-членного гетероциклилокси, C_5-8 арилa, C_5-8 арилокси, 5-8-членного гетероарилa, 5-8-членного гетероарилокси и -NR₁₃R₁₄, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, оксо, C_1-4 алкилa, C_1-4 алкокси, C_3-8 циклоалкилa, C_3-8 циклоалкокси, 3-8-членного гетероциклилa, 3-8-членного гетероциклилокси, C_5-8 арила, C_5-8 арилокси, 5-8–членного гетероарилa, 5-8-членного гетероарилокси и -NR₁₃R₁₄;

R₁₃ и R₁₄ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидрокси, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, сульфинилa, сульфонилa, метилсульфонилa, изопропилсульфонилa, циклопропилсульфонилa, п-толуолсульфонилa, аминосульфонилa, диметиламиносульфонилa, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C_1-4 алканоилa, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_1-4 галоалкилa, C_1-4 дейтероалкилa, C_1-4 алкокси, C_3-8 циклоалкилa, C_3-8 циклоалкокси, 3-8-членного гетероциклилa, 3-8-членного гетероциклилокси, C_5-8 арилa, C_5-8 арилокси, 5-8-членного гетероарила, 5-8-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C_1-4 алканоилa,

или R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 4-8-членный гетероциклил или 4-8-членный гетероарил, вышеуказанные группы опционально дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_1-4 галоалкилa, C_1-4 дейтероалкилa, C_1-4 алкокси, C_3-8 циклоалкилa, C_3-8 циклоалкокси, 3-8-членного гетероциклилa, 3-8-членного гетероциклилокси, C_5-8 арилa, C_5-8 арилокси, 5-8-членного гетероарилa, 5-8-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C_1-4 алканоилa;

каждый r независимо выбран из 0, 1 или 2.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль включает, помимо прочего, следующие соединения:

Вторым аспектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, включающий следующие стадии:

;

или,

;

где X₁ и X₂ каждый независимо представляют собой Cl или Br; X, R₁, R₂, R₃ и R₄ соответствуют таковым в соединении формулы (I).

Третьим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

Четвертым аспектом настоящего изобретения является применение вышеупомянутого соединения формулы (I), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения опухолеи или злокачественного новообразования.

В предпочтительном варианте осуществлениого изобретения, опухоли или злокачественные новообразования выбранного из следующего: рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, колоректальный рак, рак эндометрия, рак желудка, рак головы и шеи, карцинома почки, гепатоцеллюлярная карцинома, рак легкого, рак яичников, рак простаты, рак пищевода, рак желчного пузыря, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, рак кожи, лейкоз, множественная миелома, хроническая лимфоцитарная лимфома, Т-клеточный лейкоз взрослых, В-клеточная лимфома, острый миелоидный лейкоз, лимфома Ходжкина или неходжкинская лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема, волосатоклеточная лимфома, клеточная лимфома, лимфома Беркитта, глиобластома, меланома и рабдомиосаркома.

Пятым аспектом настоящего изобретения является применение вышеупомянутого соединения формулы (I), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средствa для лечения миелопролиферативного заболевания, заболевания клеток костной и хрящевой тканей и гипофосфатемии.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, миелопролиферативноезаболевание выбрано из следующего: полицитемия, первичный тромбоцитоз или первичный миелофиброз; заболевания клеток костной и хрящевой тканей выбраны из следующего: дисплазия, дисхондроплазия, дварфизм, танатофорная дисплазия (ТД), синдром Аперта, синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром Бира-Стивенсона с нарушениями кожи типа кутис гирата, синдром Пфайффера, краниальная мышечная атрофия, гипофосфатемии выбранной из следующего: Х-сцепленные гипофосфатемические рахиты, аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит, аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит и размягчение яичника опухолевого генеза.

Шестым аспектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, используемые в качестве селективного ингибитора FGFR для лечения заболеваний, связанных с аберрантной экспрессией/мутацией FGFR или аберрантной экспрессией/активностью соответствующих лигандов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В результате всестороннего и глубокого исследования автор настоящего изобретения впервые разработал ингибитор FGFR со структурой, показанной в формуле (I), способ его получения и его применение. Заместители описаны и соответствуют таковым в описании и формуле изобретения. Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут найти широкое применение для разработки перспективных лекарственных препаратов с ингибитором FGFR нового поколения для лечения опухолей, злокачественных новообразований, миелопролиферативных заболеваний, заболеваний клеток костной и хрящевой тканей, и/или гипофосфатемии. Настоящее изобретение осуществлено на этой основе.

Подробное описание: Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения.

«Алкил» относится к прямой или разветвленной насыщенной алифатической углеводородной группе, например «C_1-8 алкил» относится к прямому алкилу или разветвленному алкилу, содержащему от 1 до 8 атомов углерода, включая, помимо прочего, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4- диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил или его различные разветвленные изомеры и т.д.

Алкил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероaлкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂.

«Циклоалкил» относится к насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим или полициклическим углеводородным заместителям, например «C_3-10 циклоалкил» относится к циклоалкилу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода, который может быть моноциклическим циклоалкилом и полициклическим циклоалкилом, где

моноциклический циклоалкил включает, помимо прочего, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и тому подобные;

а полициклический циклоалкил включает спироциклические, конденсированные и мостиковые циклоалканы. «Спироциклоалкил» относится к полициклической группе, в которой атом углерода (называемый спироатомом) является общим для моноциклических колец. Эти группы могут содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни у одного из колец нет полностью сопряженной π-электронной системы. Спироциклоалкил может быть моноспироциклоалкилом, биспироциклоалкилом или полиспироциклоалкилом в соответствии с числом общих для колец спироатомов, спироциклоалкил включает, помимо прочего:

.

«Конденсированный циклоалкил» относится к полностью углеродной полициклической группе, в которой каждое кольцо имеет пару соседних атомов углерода с другими кольцами в системе, причем одно или несколько (предпочтительно 1 или 2) колец могут содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни у одной из них нет полностью сопряженной π-электронной системы. В зависимости от количества колец он может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, конденсированный циклоалкил включает, помимо прочего:

.

«Мостиковый циклоалкил» относится к полностью углеродной полициклической группе, в которой любые два кольца имеют два атома углерода, которые непосредственно не связаны, они могут содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни у одного из колец нет полностью сопряженной π-электронной системы. В зависимости от количества колец он может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, мостиковый циклоалкил включает, помимо прочего: В зависимости от количества колец он может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, конденсированный циклоалкил включает, помимо прочего:

.

Кольцо циклоалкила может быть конденсировано с кольцом арила, гетероарила или гетероциклоалкила, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой циклоалкил, включающий, помимо прочего, инданил, тетрагид ронафтил, бензоциклогептил и тому подобное.

Циклоалкил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероaлкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂.

«Гетероциклил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому циклическому углеводородному заместителю, где один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_r (где r представляет собой целое число 0, 1, 2), исключая части кольца -O-O-, -O-S- или -S-S-, а остальные атомы кольца являются атомами углерода. Например, «5-10-членный гетероциклил» относится к циклической группе, содержащей от 5 до 10 атомов кольца, а «3-10-членный гетероциклил» означает циклическую группу, содержащую от 3 до 10 атомов кольца.

Моноциклический гетероциклил включает, помимо прочего, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и тому подобное.

а полициклический гетероциклил включает спироциклические, конденсированные и мостиковые гетероциклилы. «Спирогетероциклил» относится к полициклической гетероциклильной группе, в которой атом (называемый спироатомом) является общим для моноциклических колец, где один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_r (где r представляет собой целое число 0, 1, 2), а остальные атомы кольца являются атомами углерода. Эти группы могут содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни у одного из колец нет полностью сопряженной π-электронной системы. Спирогетероциклил может быть моноспирогетероциклилом, биспирогетероциклилом или полиспирогетероциклилом в соответствии с числом общих для колец спироатомов, спирогетероциклил включает, помимо прочего:

.

«Конденсированный гетероциклил» относится к полициклическому гетероциклилу, в котором каждое кольцо имеет общую пару соседних атомов с другими кольцами в системе, причем одно или несколько (предпочтительно 1 или 2) колец могут содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни у одного из колец нет полностью сопряженной π-электронной системы, в которой один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_r (где r представляет собой целое число 0, 1, 2), а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. В зависимости от количества колец он может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, конденсированный гетероциклил включает, помимо прочего:

.

«Мостиковый гетероциклил» относится к полициклическому гетероциклилу, в котором любые два кольца имеют два атома углерода, которые не связаны непосредственно друг с другом, могут содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни у одной из них нет полностью сопряженной π-электронной системы, где один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_r (где r представляет собой целое число 0, 1, 2), а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. В зависимости от количества колец он может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, мостиковый гетероциклил включает, помимо прочего:

.

Кольцо гетероциклила может быть конденсировано с кольцом арила, гетероарила или циклоалкила, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой гетероциклил, включающий, помимо прочего:

.

Гетероциклил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероaлкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂.

«Арил» относится к полностью углеродной моноциклической или конденсированной полициклической (т.е. кольцо, которое имеет пару соседних атомов углерода) группе, и полициклической группе, имеющей сопряженную π-электронную систему (т.е. кольцо с соседними парами атомов углерода), например «C_5-10 арил» означает полностью углеродный арил, содержащий от 5 до 10 атомов углерода, и «5-10-членный арил» означает полностью углеродный арил, содержащий от 5 до 10 атомов углерода, включая, помимо прочего, фенил и нафтил. Арильное кольцо может быть конденсировано с кольцом гетероарила, гетероциклила или циклоалкила, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой арильное кольцо, включающее, помимо прочего:

.

Арил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероaлкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂.

«Гетероарил» относится к гетероароматической системе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, включая гетероатом, выбранный из азота, кислорода или S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1, 2), например 5-8-членный гетероарил означает гетероароматическую систему, содержащую от 5 до 8 атомов кольца, а 5-10-членный гетероарил означает гетероароматическую систему, содержащую от 5 до 10 атомов кольца, включая, помимо прочего, фурил, тиофенил, пиридил, пирролил, N-алкилпирролил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, тетразолильная группа и тому подобное. Кольцо гетероарила может быть конденсировано с кольцом арила, гетероциклила или циклоалкила, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой гетероарильное кольцо, включающее, помимо прочего:

.

Гетероарил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероaлкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂.

«Алкенил» относится к алкильной группе, определенной выше, содержащей не менее двух атомов углерода и не менее одной двойной связи углерод-углерод, например «C_2-8 алкенил» означает прямой или разветвленный алкенил, содержащий от 2 до 8 атомов углерода. Алкенил включает, помимо прочего, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2-или 3-бутенил и тому подобное.

Алкенил может быть замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероaлкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂.

«Алкинил» относится к алкильной группе, определенной выше, содержащей не менее двух атомов углерода и не менее одной тройной связи углерод-углерод, например «C_2-8 алкинил» означает прямой или разветвленный алкинил, содержащий от 2 до 8 атомов углерода. Алкинил включает, помимо прочего, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2-или 3-бутинил и тому подобное.

Алкинил может быть замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероaлкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂.

«Алкокси» относится к -O-(алкилу), где алкил соответствует вышеприведенному определению, например «C_1-8 алкокси» означает алкилокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода. Алкокси включает, помимо прочего, метокси, этокси, пропокси, бутокси и тому подобное.

Алкокси может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероaлкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂.

«Циклоалкилокси» относится к -O-(незамещенному циклоалкилу), где циклоалкил соответствует вышеприведенному определению, например «С_3-10 циклоалкилокси» означает циклоалкилокси, содержащий от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкилокси включает, помимо прочего, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и тому подобное.

Циклоалкокси может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероaлкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂.

«3-10-членный гетероциклилокси» относится к -O-(незамещенному 3-10-членному гетероциклилу), где 3-10-членный гетероциклил соответствует вышеприведенному определению; 3-10-членный гетероциклил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероaлкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂.

«С_5-10 арилокси» относится к -O-(незамещенному С_5-10 арилу), где С_5-10 арил соответствует вышеприведенному определению; С_5-10 арилокси может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероaлкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂.

«5-10-членный гетероарилокси» относится к -O-(незамещенному 5-10-членному гетероарилу), где 5-10-членный гетероарил соответствует вышеприведенному определению; 5-10-членный гетероарил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероaлкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)_rR₁₀, -C_0-8-O-R₁₁, -C_0-8-C(O)OR₁₁, -C_0-8-C(O)R₁₂, -C_0-8-O-C(O)R₁₂, -C_0-8-NR₁₃R₁₄, -C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂, -C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂, -C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄ и -C_0-8-N(R₁₃)-C(O)R₁₂.

«C_1-8 алканоил» относится к одновалентной группе, которая получается после удаления гидрокси из C_1-8 алкильной кислоты, и также обычно обозначается как «C_0-7-C(O)-», например «C₁-C(O)-» относится к ацетилу; «C₂-C(O)-» относится к пропионилу; и «C₃-C(O)-» относится к бутирилу или изобутирилу.

«-C_0-8-S(O)_rR₁₀» означает, что атом серы в -S(O)_rR₁₀ связан с C_0-8 алкилом, где C₀ алкила означает связь, а C_1-8 алкила соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-O-R₁₁» означает, что атом кислорода в -O-R₁₁ связан с C_0-8 алкилом, где C₀ алкила относится к связи, а C_1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-C(O)OR₁₁» означает, что карбонильная группа в -C(O)OR₁₁ связана с C_0-8 алкилом, где C₀ алкилa означает связь, а C_1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-C(O)R₁₂» означает, что карбонильная группа в -C(O)R₁₂ связана с C_0-8 алкилом, где C₀ алкилa означает связь, а C_1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-O-C(O)R₁₂» означает, что атом кислорода в -O-C(O)R₁₂ связан с C_0-8 алкилом, где C₀ алкилa означает связь, а C_1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-NR₁₃R₁₄» означает, что атом азота в -NR₁₃R₁₄ связан с C_0-8 алкилом, где C₀ алкилa означает связь, а C_1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-C(=NR₁₃)R₁₂» означает, что карбонил в -C(=NR₁₃)R₁₂ связан с C_0-8 алкилом, где C₀ алкилa означает связь, а C_1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂» означает, что карбонил в -N(R₁₃)-C(=NR₁₄)R₁₂ связан с C_0-8 алкилом, где C₀ алкилa означает связь, а C_1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄» означает, что карбонил в -C(O)NR₁₃R₁₄ связан с C_0-8 алкилом, где C₀ алкилa означает связь, а C_1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃» означает, что атом азота в -N(R₁₄)-C(O)R₁₃ связан с C_0-8 алкилом, где C₀ алкилa означает связь, а C_1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.

«C_1-8 галоалкил» относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, в которой любые атомы водорода опционально замещены атомом F, Cl, Br или I, включая, помимо прочего, дифторметила, дихлорметила, дибромметила, трифторметила, трихлорметила, трибромметила и тому подобное.

«C_1-8 галоалкокси» означает алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, в котором любые атомы водорода опционально замещены атомом F, Cl, Br или I, включая, помимо прочего, дифторметокси, дихлорметокси, дибромметокси, трифторметокси, трихлорметокси, трибромметокси и тому подобное.

«Галоген» относится к F, Cl, Br или I. «ТГФ» означает тетрагидрофуран. «МеОН» означает метанол. «ДМФ» означает N,N-диметилформамид. «ТГФ» означает тетрагидрофуран. «ПЭ» означает петролейный эфир. «ЭА»/«ЭтАц» означает этилацетат. «ДХМ» означает дихлорметан. «ДИПЭА» означает N,N-диизопропилэтиламин. «ЛАГ»/«LiAlH₄» означает алюмогидрид лития. «MnO₂» означает диоксид марганца. «К₂СО₃» означает карбонат калия. «K₃PO₄» означает фосфат калия. «Cs₂CO₃» означает карбонат цезия. «Na₂CO₃» означает карбонат натрия. «NaHCO₃» означает бикарбонат натрия. «SO₂Cl₂» означает тионилхлорид. «NBS» обозначает N-бромсукцинимид. «i-PrMgCl» означает хлорид изопропилмагния. «Select-F» означает 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат).

Термин «опциональный» или «опционально» означает, что описанное событие или обстоятельство может происходить, но не обязательно произойдет, включая случаи, когда событие или обстоятельство происходит или не происходит. Например, «гетероциклильная группа, опционально замещенная алкилом» означает, что алкильная группа может, но не обязательно, присутствовать, и что описание включает случаи, когда гетероциклил замещен или не замещен алкилом.

Термин «замещенный» означает, что один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов водорода в группе независимо замещены соответствующим числом заместителей. Само собой разумеется, что заместитель находится только в своем возможном химическом положении, и специалисты в данной области смогут определить (экспериментально или на основе теории) возможную или невозможную замену без приложения чрезмерных усилий. Например, возможна нестабильность в случае, если аминогруппа или гидроксигруппа, имеющие свободный водород, связаны с атомом углерода, имеющим ненасыщенную связь (например, олефин).

«Фармацевтическая композиция» относится к смеси, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, или его физиологически/ фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, а также другим химическим компонентам, например физиологически/фармацевтически приемлемым носителям и вспомогательным веществам. Цель этой фармацевтической композиции состоит в том, чтобы облегчать введение препарата в организм, улучшая всасывание действующего вещества и тем самым способствуя проявлению его биологической активности.

Далее представлено подробное описание настоящего изобретения в соответствии с вариантами его осуществления, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Настоящее изобретение также не ограничивается представленными вариантами осуществления.

Структура соединения по настоящему изобретению определяется с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или жидкостной хроматографии в комбинации с масс-спектрометрией (ЖХ-МС). Химические сдвиги ЯМР-спектров (δ) приведены в частях на миллион (ppm). ЯМР определяется с использованием ядерной магнитной установки Bruker AVANCE-400/500 с дейтерированным диметилсульфоксидом (ДМСО-d₆), дейтерированным метанолом (CD₃OD) и дейтерированным хлороформом (CDCl₃) в качестве растворителей и тетраметилсиланом (ТМС) в качестве внутреннего стандарта.

Определение с помощью ЖХ-МС проводят с использованием масс-спектрометра Agilent 6120. Определение с помощью ВЭЖХ проводят с использованием жидкостного хроматографа высокого давления Agilent 1200 DAD (колонка Sunfire C18 150 × 4,6 мм) и жидкостного хроматографа высокого давления Waters 2695-2996 (колонка Gimini C18 150 × 4,6 мм).

В качестве пластины для тонкослойной хроматографии используется пластина с силикагелем Yantai Yellow Sea HSGF254 или Qingdao GF254. В спецификации для ТСХ установлено значение 0,15-0,20 мм, а в спецификации для тонкослойной хроматографии для разделения и выделения установлено значение 0,4-0,5 мм. В качестве носителя для колоночной хроматографии обычно используют силикагель (Yantai Huanghai silica gel) с размером частиц 200–300 меш.

Исходные материалы в примерах осуществления настоящего изобретения известны и имеются в продаже или могут быть синтезированы методами, известными в данной области техники или в соответствии с ними.

Если не указано иное, то все реакции по настоящему изобретению проводят в атмосфере сухого азота или аргона с непрерывным перемешиванием на магнитной мешалке, где растворитель представляет собой сухой растворитель, а температура реакции указана в градусах Цельсия (°C).

I. Получение промежуточных веществ

1. Получение 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он

Стадия 1: Синтез этил 6-хлор-4-(этиламино)никотината

В раствор этил 4,6-дихлорникотината (5,00 г, 22,7 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (8,78 г, 27,3 ммоль) и этиламин (1,76 г, 27,3 ммоль, 70% водный раствор). Реакционный раствор перемешивали при температуре 70°C в течение 18 часов. Затем реакционный раствор охлаждали, разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением этил 6-хлор-4-(этиламино)никотината (5,20 г, выход: 100%). МС, m/z (ESI): 229,2 [M+H]⁺.

Стадия 2: Синтез (6-хлор-4-(этиламино)пиридин-3-ил)метанола

Этил 6-хлор-4-(этиламино)никотинат (5,00 г, 22,7 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (70 мл), и порциями медленно добавляли LiAlH₄ (1,73 г, 44,48 ммоль) при охлаждении в ледяной бане. Реакционный раствор перемешивали при охлаждении в ледяной бане в течение 1 часа. Реакцию останавливали декагидратом сульфата натрия, реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением (6-хлор-4-(этиламино)пиридин-3-ил)метанола (4,20 г, выход: 99%). МС, m/z (ESI): 187,2 [M+H]⁺.

Стадия 3: Синтез 6-хлор-4-(этиламино)никотинальдегида

(6-хлор-4-(этиламино)пиридин-3-ил)метанол (4,2 г, 22,5 ммоль) растворяли в смеси растворителей, состоящей из дихлорметана (50 мл) и тетрагидрофурана (50 мл), а затем добавляли MnO₂ (23,5 г, 270 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали с получением этил 6-хлор-4-(этиламино)никотинальдегида (3,5 г, выход: 84%). МС, m/z (ESI): 185,0 [M+H]⁺.

Стадия 4: Синтез 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он

K₂CO₃ (2,24 Г, 16,24 ммоль) добавляли в раствор 6-хлор-4-(этиламино)никотинальдегида (1,50 г, 8,12 ммоль) и этил 2-(3,5-диметоксифенил)ацетата (1,82 г, 8,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл). Реакционный раствор перемешивали при температуре 110°C в течение 17 часов. После этого реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, вливали в воду и фильтровали. Отфильтрованный осадок высушивали с получением 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (2,30 г, выход: 82%). МС, m/z (ESI): 345,0 [M+H]⁺.

Промежуточные вещества 2~8 были получены в соответствии с методом синтеза промежуточного вещества 1:

Номер
промежуточного вещества Структурная формула Химическое название МС[M+H]⁺. m/z (ESI): 2 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 331,1 3 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-изопропил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 359,4 4 7-хлор-1-(циклопропилметил)-3-(3,5-диметоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 371,4 5 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 430,1 6 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-(2-(диметиламино)этил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 388 7 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 387 8 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-(оксетан-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 373

9. Получение 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он

Раствор 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (500 мг, 1,45 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) охлаждали до -30°C, а затем медленно по каплям добавляли SO₂Cl₂ (640 мг, 3,62 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре -30°C в течение 30 минут. После этого реакцию останавливали насыщенным бикарбонатом натрия и реакционный раствор фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали и высушивали с получением 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (520 мг, выход: 87%). МС, m/z (ESI): 413,2, 415,2[M+H]⁺.

Промежуточные вещества 10~16 были получены в соответствии с методом синтеза промежуточного вещества 9:

Номер промежуточного вещества Структурная формула Химическое название МС[M+H]⁺. m/z (ESI): 10 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 398,7, 400,7 11 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-изопропил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 427,2, 429,2 12 7-хлор-1-(циклопропилметил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 439,2, 441,2 13 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 498,3, 500,3 14 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-(2-(диметиламино)этил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 456, 458 15 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 455, 457 16 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-(оксетан-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 441, 443

17. Получение 7-хлор-1-этил-3-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он

В раствор 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (300 мг, 0,870 ммоль) в ацетонитриле добавляли Select-F (370 мг, 1,044 ммоль) при температуре -15°C. Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционный раствор снова охлаждали до -15°C и дополнительно добавляли select-F (300 мг, 0,847 ммоль). Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 50 минут. Реакционный раствор разбавляли ДХМ и промывали насыщенным раствором NaHCO₃, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (ПЭ: ЭтАц = 0-17%) с получением 7-хлор-1-этил-3-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (223 мг, чистота: 76%). Неочищенный продукт (80 мг) разделяли ПТСХ (ПЭ / ЭтАц = 8:1) с получением 7-хлор-1-этил-3-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (43 мг). МС, m/z (ESI): 363,2 [M+H]⁺.

18. Получение 7-хлор-3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он

Раствор 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (200 мг, 0,58 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) охлаждали до -30°C, а затем медленно по каплям добавляли SO₂Cl₂ (86 мг, 0,64 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре -30°C в течение 20 минут. После этого реакцию останавливали насыщенным бикарбонатом натрия, реакционный раствор экстрагировали этилацетатом и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией (ЭА / ДХМ = 0%-10%) с получением 7-хлор-3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (165 мг, выход: 75%). МС, m/z (ESI): 379,2, 381,2[M+H]⁺.

19. Получение 4-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)морфолин

В раствор 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,0 г, 5,15 ммоль) и 4-(2-бромэтил)морфолинбромида (1,40 г, 7,72 ммоль) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли Cs₂CO₃ (3,35 г, 10,3 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре 100°C в течение 17 часов. Суспензию фильтровали, а фильтрат разделяли обращенно-фазовой колоночной хроматографией (CH₃CN : H₂O = 0% -15%) с получением 4-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)морфолина (1,1 г, выход: 70%). МС, m/z (ESI): 308,2 [M+H]⁺.

20. Получение 3-бром-1-этил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он

Стадия 1: Синтез 7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты

В раствор 6-хлор-4-(этиламино)никотинальдегида (700 мг, 3,79 ммоль) в этаноле (7 мл) добавляли 2,2-​диметил-​1,3-​диоксан-​4,6-​дион (546 мг, 3,79 ммоль), пиперидин (32 мг, 0,38 ммоль) и уксусную кислоту (68 мг, 1,14 ммоль). Реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После этого реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали этанолом и затем высушивали с получением 7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (850 мг, выход: 89%). МС, m/z (ESI): 253,2 [M+H]⁺.

Стадия 2: Синтез 1-этил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты

В раствор 7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (850 мг, 3,36 ммоль) и 1-метил-1Н-пиразол-4-бората (848 мг, 6,73 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорид палладия (246 мг, 0,34 ммоль) и Na₂CO₃ (2N, 5 мл). Суспензию перемешивали при температуре 95°C в течение 16 часов. После этого суспензию охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Водную фазу с помощью 2N соляной кислоты доводили до pH 2~3 и затем осадок фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали этанолом и затем высушивали с получением 1-этил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (950 мг, выход: 95%). МС, m/z (ESI): 299,2 [M+H]⁺.

Стадия 3: Синтез 3-бром-1-этил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он

1-этил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновую кислоту(400 мг, 1,34 ммоль) растворяли в смешанном растворе N,N- диметилформамида (18 мл) и воды (2 мл), а затем добавляли N-бром-сукцинимид (477 мг, 2,68 ммоль) и ацетат лития (273 мг, 2,68 ммоль). Реакционный раствор подвергали микроволновому облучению при температуре 110°C в течение 3 часов. После этого реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (этилацетат / дихлорметан = 0~20%) с получением 3-бром-1-этил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (150 мг, выход: 34%). МС, m/z (ESI): 333,2, 335,2[M+H]⁺.

Промежуточные вещества 21~27 были получены в соответствии с методом синтеза промежуточного вещества 20:

Номер промежуточного вещества Структурная формула Химическое название МС[M+H]⁺.
m/z (ESI): 21 3-бром-1-изопропил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 347, 349 22 3-бром-1-(циклопропилметил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 359, 361 23 3-бром-1-(2-(диметиламино)этил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 376, 378 24 3-бром-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 375, 377 25 3-бром-1-этил-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 432, 434 26 3-бром-1-изопропил-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 446, 448 27 3-бром-1-этил-7-(3-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 446, 448

28. Получение 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана

В раствор 2,4-дифтор-3-йодо-1,5-диметоксибензола (1,00 г, 3,33 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) медленно добавляли раствор хлорида изопропилмагния (2,0 мл, 4,0 ммоль, в 2N тетрагидрофуране) при температуре -10°C. Реакционный раствор перемешивали при температуре -10°C в течение 10 минут, а затем добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (805 мг, 4,33 ммоль). После этого реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, останавливали насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (ЭА / ДХМ = 0~20%) с получением 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (800 мг, выход: 80%). МС, m/z (ESI): 301,0 [M+H]⁺.

II. Получение соединений в качестве примеров

Пример 1. Получение 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он

В раствор 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (50 мг, 0,12 ммоль) и 1-метил-1Н-пиразол-4-бората (30 мг, 0,24 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли водный раствор [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорид палладия (9 мг, 0,012 ммоль) и Na₂CO₃ (0,5 мл, 1,0 ммоль, 2N). Реакционный раствор перемешивали при температуре 95°C в течение 16 часов. После этого реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали, а остаток разделяли ПТСХ (ЭА/ДХМ = 1/2) с получением 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (35 мг, выход: 63%) МС, m/z (ESI): 459,4, 461,4 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,76 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,41 (q, J = 7,1 Гц, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 1,43 (t, J = 7,0 Гц, 3H).

Примеры 2~24 были получены в соответствии с методом синтеза примера 1:

Номер примера Структурная формула Химическое название МС, m/z (ESI): [M+H]⁺/ ¹H ЯМР 2 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 445,4, 447,4 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 3,79 (s, 3H). 3 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-изопропил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 473,4, 475,4 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,72 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 3,49 (d, J = 3,3 Гц, 1H), 1,71 (d, J = 6,8 Гц, 6H). 4 1-(циклопропилметил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 485,0, 487,0 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,75 (s, 1H), 8,23 (br s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,31 (d, J = 7,0 Гц, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 1,33 – 1,25 (m, 1H), 0,62 – 0,54(m, 4H). 5 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(2-морфолиноэтил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 544,4, 546,4 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,74 (s, 1H), 8,03 ( br s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,40 (br s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,50 (br s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 3,69 (br s, 4H), 2,75 (br s, 2H), 2,60 (br s, 4H). 6 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-(2-(диметиламино)этил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 502,3, 504,3[M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,91 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,95 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 3,39 – 3,27 (m, 2H), 2,92 (s, 6H). 7 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 501, 503 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,42 – 6,35 (m, 1H), 4,56 – 4,52 (m, 1H), 4,28 (dd, J = 10,4, 4,1 Гц, 1H), 4,07 (t, J = 9,9 Гц, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 3,88 – 3,81(m, 1H), 2,49 – 2,33 (m, 2H). 8 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(оксетан-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 487,2, 489,2[M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,80 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,72-5,61 (m, 1H), 5,16 (t, J = 7,3 Гц, 2H), 4,98 (t, J = 7,5 Гц, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 6H). 9 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 473,2, 475,2 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,79 (s, 1H), 8,19 (br s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,40 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,1 Гц, 3H). 10 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 558,4, 560,4 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,67 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,33 (q, J = 7,1 Гц, 2H), 4,27 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,65 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 2,84 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 2,46 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 1,36 (t, J = 7,1 Гц, 3H). 11 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(1-(1-метилсульфонил)азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 578,4, 580,5 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,78 (s, 1H), 8,64 (br s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,24 – 5,16 (m, 1H), 4,53 – 4,38 (m, 6H), 3,96 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,1 Гц, 3H). 12 1-(5-(3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пиридин-2-ил)циклобутан-1-карбонитрил МС, m/z (ESI): 535,0, 537,1 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,29 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,53-4,38 (m, 2H), 3,97 (s, 6H), 2,96 (s, 2H), 2,84 (d, J = 11,8 Гц, 2H), 2,53-2,38 (m, 1H), 2,31-2,18 (m, 1H), 1,51-1,32 (m, 3H). 13 3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 425,4[M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,77 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,58 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,44 – 4,37 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,44 (t, J = 6,9 Гц, 3H). 14 1-этил-3-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 409,2 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,74 (s, 1H), 8,18 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Гц, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,1 Гц, 3H). 15 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 544,2, 546,2 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,85 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,30 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 2,78 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 2,44 (t, J = 4,6 Гц, 4H). 16 1-(5-(3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-оксо-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пиридин-2-ил)циклобутан-1-карбонитрил ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 9,36 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,45 (dq, J = 10,5, 5,5, 4,4 Гц, 1H), 4,58 (t, J = 8,3 Гц, 1H), 4,31 (dd, J = 10,6, 3,9 Гц, 1H), 4,10 (t, J = 10,0 Гц, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,86 (td, J = 10,1, 6,5 Гц, 1H), 2,97 (dt, J = 12,4, 9,1 Гц, 2H), 2,86 – 2,76 (m, 2H), 2,52 – 2,36 (m, 3H), 2,21 (dtd, J = 11,6, 9,4, 4,7 Гц, 1H) 17 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 515,4, 517,4 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,77 (s, 1H), 8,56 ( br s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,26-4,17 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 3,68 – 3,58 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,28 – 1,23 (m, 1H). 18 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 300,8 [M/2+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,74 (s, 1H), 8,19 (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,43-6,34 (m, 1H), 4,63 – 4,53 (m, 1H), 4,46 (br s, 2H), 4,28 (dd, J = 10,4, 4,0 Гц, 1H), 4,07 (t, J = 9,9 Гц, 1H), 3,96 (s, 6H), 3,89 – 3,82 (m, 1H), 3,81 (br s, 4H), 2,96 (br s, 2H), 2,64 (br s, 4H), 2,43 (m, 2H). 19 1-циклопентил-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 499,4, 501,4 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,47-5,37 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 2,38-2,28 (m, 2H), 2,19-2,11 (m, 2H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 2H). 20 1-(5-(3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пиридин-2-ил)циклобутан-1-карбонитрил МС m/z (ESI): 521,2, 523,2[M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 9,31 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,04 – 2,93 (m, 2H), 2,86 – 2,79 (m, 2H), 2,52-2,42 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H). 21 (R)3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС m/z (ESI): 501,4, 503,4[M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,86 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,10 (d, J = 0,7 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,94 (p, J = 8,0 Гц, 1H), 4,31 (q, J = 6,9 Гц, 1H), 4,08 – 3,98 (m, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (q, J = 7,5 Гц, 1H), 2,28 (q, J = 7,8, 7,3 Гц, 2H). 22 (S)3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС m/z (ESI):501,2, 503,2[M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,42 – 6,35 (m, 1H), 4,55 (t, J = 8,6 Гц, 1H), 4,28 (dd, J = 10,4, 4,0 Гц, 1H), 4,07 (t, J = 9,9 Гц, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 3,86 (q, J = 9,4, 8,9 Гц, 1H), 2,47–2,36 (m, 2H). 23 3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 524,2, 526,2 [M+H]+.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,79 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,12 (s, 1H, HCO₂H), 7,74 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,58 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 6,53 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4,76 (t, J = 6,1 Гц, 2H), 4,41 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,94 (t, J = 4,7 Гц, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,43 (t, J = 6,1 Гц, 2H), 2,92 – 2,87 (m, 4H), 1,43 (t, J = 7,1 Гц, 3H). 24 3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 467,0, 469,0 [M+H]+.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃)δ8,74 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,58 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 6,46-6,40 (m, 1H), 4,58 (t, J = 8,3 Гц, 1H), 4,27 (dd, J = 10,6, 3,9 Гц, 1H), 4,07 (t, J = 10,0 Гц, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,46 (q, J = 10,3, 7,6 Гц, 1H), 2,38 – 2,27 (m, 1H).

Пример 25. Получение 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он

3-бром-1-этил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (50 мг, 0,15 ммоль) и 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (180 мг, 0,60 ммоль) растворяли в смешанном растворе 1,4-диоксана (5 мл) и воды (1 мл). Затем добавляли хлор(2-бициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-дифенил)[2-(2'-амино-1,1'-дифенил)]палладий(II) (12 мг, 0,015 ммоль) и K₃PO₄ (127 мг, 0,60 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре 60°C в течение 16 часов. После этого реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали, а остаток разделяли колоночной хроматографией (этилацетат / дихлорметан = 0 ~50%) с получением 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (38 мг, выход: 59%). МС, m/z (ESI): 427,0 [M+H]+.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,74 (s, 1H), 8,04 (d, J = 4,5 Гц, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,71 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 4,39 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 1,43 (t, J = 7,1 Гц, 3H).

Примеры 26~41 были получены в соответствии с методом синтеза примера 25:

Номер примера Структурная формула Химическое название МС, m/z (ESI): [M+H]⁺/ ¹H ЯМР 26 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-1-изопропил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 441,4 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,71 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 5,34-5,28 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 1,72 (t, J = 6,9 Гц, 6H). 27 1-(циклопропилметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 453,3 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,76 (s, 1H), 8,17 ( br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,71 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 4,29 (d, J = 7,0 Гц, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 1,30 – 1,25 (m, 1H), 0,63 – 0,56 (m, 4H). 28 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 469,0 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,74 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,72 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 6,48 – 6,37 (m, 1H), 4,56 (t, J = 8,2 Гц, 1H), 4,28 (dd, J = 10,6, 3,9 Гц, 1H), 4,06 (t, J = 10,0 Гц, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 3,90 – 3,80 (m, 1H), 2,50 – 2,31 (m, 2H). 29 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 526,4 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,74 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,71 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 4,40 (q, J = 7,1, 6,3 Гц, 4H), 3,91 (s, 6H), 3,79 – 3,72 (m, 4H), 2,98 (s, 2H), 2,58 (s, 4H), 1,43 (t, J = 7,1 Гц, 3H). 30 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-1-изопропил-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 540,5 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,71 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,70 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,37 (t, J = 6,5 Гц, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,74 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 2,95 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 2,56 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 1,72 (d, J = 6,9 Гц, 6H). 31 1-(циклопропилметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 552,4 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,71 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,28 (d, J = 6,9 Гц, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,84-3,74(m, 4H), 3,08 (s, 2H), 2,65 (s, 4H), 1,33-1,23 (m, 1H), 0,63 – 0,55 (m, 4H). 32 1-(5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-2-оксо-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пиридин-2-ил)циклобутан-1-карбонитрил МС, m/z (ESI): 544,8 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ
9,40 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,52 (brs, 1H), 4,59 (t, J = 8,3 Гц, 1H), 4,31 (dd, J = 10,6, 3,9 Гц, 1H), 4,10 (t, J = 10,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,86 (s, 1H), 2,98 (dt, J = 12,4, 9,1 Гц, 2H), 2,86 – 2,76 (m, 2H), 2,52 – 2,36 (m, 3H), 2,24-2,20 (m, 1H) 33 1-циклопентил-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 467,2[M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,75 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,72 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 5,53-5,45 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 2,35-2,28 (m, 2H), 2,18-2,07 (m, 2H), 2,12 – 2,04 (m, 2H), 1,86 – 1,80 (m, 2H). 34 1-циклопентил-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 565,8 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,72 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,70 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 5,57-5,50 (m, 1H), 4,34 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,72 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 3,71 – 3,64 (m, 4H), 2,91 (t, J = 6,5 Гц, 2H), 2,36-2,30 (m, 2H), 2,18-2,11 (m, 2H), 2,10 – 2,03 (m, 2H), 1,84 – 1,78 (m, 2H). 35 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 567,8 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,74 (s, 1H), 8,17 (br s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,72 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,47 – 6,39 (m, 1H), 4,57 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 4,42 (br s, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,05 (t, J = 10,0 Гц, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,87 – 3,83 (m, 1H), 3,85 – 3,61 (m, 4H), 2,96 (brs, 2H), 2,53 (br s, 4H), 2,41 (m, 2H). 36 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-7-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 466,2 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,67 – 8,62 (m, 1H), 8,43 (dt, J = 7,9, 1,9 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,49 – 7,44 (m, 1H), 6,66 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,41 (qd, J = 6,4, 3,7 Гц, 1H), 4,51 (t, J = 8,6 Гц, 1H), 4,23 (dd, J = 10,7, 3,8 Гц, 1H), 4,06 – 3,98 (m, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,78 (ddd, J = 11,0, 9,5, 6,5 Гц, 1H), 2,42 (dddd, J = 12,4, 10,3, 6,5, 1,9 Гц, 1H), 2,32 (ddt, J = 13,1, 11,1, 8,1 Гц, 1H). 37 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-7-(4-метилпиридин-3-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 480,2 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,86 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,46 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 6,67 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,40 – 6,30 (m, 1H), 4,37 (td, J = 8,8, 8,4, 2,0 Гц, 1H), 4,16 (dd, J = 10,5, 4,1 Гц, 1H), 3,98 (t, J = 9,9 Гц, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,72 (ddd, J = 10,9, 9,4, 6,3 Гц, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,38 (dddd, J = 12,4, 10,0, 6,2, 1,9 Гц, 1H), 2,26 (ddt, J = 12,9, 10,8, 8,0 Гц, 1H). 38 7-(6-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)пиридин-3-ил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 563,2 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,87 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,65 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,37 (dd, J = 12,3, 4,6 Гц, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,51 (t, J = 8,6 Гц, 1H), 4,22 (dd, J = 10,5, 4,0 Гц, 1H), 3,99 (t, J = 10,0 Гц, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,82 – 3,75 (m, 2H), 3,54 (s, 1H), 3,46 – 3,41 (m, 1H), 2,39 – 2,33 (m, 2H), 2,00 – 1,94 (m, 2H). 39 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-7-(пиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 466,4 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,92 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,0 Гц, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,5 Гц, 2H), 7,86 (s, 1H), 6,74 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,54-6,48 (m, 1H), 4,60 (t, J = 8,9 Гц, 1H), 4,33-4,30 (m, 1H), 4,10 (t, J = 10,1 Гц, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,90 – 3,83 (m, 1H), 2,54-2,28 (m, 1H), 2,41-2,33 (m, 1H). 40 2-(5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-2-оксо-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пиридин-2-ил)-2-метилпропаннитрил МС, m/z (ESI): 533,4 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 9,35-9,31(m, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,51 (dd, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 6,74 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,56 – 6,45 (m, 1H), 4,60 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 4,30 (dd, J= 10,7, 3,7 Гц, 1H), 4,08 (t, J = 10,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,89 – 3,81 (m, 1H), 2,55 – 2,45 (m, 1H), 2,42 – 2,34 (m, 1H), 1,83 (s, 6H). 41 2-(4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-2-оксо-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)фенил)ацетонитрил МС, m/z (ESI): 504,5 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,92 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,17 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 6,73 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 6,54 – 6,45 (m, 1H), 4,57 (t, J = 8,7 Гц, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,10 (t, J = 10,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,89 – 3,86 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,45 – 2,35 (m, 1H).

Пример 42. Получение 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(3-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он

Стадия 1: Синтез 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он

В раствор 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (450 мг, 1,09 ммоль) и 3-метилпиразол-4-борат пинаколового эфира (340 мг, 1,63 ммоль) в 1,4 диоксане (15 мл) добавляли водный раствор [1,1'-бис(бифенилфосфино)ферроцен]дихлорида палладия (80 мг, 0,11 ммоль) и Na₂CO₃ (3,0 мл, 6,0 ммоль, 2N). Реакционный раствор перемешивали при температуре 90°C в течение 16 часов. После этого реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали, а остаток разделяли колоночной хроматографией (MeOH / ДХМ = 0~5%) с получением 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (310 мг, выход: 62%).

МС, m/z (ESI): 459,0, 461,0[M+H]⁺.

Стадия 2: Синтез 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(3-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он

В раствор 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (100 мг, 0,218 ммоль) и 4-(2-бромэтил) морфолинбромида (119 мг, 0,435 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли карбонат цезия (355 мг, 1,09 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре 90°C в течение 2 часов. Затем в реакционный раствор добавляли насыщенный солевой раствор, реакционный раствор фильтровали и концентрировали. Осадок разделяли колоночной хроматографией (MeOH / ДХМ = 0~8%) с получением неочищенного продукта (80 мг). Затем неочищенный продукт разделяли СФХ с получением 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(3-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он. МС, m/z (ESI): 572, 574[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,77 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Гц, 2H), 4,25 (t, J = 6,7 Гц, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,71 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 2,87 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,52 (t, J = 4,7 Гц, 4H), 1,43 (t, J = 7,1 Гц, 3H).

Примеры 43~52 были получены в соответствии с методом синтеза примера 42:

Номер примера Структурная формула Химическое название МС, m/z (ESI): [M+H]⁺/ ¹H ЯМР 43 2-(4-(3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрил МС, m/z (ESI): 498,2, 500,2 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,79 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,39 (q, J= 7,1Гц, 2H), 3,95 (s, 6H), 2,61 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,1 Гц, 3H). 44 3-(4-(3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пропаннитрил МС, m/z (ESI): 512,4, 514,4 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,81 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,41 (dt, J = 13,2, 6,8 Гц, 4H), 3,96 (s, 6H), 3,02 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,0 Гц, 3H). 45 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-(2-(диметиламино)этил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 530,4, 532,4 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,77 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,49 (t, J = 6,5 Гц, 2H), 4,39 (q, J = 7,1 Гц, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,18 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,51 (s, 6H), 1,43 (t, J = 7,0 Гц, 3H). 46 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(3-метил-1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 542,4, 544,4 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,80 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,26-5,17 (m, 1H), 4,42-4,29 (m, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,62-3,50 (m, 2H), 3,12-3,09 (m, 2H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,47 – 2,29 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,43 (t, J = 6,8 Гц, 3H). 47 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-7-(3-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 558,0, 560,0 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,77 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 4H), 2,95 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,58 (s, 4H). 48 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-(2-диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 558,2, 560,2 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,36 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 4,68-4,62 (m, 1H), 4,60-4,54 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 10,3, 4,2 Гц, 1H), 4,07 (t, J = 9,9 Гц, 1H), 3,96 (s, 6H), 3,86 (q, J = 9,2 Гц, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,57 (s, 6H), 2,45-2,39 (m, 2H). 49 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(5-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 572,4, 574,4 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,79 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,27 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 3,95 (s, 6H), 3,71 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 2,84 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,53 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 1,42 (t, J = 7,0 Гц, 3H). 50 2-(4-(3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрил МС, m/z (ESI): 498,2，500,3 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,81 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,39 (m, 2H), 3,95 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,1 Гц, 3H). 51 3-(4-(3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)пропаннитрил МС, m/z (ESI): 512,4, 514,4 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,84 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,48 – 4,37 (m, 4H), 3,96 (s, 6H), 3,02 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,42 (d, J = 7,0 Гц, 3H). 52 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-(2-(диметиламино)этил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 530,4, 532,4 [M+H]⁺.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,80 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,50 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 4,39 (q, J = 7,1 Гц, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,19 (t, J = 6,5 Гц, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,54 (s, 6H), 1,42 (t, J = 7,1 Гц, 3H).

Оценка в ходе биологического анализа

I. Биохимический анализ киназной активности FGFR 1~3 in vitro

В настоящем изобретении для определения ингибирующей активности соединений по отношению к FGFR1, FGFR2 и FGFR3 был использован набор реагентов Caliper. Конкретная экспериментальная процедура была следующей:

1. Реакция киназы в настоящем изобретении осуществлялась в 384-луночных пластинах, киназу (Carna) в определенной концентрации и АТФ в определенной концентрации, а также 1 мкМ пептида FAM-P22 (GL Biochem, кат. № 112393) инкубировали для реакции в течение определенного времени при 28°C в реакционной системе, состоящей из 50 мМ HEPES, рН7.5, 0,0015% Brij-35 и основного киназного буфера; для FGFR1 концентрация фермента равнялась 0,25 нМ, а концентрация АТФ - 382 мкМ, при этом время реакции составляло 20 минут; для FGFR2 концентрация фермента - 2,5 нМ, АТФ - 1 мкМ, при этом время реакции составляло 40 минут; для FGFR3 концентрация фермента - 8 нМ, АТФ - 4,7 мкМ, время реакции - 30 минут;

2. Реакцию прекращали стоп-раствором (100 мМ HEPES, рН 7. 5, 0,2 % инкапсулирующий реагент Caliper, 50 мМ ЭДТК и 0, 015 % Brij35);

3. Пластина с прерванной киназной реакцией была передана на рабочую станцию Caliper для считывания данных;

4. фосфорилированные и нефосфорилированные пептиды отделялись методом микрофлюидного миграционного сдвига Caliper, а аналит переносился постоянным буферным потоком через чип, миграция субстратного пептида отслеживалась меченым флуоресцентным сигналом, а киназная активность рассчитывалась по количеству образовавшегося пептида на основе фосфатов.

5. Значение IC₅₀ было определено нелинейным регрессионным анализом процентного ингибирования при различной концентрации соединения. Ферментативная активность соединения в конкретных примерах показана в Таблице 1.

Таблица 1 Результаты теста на ферментативную активность

Номер
примера IC₅₀ ферментативной активности (нМ) Номер примера IC₅₀ ферментативной активности (нМ) FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR1 FGFR2 FGFR3 1 +++ +++++ NT 27 NT NT NT 2 +++ ++++ ++ 28 +++++ +++++ NT 3 ++++ +++++ NT 29 ++++ +++++ NT 4 +++ +++++ NT 30 +++++ +++++ NT 5 ++ +++ NT 31 NT NT NT 6 NT NT NT 32 ++++ +++++ NT 7 +++++ +++++ NT 33 +++++ +++++ NT 8 NT NT NT 34 NT NT NT 9 +++ +++++ NT 35 NT NT NT 10 +++ +++++ +++++ 36 NT NT NT 11 +++ +++++ NT 37 NT NT NT 12 NT NT NT 38 NT NT NT 13 ++ ++++ NT 39 NT NT NT 14 NT NT NT 40 ++++ +++++ NT 15 ++ ++++ ++ 41 NT NT NT 16 ++ +++ NT 42 NT NT NT 17 NT NT NT 43 NT NT NT 18 NT NT NT 44 NT NT NT 19 NT NT NT 45 NT NT NT 20 NT NT NT 46 +++ +++++ NT 21 ++++ +++++ +++++ 47 NT NT NT 22 +++++ +++++ NT 48 +++ +++++ NT 23 NT NT NT 49 NT NT NT 24 NT NT NT 50 NT NT NT 25 +++++ +++++ NT 51 NT NT NT 26 NT NT NT 52 NT NT NT Примечание 1. «NT» — «не тестировано», означает, что соединение не было протестировано.
2. «+++++» — IC₅₀ биологической активности ≤5,0 нМ;
«++++» — 5,0 нМ＜IC₅₀ биологической активности ≤10,0 нМ;
«+++» — 10,0 нМ＜IC₅₀ биологической активности ≤50,0 нМ;
«++» — 50,0 нМ＜IC₅₀ биологической активности ≤500,0 нмМ;
«+» — 500,0 нМ＜IC₅₀ биологической активности.

II. Набор для анализа пролиферации клеток (набор для анализа Cell Titer Glo[CTG])

Ингибирующее действие соединения в настоящем изобретении на пролиферацию клеток, зависящее от сигнального пути FGFR, оценивалось с помощью теста на выживаемость с использованием реагента CTG (Promega, #G7573). Для количественного анализа были отобраны клеточные линии, репрезентативные для различных типов опухолей, в том числе клетки рака легких H1581 (амплификация гена FGFR1), клетки рака желудка Snu-16 (амплификация гена FGFR2) и клетки карциномы мочевого пузыря RT112 (слияние FGFR3-TACC3), полученные от Nanjing Cobioer Biosciences. Конкретная экспериментальная процедура была следующей:

1. 90 мкл клеток засеивались в 96-луночную пластинку, обработанную ТСМ (Costar №3904), и инкубировали на ночь при 37°C в 5%-ном СО₂-инкубаторе; затем добавляли 10 мкл культуральной среды, содержащей соединение, при 10-кратном увеличении его конечной концентрации;

2. Дозозависимый эффект оценивался последовательным разбавлением тестового соединения, начиная с 10 мкМ или более низкой концентрации.

3. Клетки инкубировали при 37°C под 5% CO₂ в течение 3 дней, затем добавляли 50 мкл CTG и считывали данные с помощью Envision (Pelkin Elmer) для количественного определения уровня АТФ в клетках. Уровни АТФ в клетках с обработкой ингибитора в различных концентрациях сравнивали с уровнями в клетках контрольной группы (в среду с которой добавляли ДМСО) для оценки для соединения процентного ингибирования пролиферации/выживаемости клеток.

4. Концентрация полумаксимального ингибирования соединения (IC₅₀) определялась в программе Graphpad Prism по 4-параметрическому аппроксимированию кривыми. Значения клеточной активности соединения в конкретных примерах показаны в Таблице 2.

Таблица 2 Результаты теста на клеточную активность

Номер примера Клеточная концентрация IC₅₀ (нМ) Номер примера Клеточная концентрация IC₅₀ (нМ) Snu16 H1581 RT112 Snu16 H1581 RT112 1 NT NT NT 27 NT NT NT 2 +++ ++ ++ 28 +++++ +++ +++++ 3 NT NT NT 29 +++ ++ NT 4 ++ ++ NT 30 +++++ +++ NT 5 +++ ++ NT 31 +++ ++ NT 6 NT NT NT 32 10.7 ++ 2.5 7 ++++ +++ NT 33 +++++ +++ NT 8 NT NT NT 34 +++++ +++ +++++ 9 NT NT NT 35 ++++ ++ +++++ 10 +++ ++ +++ 36 +++ ++ NT 11 +++ ++ NT 37 ++ + NT 12 ++ + NT 38 +++++ +++ NT 13 NT NT NT 39 ++ ++ NT 14 NT NT NT 40 ++++ ++ NT 15 +++ ++ ++ 41 ++ ++ NT 16 +++ ++ ++ 42 +++ ++ NT 17 ++++ ++ NT 43 NT NT NT 18 6.0 ++ 4.1 44 ++ ++ NT 19 NT NT NT 45 +++ ++ NT 20 ++ + NT 46 +++ ++ NT 21 ++++ ++ NT 47 ++ ++ NT 22 +++++ +++ NT 48 ++++ ++ NT 23 NT NT NT 49 ++ ++ NT 24 +++ ++ NT 50 + + NT 25 ++ ++ NT 51 ++ + NT 26 +++ +++ NT 52 ++ + NT Примечание 1. «NT» — «не тестировано», означает, что соединение не было протестировано.
2. «+++++» — IC₅₀ биологической активности ≤5,0 нМ;
«++++» — 5,0 нМ＜IC₅₀ биологической активности ≤10,0 нМ;
«+++» — 10,0 нМ＜IC₅₀ биологической активности ≤50,0 нМ;
«++» — 50,0 нМ＜IC₅₀ биологической активности ≤500,0 нмМ;
«+» — 500,0 нМ＜IC₅₀ биологической активности.

Из данных о ферментативной активности или клеточной активности соединений конкретных примеров видно, что соединения настоящего изобретения оказывали сильное ингибирующее воздействие на киназы ферментативной активности FGFR, особенно на ферментативную активность киназ FGFR2 и/или FGFR3. Ожидается, что эти соединения будут развиваться в новое поколение ингибиторов FGFR для удовлетворения клинических потребностей.

Все документы, упомянутые в настоящем изобретении, включены посредством ссылки, так же как каждый документ цитируется отдельно в виде ссылки. Кроме того, следует понимать, что специалисты в данной области, ознакомившись с вышеизложенными идеями настоящего изобретения, могут внести различные модификации или изменения, и эти эквивалентные формы также входят в объем формулы изобретения.

Изобретение относится к области фармацевтики. Предложено соединение формулы (II), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой СН; R₁ выбран из группы, состоящей из С_1-3 алкила, С₅ циклоалкила и 4-6-членного гетероциклила, которые опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, R₂ представляет собой фенил, пиридил или пиразолил, которые опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями; R₃ представляет собой метокси; R₄ независимо выбран из группы, состоящей из Н, F и Cl; R₁₀ представляет собой С₁ алкил; R₁₃ и R₁₄ каждый независимо представляет собой С₁ алкил; r представляет собой 2; причем если не указано иное, то гетероатом гетероциклила в заместителях, упомянутых выше, выбирается из 1-2 атомов азота или кислорода. Также предложены способ его получения и применение соединения, действующего в качестве ингибитора FGFR для лечения опухолей, злокачественных новообразований, миелопролиферативных заболеваний, заболеваний клеток костной и хрящевой тканей и гипофосфатемии. Технический результат – получение гетероароматических соединений, подходящих для использования в качестве FGFR ингибитора. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 10 пр., 2 табл.

1. Соединение формулы (II), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль:

где X представляет собой СН;

R₁ выбран из группы, состоящей из С_1-3 алкила, С₅ циклоалкила и 4-6-членного гетероциклила, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из С₃ циклоалкила, 6-членного гетероциклила и диметиламино;

R₂ представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, 5-6-членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила и пиразолила, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-3 алкила, С₄ циклоалкила, 4,5- или 7-членного гетероциклила, вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, С₁ алкила, 6-членного гетероциклила, -S(O)_rR₁₀ и -NR₁₃R₁₄;

каждый R₃ представляет собой метокси;

каждый R₄ независимо выбран из группы, состоящей из Н, F и Cl;

R₁₀ представляет собой С₁ алкил;

R₁₃ и R₁₄ каждый независимо представляет собой С₁ алкил;

r представляет собой 2;

причем если не указано иное, то гетероатом гетероциклила в заместителях, упомянутых выше, выбирается из 1 или 2 атомов азота или кислорода.

2. Соединение формулы (II), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение выбрано из следующих соединений:

3. Способ получения соединения формулы (II), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли по п. 1, включающий следующие стадии:

взаимодействие соединения формулы (IIa) с получением соединения формулы (II)

или взаимодействие соединения формулы (IIb) c соединением формулы (IIc) с получением соединения формулы (II)

где X₁ и Х₂ каждый независимо представляют собой Cl или Br; X, R₁, R₂, R₃ и R₄ соответствуют таковым в п. 1.

4. Фармацевтическая композиция для ингибирования FGFR, включающая соединение формулы (II), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1, 2, а также фармацевтически приемлемый носитель.

5. Применение соединения формулы (II), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1, 2 для получения лекарственного средства для лечения FGFR-ассоциированной опухоли или злокачественного новообразования.

6. Применение по п. 5, в котором опухоль или злокачественное новообразование, выбрано из следующего: рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, колоректальный рак, рак эндометрия, рак желудка, рак головы и шеи, карцинома почки, гепатоцеллюлярная карцинома, рак легкого, рак яичников, рак простаты, рак пищевода, рак желчного пузыря, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, рак кожи, лейкоз, множественная миелома, хроническая лимфоцитарная лимфома, Т-клеточный лейкоз взрослых, В-клеточная лимфома, острый миелоидный лейкоз, лимфома Ходжкина или неходжкинская лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема, волосатоклеточная лимфома, клеточная лимфома, лимфома Беркитта, глиобластома, меланома и рабдомиосаркома.

7. Применение соединения формулы (II), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1, 2 для получения лекарственного средства для лечения FGFR-ассоциированного миелопролиферативного заболевания, заболевания клеток костной и хрящевой тканей и гипофосфатемии.

8. Применение по п. 7, где миелопролиферативное заболевание выбрано из следующего: полицитемия, первичный тромбоцитоз или первичный миелофиброз; заболевания клеток костной и хрящевой тканей выбраны из следующего: дисплазия, дисхондроплазия, дварфизм, танатофорная дисплазия (ТД), синдром Аперта, синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром Бира-Стивенсона с нарушениями кожи типа кутис гирата, синдром Пфайффера, краниальная мышечная атрофия, гипофосфатемии, выбранной из следующего: Х-сцепленные гипофосфатемические рахиты, аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит, аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит и размягчение яичника опухолевого генеза.

9. Применение соединения формулы (II), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1, 2 для использования в качестве ингибитора FGFR для лечения заболеваний, связанных с аберрантной экспрессией/мутацией FGFR или аберрантной экспрессией/активностью соответствующих лигандов.