ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллические формы, а также к способам получения таких кристаллических форм и к способам применения таких кристаллических форм при лечении заболеваний и нарушений, интенсивность проявления которых обычно уменьшается в результате ингибирования тирозинкиназы Брутона. Такие заболевания и нарушения могут включать воспалительные и аутоиммунные нарушения, а также воспаление легких и дыхательных путей.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Полиморфизм означает существование более чем одной кристаллической формы вещества.

Твердая форма активного фармацевтического ингредиента (API) конкретного лекарственного средства зачастую является важным определяющим фактором в отношении простоты получения лекарственного средства, гигроскопичности, стабильности, растворимости, стабильности при хранении, простоты составления, скорости растворения в жидкостях желудочно-кишечного тракта и биологической доступности in vivo. Кристаллические формы возникают тогда, когда вещество одного и того же состава кристаллизуется в виде различных структурных решеток, что приводит к различным термодинамическим свойствам и показателям стабильности, характерным для конкретной кристаллической формы. Кристаллические формы также могут включать различные гидраты или сольваты того самого соединения. При принятии решения о том, какая форма является предпочтительной, сравнивают ряд свойств форм и выбирают предпочтительную форму, исходя из множества переменных физических свойств. Вполне возможно, что при некоторых обстоятельствах предпочтительной может быть одна форма, когда крайне важными считаются определенные аспекты, такие как простота получения, стабильность и т. д. В других ситуациях может быть предпочтительной другая форма с точки зрения более высокой скорости растворения и/или лучшей биологической доступности.

Следовательно, такая способность химического вещества кристаллизоваться в более чем одной кристаллической форме может оказывать огромное влияние на срок хранения, растворимость, свойства состава и свойства при обработке лекарственного средства. Кроме того, действие лекарственного средство может зависеть от полиморфизма молекулы лекарственного средства. Разные полиморфы могут характеризоваться разными скоростями всасывания в организме, что приводит к пониженной или повышенной биологический активности, чем необходимо. В экстремальных случаях нежелательный полиморф может даже проявлять токсичность. Появление в ходе производства неизвестной кристаллической формы может иметь значительные последствия.

Пока невозможно предсказать, будут ли конкретное соединение или соль соединения образовывать полиморфы, будут ли какие-либо такие полиморфы пригодными для коммерческого применения в терапевтической композиции, или какие полиморфы будут проявлять такие желательные свойства. Однако понимание того, какие кристаллические формы лекарственного средства являются возможными в некоторых случаях, позволяет исследователям максимально увеличить желаемые свойства соединения, такие как растворимость, свойства состава, свойства обработки и срок годности. Понимание этих факторов заблаговременно при разработке нового лекарственного средства может означать более активное, более стабильное или производимое более дешевым способом лекарственное средство.

Таким образом, существует необходимость в обеспечении твердотельной формы N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида, которая имеет физико-химические свойства, обеспечивающие надежное производство безопасного и эффективного лекарственного продукта, содержащего N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида.

N-(3-(6-Амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид был впервые раскрыт в WO 2015/079417, поданной 28 ноября 2014 г., в примере 6, которая включена посредством ссылки во всей своей полноте. N-(3-(6-Амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид представляет собой ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK) со структурой формулы (I):

Формула (I)

В WO 2015/079417, однако, не приводится информация о кристаллических формах N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида. Были обнаружены кристаллические формы N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида, которые являются полезными при лечении заболеваний, интенсивность проявления которых обычно уменьшается в результате ингибирования BTK. Такие заболевания и состояния включают воспалительные и аутоиммунные нарушения, а также воспаление легких и дыхательных путей.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте в настоящем изобретении предусматриваются три кристаллические формы N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида в свободной форме (т. е. в несолевой форме). В конкретном варианте осуществления свободные формы представляют собой безводную форму соединения формулы (I).

Варианты осуществления таких кристаллических форм включают эти формы, обозначенные в данном документе как форма A, форма B и форма С. Названия, используемые в данном документе для указания конкретной формы, например, "форма A", или "форма В", или "форма С", не должны рассматриваться как ограничительные в отношении какого-либо другого вещества, обладающего сходными или идентичными физическими и химическими характеристиками, вместо этого, данные обозначения являются всего лишь идентификаторами, которые следует интерпретировать в соответствии с информацией о характеристиках, также представленной в данном документе.

В одном аспекте в настоящем изобретении также предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая: (a) терапевтически эффективное количество кристаллической формы A N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; и (b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно кристаллическая форма A является по сути чистой. Более предпочтительно форма A является по сути фазово-чистой.

В одном аспекте в настоящем изобретении также предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая: (a) терапевтически эффективное количество кристаллической формы B N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; и (b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно кристаллическая форма B является по сути чистой. Более предпочтительно форма B является по сути фазово-чистой.

В одном аспекте в настоящем изобретении также предусматривается способ получения кристаллической формы A N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида, который предусматривает стадию:

a) осуществления реакции N-(3-(6-амино-5-(2-(метиламино)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида с ангидридом акриловой кислоты в нехлорированном растворителе, необязательно в присутствии неорганического основания; и

b) выделения кристаллической формы A в виде твердого вещества (например, путем кристаллизации антирастворителя, кристаллизации при охлаждении, процедуры перегонки или выпаривания растворителя).

В одном аспекте в настоящем изобретении также предусматривается способ лечения нарушений, опосредованных BTK, или интенсивность проявления которых уменьшается в результате ингибирования BTK, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы A N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида. Предпочтительно кристаллическая форма A является по сути фазово-чистой.

В одном аспекте в настоящем изобретении также предусматривается способ лечения нарушений, опосредованных BTK, или интенсивность проявления которых уменьшается в результате ингибирования BTK, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по сути фазово-чистой кристаллической формы B N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида. Предпочтительно кристаллическая форма B является по сути фазово-чистой.

В одном аспекте в настоящем изобретении также предусматривается применение кристаллической формы A N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида для получения лекарственного препарата для лечения нарушений, опосредованных BTK, или интенсивность проявления которых уменьшается в результате ингибирования BTK. Предпочтительно кристаллическая форма A является по сути фазово-чистой.

В одном аспекте в настоящем изобретении также предусматривается применение по сути фазово-чистой кристаллической формы B N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида для получения лекарственного препарата для лечения нарушений, опосредованных BTK, или интенсивность проявления которых уменьшается в результате ингибирования BTK. Предпочтительно кристаллическая форма B является по сути фазово-чистой.

В одном аспекте в настоящем изобретении также предусматривается кристаллическая форма A N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида для применения для лечения нарушений, опосредованных BTK, или интенсивность проявления которых уменьшается в результате ингибирования BTK. Предпочтительно кристаллическая форма A является по сути фазово-чистой.

В одном аспекте в настоящем изобретении также предусматривается по сути фазово-чистая кристаллическая форма B N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида для применения для лечения нарушений, опосредованных BTK, или интенсивность проявления которых уменьшается в результате ингибирования BTK. Предпочтительно кристаллическая форма B является по сути фазово-чистой.

Следовательно, кристаллические формы соединения формулы (I), описанные в настоящем документе, являются пригодными при лечении следующих заболеваний или нарушений, опосредованных BTK, или интенсивность проявления которых уменьшается в результате ингибирования BTK: аутоиммунные нарушения, воспалительные заболевания, аллергические заболевания, заболевания дыхательных путей, такие как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), отторжение трансплантата; заболевания, при которых продуцирование антител, презентация антигена, продуцирование цитокинов или лимфоидный органогенез являются аномальными или нежелательными; в том числе ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит с системным началом (SOJIA), подагра, обыкновенная пузырчатка, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, системная красная волчанка, рассеянный склероз, тяжелая миастения, синдром Шегрена, аутоиммунная гемолитическая анемия, связанный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) васкулит, криоглобулинемия, тромбоцитопенический акроангиотромбоз, хроническая крапивница (хроническая спонтанная крапивница, индуцируемая крапивница), хроническая аллергия (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), атеросклероз, диабет 1 типа, диабет 2 типа, воспалительная болезнь кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, панкреатит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, опосредованное антителами отторжение трансплантата (AMR), реакция "трансплантат против хозяина", опосредованное B-клетками сверхострое, острое и хроническое отторжение трансплантата; тромбоэмболические осложнения, инфаркт миокарда, стенокардия, инсульт, ишемические нарушения, эмболия легких; виды рака гематопоэтического происхождения, в том числе без ограничения множественная миелома; лейкоз; острый миелобластный лейкоз; хронический миелолейкоз; лимфоцитарный лейкоз; миелолейкоз; неходжкинская лимфома; виды лимфомы; истинная полицитемия; эссенциальная тромбоцитемия; миелофиброз с миелоидной метаплазией и болезнь Вальденстрема.

Кристаллические формы соединения формулы (I) являются особенно полезными при лечении ревматоидного артрита; хронической крапивницы, предпочтительно хронической спонтанной крапивницы; синдрома Шегрена, рассеянного склероза, атопического дерматита или астмы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фиг. 1 представлен иллюстративный спектр XRPD для безводной кристаллической формы соединения формулы (I), обозначенной в данном документе как форма A, при этом по оси X показаны градусы 2θ (2-тета), и по оси Y показана относительная интенсивность.

На фиг. 2 представлены иллюстративные результаты DSC для безводной кристаллической формы соединения формулы (I), обозначенной в данном документе как форма A.

На фиг. 3 представлены иллюстративные результаты TGA для безводной кристаллической формы соединения формулы (I), обозначенной в данном документе как форма A.

На фиг. 4 представлен иллюстративный спектр XRPD для безводной кристаллической формы соединения формулы (I), обозначенной в данном документе как форма В, при этом по оси X показаны градусы 2θ (2-тета), и по оси Y показана относительная интенсивность.

На фиг. 5 представлены иллюстративные результаты DSC для безводной кристаллической формы соединения формулы (I), обозначенной в данном документе как форма В.

На фиг. 6 представлены иллюстративные результаты TGA для безводной кристаллической формы соединения формулы (I), обозначенной в данном документе как форма В.

На фиг. 7 представлен иллюстративный спектр XRPD для безводной кристаллической формы соединения формулы (I), обозначенной в данном документе как форма С, при этом по оси X показаны градусы 2θ (2-тета), и по оси Y показана относительная интенсивность.

На фиг. 8 представлены иллюстративные результаты DSC для безводной кристаллической формы соединения формулы (I), обозначенной в данном документе как форма С.

На фиг. 9 представлены иллюстративные результаты TGA для безводной кристаллической формы соединения формулы (I), обозначенной в данном документе как форма С.

Более подробные перечни пиков XRPD для каждой из форм А, B и С приведены ниже в таблицах 1 и 2 соответственно, в которых также приведены значения относительной интенсивности в %(I/I₀ × 100). Следует понимать, что на спектрах порошковой рентгеновской дифракции или на порошковых рентгеновских дифрактограммах присутствует естественная изменчивость в отношении значений, измеренных в градусах 2θ (°2θ), в результате, например, погрешности прибора (включая различия между приборами). В связи с этим следует понимать, что в измерениях пиков XRPD присутствует изменчивость 2θ, составляющая до ±0,2°, и, тем не менее, такие значения пиков также будут считаться характерными для конкретной твердой формы кристаллических веществ, описанных в данном документе. Также следует понимать, что другие измеренные значения из экспериментов XRPD и экспериментов DSC/TGA, такие как относительная интенсивность и содержание воды, могут изменяться в результате, например, условий получения образца, и/или хранения, и/или окружающей среды, и измеренные значения также будут считаться характерными для конкретной твердой формы кристаллических веществ, описанных в данном документе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определение

Используемые в данном документе термины "приблизительно" и "по сути" указывают, в отношении таких характеристик, как эндотермы, эндотермический пик, экзотермы, смещения базовой линии и т. д., на то, что их значения могут изменяться. В отношении положений пиков рентгеновской дифракции термины “приблизительно” или “по сути” означают то, что учитываются типичная изменчивость положения и интенсивности пика. Например, специалист в данной области поймет, что положения пика (2θ) будут демонстрировать некоторую изменчивость между устройствами, обычно вплоть до 0,2°. Иногда изменчивость может составлять более 0,2° в зависимости от различий в калибровке устройств. Кроме того, специалист в данной области поймет, что значения относительной интенсивности пика будут демонстрировать изменчивость между устройствами, а также изменчивость, обусловленную степенью кристалличности, предпочтительной ориентацией, полученной поверхностью образца и другими факторами, известными специалистам в данной области, и должны рассматриваться исключительно как качественные показатели. В случае DSC изменение наблюдаемых значений температуры будет зависеть от скорости изменения температуры, а также методики получения образца и конкретного используемого прибора. Таким образом, приведенные в данном документе значения эндотермы/точки плавления, относящиеся к термограммам DSC/TGA, могут изменяться на ±5°C (и также считаются характерными для конкретной кристаллической формы, описанной в данном документе). При использовании в контексте других характеристик, таких как, например, процент по весу (% по весу), значения температуры реакций, термин “приблизительно” указывает на отклонение в ±5%.

Термины "кристаллическая(кристаллические) форма(формы)", или "кристаллическая(кристаллические) модификация(модификации)", или "полиморфная(полиморфные) форма(формы)", или "полиморф(полиморфы)" будут использоваться в настоящем документе взаимозаменяемо. Используемый в данном документе термин "полиморф" означает кристаллические формы, характеризующиеся аналогичным химическим составом, но различными расположениями в пространстве молекул, атомов и/или ионов, образующих кристалл. Каждый полиморф отличается в отношении термодинамической стабильности, физических параметров, рентгеновской структуры и способов получения.

Используемый в данном документе термин "аморфный" означает твердую форму молекулы, атома и/или ионов, которая не является кристаллической. Аморфное твердое вещество не демонстрирует определенную дифракционную рентгенограмму.

При использовании в данном документе выражение "по сути чистый", в случае применения в отношении формы, означает соединение, характеризующееся чистотой, составляющей более чем 90 вес. %, в том числе более чем 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 и 99 вес. %, а также в том числе равной приблизительно 100 вес. % соединения формулы (I), в пересчете на вес соединения. Остальной материал содержит другую(другие) форму(формы) соединения, и/или примеси, образующиеся в результате реакции, и/или примеси, образующиеся в результате обработки, появляющиеся во время его получения. Например, кристаллическая форма соединения формулы (I) может считаться по сути чистой, если ее чистота, измеренная с помощью известных в настоящее время и общепринятых в данной области техники способов, составляет более чем 90 вес. %, а остальная часть материала, составляющая менее чем 10 вес. %, содержит другую(другие) форму(формы) соединения формулы (I) и/или примеси, образующиеся в результате реакции и/или обработки.

Используемое в данном документе выражение “по сути фазово-чистая”, при использовании в отношении любой кристаллической формы соединения формулы (I), означает соединение, характеризующееся чистотой фазы, составляющей более чем приблизительно 90% по весу, в том числе более чем приблизительно 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 и приблизительно 99% по весу, а также в том числе равной приблизительно 100% по весу соединения формулы (I), в пересчете на вес соединения на безводной основе. Термин “фазово-чистый” или “чистота фазы” в данном документе означает однородность фазы в отношении конкретной твердой формы соединения формулы (I) и не подразумевает обязательно высокую степень химической чистоты при отсутствии прямого указания на это. Чистота фазы может быть определена в соответствии со способами, известными из уровня техники, например, с использованием XRPD, для выполнения количественного фазового анализа с использованием одного или нескольких подходов, известных из уровня техники, например, с помощью способа внешнего стандарта, прямых сопоставлений линейных (пиковых) характеристик, которые относятся к различным фазам в конкретных спектрах, или с помощью способа внутреннего стандарта. Однако количественное определение чистоты фазы с помощью XRPD может быть осложнено присутствием аморфного вещества. Соответственно, другие способы, которые можно применять для определения чистоты фазы, включают, например, ЯМР-спектроскопию твердого тела, рамановскую спектроскопию и/или инфракрасную спектроскопию. Специалист в данной области техники сможет легко разобраться в таких способах и в том, как применять такие дополнительные (или альтернативные) способы определения чистоты фазы.

Используемое в данном документе выражение "по сути химически чистый", при использовании в отношении любой кристаллической формы соединения формулы (I), означает соединение, характеризующееся химической чистотой, составляющей более чем приблизительно 90% по весу, в том числе более чем приблизительно 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 и приблизительно 99% по весу, а также в том числе равной приблизительно 100% по весу соединения формулы (I), в пересчете на вес соединения на безводной основе. Остальное вещество в целом содержит другие соединения, такие как, например, другие стереоизомеры соединения формулы (I), примеси, образующиеся в результате реакции, исходные вещества, реагенты, побочные продукты и/или другие примеси, образующиеся при обработке, возникающие в результате получения, и/или выделения, и/или очищения конкретной кристаллической формы. Например, кристаллическая форма соединения формулы (I) может считаться по сути химически чистой, если было определено, что она характеризуется химической чистотой, составляющей более чем приблизительно 90% по весу, измеренной посредством стандартных и общепринятых способов, известных из уровня техники, где остальную часть, менее чем приблизительно 10% по весу, составляют другие вещества, такие как другие стереоизомеры соединения формулы (I), примеси, образующиеся в результате реакции, исходные вещества, реагенты, побочные продукты и/или примеси, образующиеся при обработке. Химическая чистота может быть определена в соответствии со способами, известными из уровня техники, например, с высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC), LC-MS (жидкостной хроматографией с масс-спектрометрией), со спектроскопией ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или с инфракрасной спектроскопией. Специалист в данной области техники сможет легко разобраться в таких способах и в том, как применять такие дополнительные (или альтернативные) способы определения химической чистоты.

Используемый в данном документе термин "затравка" может использоваться как существительное для описания одного или нескольких кристаллов кристаллического соединения формулы (I). Термин "затравка" также может использоваться как глагол для описания действия внесения указанных одного или нескольких кристаллов кристаллического соединения формулы (I) в среду (в том числе без ограничения, например, раствор, смесь, суспензию или дисперсию), что приводит к образованию большего количества кристаллов или росту введенных кристаллов кристаллического соединения формулы (I).

Термин "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению означает количество соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например, снижение или ингибирование активности фермента или белка, или уменьшать интенсивность проявления симптомов, облегчать состояния, замедлять или задерживать прогрессирование заболевания или предупреждать заболевание и т. д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое при введении субъекту является эффективным для (1) по меньшей мере частичного облегчения, ингибирования, предупреждения и/или уменьшения интенсивности проявления состояния, или нарушения, или заболевания, (i) опосредованного BTK, или (ii) связанного с активностью BTK, или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) BTK; или (2) снижения или ингибирования активности BTK; или (3) снижения или ингибирования экспрессии BTK. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку, или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду является эффективным в отношении по меньшей мере частичного снижения или ингибирования активности BTK; или частичного или полного снижения или ингибирования экспрессии BTK.

Используемый в данном документе термин “субъект” означает животное. Предпочтительно животное является млекопитающим. Субъект относится, например, к приматам (например, людям), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т. п. В предпочтительном варианте осуществления субъектом является человек.

При использовании в данном документе субъект “нуждается” или “нуждается в таковом” лечении, если такое лечение принесет пользу такому субъекту с биологической, медицинской точки зрения или с точки зрения качества его жизни.

При использовании в данном документе термины в форме единственного числа и подобные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте формулы изобретения), следует истолковывать как охватывающие как форму единственного числа, так и форму множественного числа, если в данном документе не указано иное, или это явно не противоречит контексту.

Все способы, описанные в данном документе, можно осуществлять в любом подходящем порядке, если в данном документе не указано иное или это иным образом явно не противоречит контексту. Использование всех без исключения примеров или вводных слов перед примерами (например, "такой как"), предусмотренных в данном документе, предназначено исключительно для лучшего объяснения настоящего изобретения и не накладывает ограничения на объем настоящего изобретения, заявленного иным образом.

Используемый в данном документе термин “подавлять”, "подавление" или “подавляющий” означают снижение выраженности или супрессию рассматриваемого состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или значительное уменьшение исходного уровня активности в отношении биологической активности или процесса.

Используемые в данном документе термины "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" любого заболевания или нарушения в одном варианте осуществления означают уменьшение тяжести заболевания или нарушения (т. е. замедление, или остановку, или уменьшение развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить", "осуществлять лечение" или "лечение" означают облегчение или уменьшение интенсивности по меньшей мере одного физического параметра, в том числе таких, которые могут не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления “лечить”, “осуществление лечения” или “лечение” означают модулирование заболевания или нарушения либо физическим путем (например, при стабилизации ощутимого симптома), либо физиологическим путем (например, при стабилизации физического параметра) или и то, и другое. В одном варианте осуществления "лечить" или "осуществление лечения" означает задержку прогрессирования заболевания или нарушения.

При использовании в данном документе термин "предупреждать", "осуществление предупреждения" или "предупреждение" любого заболевания или нарушения означает профилактическое лечение заболевания или нарушения или задержку возникновения заболевания или нарушения.

Термин "содержащий" охватывает "включающий", а также "состоящий"; например, композиция, содержащая X, может состоять исключительно из X или может включать дополнительный элемент, например, X и Y.

Используемый в данном документе термин "комбинация" означает либо фиксированную комбинацию в одной единичной лекарственной форме, либо комбинированное введение, где кристаллическую форму соединения формулы (I) и партнер по комбинации (т. е. иммунотерапевтическое средство) можно вводить независимо в одно и то же время или по отдельности с промежутками времени, особенно если такие промежутки времени обеспечивают возможность партнерам по комбинации продемонстрировать суммарный, например, синергический, эффект. Отдельные компоненты могут быть упакованы в набор или предоставлены по отдельности. Один или оба компонента (например, порошки или жидкости) могут быть восстановлены или разбавлены до требуемой дозы перед введением.

Термины “совместное введение”, или “комбинированное введение”, или им подобные, используемые в данном документе, подразумеваются как охватывающие введение выбранного партнера по комбинации одному субъекту, нуждающемуся в этом (например, пациенту), и подразумевается, что они включают схемы лечения, в которых средства не обязательно вводят одним и тем же путем введения или в одно и то же время.

Термины "фармацевтическая комбинация" и "комбинированный продукт" используются взаимозаменяемо и означают либо фиксированную комбинацию в одной единичной лекарственной форме, либо нефиксированную комбинацию, или набор из частей для комбинированного введения, где два или более терапевтических средств можно вводить независимо в одно и то же время или по отдельности с интервалами времени, особенно если такие промежутки времени позволяют партнерам по комбинации продемонстрировать суммарный, например, синергический, эффект. Термин "фиксированная комбинация" означает, что как кристаллическую форму соединения формулы (I), так и партнер по комбинации (т. е. иммунотерапевтическое средство) вводят пациенту одновременно в форме единого объекта или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что как кристаллическую форму соединения формулы (I), так и партнер по комбинации (т. е. иммунотерапевтическое средство) вводят пациенту в виде отдельных объектов одновременно, параллельно или последовательно без конкретных ограничений по времени, при этом такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также применяется в отношении "коктейльной терапии", например введения трех или более терапевтических средств. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая комбинация представляет собой нефиксированную комбинацию.

Термин "комбинированная терапия" означает введение двух или более терапевтических средств для лечения связанного с BTK заболевания, описанного в настоящем изобретении. Такое введение охватывает совместное введение данных терапевтических средств по сути одновременно, как, например, в одной капсуле, содержащей фиксированное соотношение активных ингредиентов. В качестве альтернативы такое введение охватывает совместное введение в нескольких или в отдельных контейнерах (например, таблетки, капсулы, порошки и жидкости) для каждого активного ингредиента. Порошки и/или жидкости могут быть восстановлены или разбавлены до требуемой дозы перед введением. Кроме того, такое введение также охватывает применение каждого типа терапевтического средства последовательно, при этом примерно в одно и то же время, либо в разное время. В любом случае режим лечения будет обеспечивать благоприятные эффекты комбинации лекарственных средств при лечении состояний или нарушений, описанных в данном документе.

Кристаллические формы

Настоящее изобретение относится к безводным кристаллическим формам N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида (соединение формулы (I)), которые описаны и охарактеризованы в настоящем документе.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается кристаллическая форма N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида (форма A), характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), содержащей характерный пик, выраженный в °2θ, при 23,9 ± 0,2°2θ, измеренный при температуре, составляющей приблизительно 25°C. В другом варианте осуществления XRPD-дифрактограмма дополнительно содержит один или несколько дополнительных характеристических пиков, выбранных из значения °2θ, составляющего 15,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 18,3 ± 0,2, и значения °2θ, составляющего 23,4 ± 0,2. В одном аспекте предыдущего варианта осуществления XRPD-дифрактограмма также содержит один или несколько дополнительных характерных пиков, выбранных из значения °2θ, составляющего 7,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 13,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,9 ± 0,2, и значения °2θ, составляющего 29,6 ± 0,2, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C. В одном аспекте предыдущего варианта осуществления XRPD-дифрактограмма кристаллической формы A соединения формулы (I) может также содержать один, два, три или четыре характерных пика, выбранных из значения °2θ, составляющего 9,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 12,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 17,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 18,7 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 25,2 ± 0,2, и значения °2θ, составляющего 29,6 ± 0,2, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C. Таким образом, XRPD-дифрактограмма кристаллической формы A соединения формулы (I) может содержать один или несколько характерных пиков, выбранных из значения °2θ, составляющего 7,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 9,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 12,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 13,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 15,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 16,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 17,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 18,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 18,7 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 22,1 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 23,4 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 23,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 24,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 25,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 25,5 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 27,2 ± 0,2, и значения °2θ, составляющего 29,6 ± 0,2, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C. XRPD-дифрактограмма кристаллической формы A может содержать один или несколько (например, два, три, четыре, пять или шесть) характерных пиков, выбранных из пиков, раскрытых в таблице 1 и измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C.

В другом аспекте вышеописанного варианта осуществления кристаллическая форма A соединения формулы (I) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значений 2θ (CuKα λ=1,54184 Å), выбранных из группы, состоящей из значения °2θ, составляющего 7,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 9,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 12,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 13,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 15,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 16,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 17,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 18,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 18,7 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 22,1 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 23,4 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 23,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 24,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 25,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 25,5 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 27,2 ± 0,2, и значения °2θ, составляющего 29,6 ± 0,2, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C. В другом аспекте вышеуказанного варианта осуществления кристаллическая форма A соединения формулы (I) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2θ (CuKα λ=1,54184 Å), выбранных из группы, состоящей из значения °2θ, составляющего 7,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 9,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 12,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 13,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 15,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 16,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 17,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 18,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 18,7 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 22,1 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 23,4 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 23,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 24,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 25,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 25,5 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 27,2 ± 0,2, и значения °2θ, составляющего 29,6 ± 0,2, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C.

В еще одном аспекте вышеуказанного варианта осуществления кристаллическая форма A соединения формулы (I) характеризуется XRPD-дифрактограммой, которая является по сути такой, как показана на фиг. 1.

Кристаллическая форма A N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида может быть охарактеризована с помощью термического анализа. В одном варианте осуществления кристаллическая форма A соединения формулы (I) характеризуется термическим профилем, измеренным с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) со скоростью нагревания 10°C/мин., содержащим один эндотермический пик, который начинается при приблизительно 194°C (что соответствует плавлению).

В другом варианте осуществления кристаллическая форма A соединения формулы (I) характеризуется термограммой DSC, которая является по сути такой, как показана на фиг. 2. Следует понимать, что для гидратированных форм могут быть получены различные термограммы (с точки зрения формы пика и профиля) в зависимости от параметров прибора, таким образом, одно и то же вещество может характеризоваться термограммами, которые выглядят существенно отличающимися друг от друга, если данные получены на двух разных приборах.

В другом варианте осуществления кристаллическая форма A соединения формулы (I) характеризуется диаграммой термогравиметрического анализа (TGA), которая является по сути такой же, как показанная на фиг. 3. Потеря веса при TGA составляет приблизительно 0,3% в диапазоне40-200°C. Термическое разложение происходило при240°C.

В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма A является по сути чистой.

В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма A является по сути химически чистой.

В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма A является по сути фазово-чистой.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы A соединения, представляющего собой N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид, причем указанный способ предусматривает стадии:

a) осуществления реакции N-(3-(6-амино-5-(2-(метиламино)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида с ангидридом акриловой кислоты в нехлорированном растворителе, необязательно в присутствии неорганического основания; и

b) выделения кристаллической формы A в виде твердого вещества (например, путем кристаллизации антирастворителя, кристаллизации при охлаждении, процедуры перегонки или выпаривания растворителя).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы A соединения, представляющего собой N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид, причем указанный способ предусматривает стадии:

(a) осуществления реакции N-(3-(6-амино-5-(2-(метиламино)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида с ангидридом акриловой кислоты в нехлорированном растворителе, необязательно в присутствии основания;

(b) добавления воды для гашения реакции с образованием водной и органической фазы;

(c) отделения органической фазы;

(d) промывания органической фазы кислым раствором и

(e) выделения кристаллической формы A в виде твердого вещества (например, путем кристаллизации антирастворителя, кристаллизации при охлаждении, процедуры перегонки или выпаривания растворителя).

В одном аспекте предыдущих двух вариантов осуществления стадию (a) способа проводят при температуре от приблизительно20°C до приблизительно65°C. Предпочтительно стадию (a) проводят при значениях температуры от приблизительно40°C до приблизительно65°C, наиболее предпочтительно при температуре, составляющей приблизительно50°C.

В еще одном аспекте предыдущих трех вариантов осуществления стадию (a) указанного способа проводят в нехлорированном растворителе, выбранном из этилацетата и изопропилацетата, предпочтительно этилацетата.

В еще одном аспекте предыдущих четырех вариантов осуществления стадию (a) проводят в присутствии неорганического основания, предпочтительно карбонатного основания, более предпочтительно карбоната натрия.

В другом аспекте предыдущих пяти вариантов осуществления способ также предусматривает стадию после стадии (b), но перед стадией (c), которая заключается в перемешивании и нагревании реакционной смеси до значений температуры от приблизительно50°C до приблизительно65°C и охлаждении до комнатной температуры перед стадией (c). Эта дополнительная стадия может быть пригодной для более эффективного удаления побочного продукта - акриловой кислоты.

В другом аспекте предыдущих шести вариантов осуществления кислый раствор, применяемый на стадии (d), характеризуется pH, составляющим приблизительно 1. Например, кислый раствор представляет собой раствор серной кислоты (например, 0,05 М). Органическую фазу промывают кислым раствором для удаления следующего побочного продукта из реакционной смеси:

.

В еще одном аспекте предыдущих семи вариантов осуществления форму A выделяют в виде твердого вещества путем кристаллизации антирастворителя. Антирастворитель представляет собой растворитель, в котором соединение формулы (I) характеризуется низкой растворимостью (например, растворимостью, составляющей менее 0,5 мг/мл, предпочтительно менее 0,25 мг/мл). Неограничивающими примерами антирастворителей для применения в способе являются гептан, гексан, трет-бутилметиловый эфир, толуол или ацетонитрил.

В еще одном предпочтительном аспекте предыдущих семи вариантов осуществления форму A выделяют в виде твердого вещества путем процедуры перегонки.

В настоящем изобретении также предусматривается способ получения формы A N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида, который предусматривает стадию:

(a) суспендирования кристаллической формы B N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида, или кристаллической формы C N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; или смеси формы B и формы C в нехлорированном растворителе и

(b) выделения кристаллической формы A в виде твердого вещества (например, путем кристаллизации антирастворителя, кристаллизации при охлаждении, процедуры перегонки или выпаривания растворителя).

В настоящем изобретении также предусматривается способ получения формы A N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида, который предусматривает стадию:

(a) суспендирования кристаллической формы B N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида, или кристаллической формы C N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; или смеси формы B и формы C в нехлорированном растворителе; и

(b) обеспечения установления равновесия в суспензии при комнатной температуре в течение по меньшей мере 2 недель или обеспечения установления равновесия в суспензии при 50°C в течение по меньшей мере одной недели; и

(c) выделения кристаллической формы A в виде твердого вещества (например, путем кристаллизации антирастворителя, кристаллизации при охлаждении, процедуры перегонки или выпаривания растворителя).

В одном аспекте предыдущих 2 вариантов осуществления нехлорированный растворитель выбран 1,4-диоксана, спирта, ацетона, ацетонитрила, тетрагидрофурана, воды, пиридина, нитрометана, анизола, алкилацетата.

В еще одном аспекте предыдущих трех вариантов осуществления кристаллическая форма B, или кристаллическая форма C, или их смесь могут быть растворены, в зависимости от природы нехлорированного растворителя. В таком случае выделение формы A в виде твердого вещества может включать кристаллизацию антирастворителя, кристаллизацию при охлаждении, процедуру перегонки или выпаривание растворителя. В другом аспекте форма B, форма C ли их смесь может оставаться в суспензии, в случае чего форму A выделяют путем фильтрации.

В настоящем изобретении также предусматривается кристаллическая форма N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида (форма B), характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), содержащей характерный пик, выраженный в °2θ, при 20,9 ± 0,2 °2θ, измеренный при температуре, составляющей приблизительно 25°C. В другом варианте осуществления XRPD-дифрактограмма также содержит один или несколько дополнительных характерных пиков, выбранных из значения °2θ, составляющего 6,7 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 11,1 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 17,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 20,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 20,9 ± 0,2, и значения °2θ, составляющего 24,0 ± 0,2, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C. В одном аспекте предыдущего варианта осуществления XRPD-дифрактограмма для кристаллической формы B может также содержать один, два, три или четыре характерных пика, выбранных из значения °2θ, составляющего 5,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 13,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 14,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,0 ± 0,2, и значения °2θ, составляющего 22,6 ± 0,2, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C.

Таким образом, XRPD-дифрактограмма для кристаллической формы B может содержать один или несколько (например, два, три, четыре, пять или шесть) характерных пиков, выбранных из значения °2θ, составляющего 5,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 6,7 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 7,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 8,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 11,1 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 12,1 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 12,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 13,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 13,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 14,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 15,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 16,4 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 17,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,5 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 20,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 20,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 20,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 21,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 22,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 23,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 24,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 24,9 ± 0,2, и значения °2θ, составляющего 25,3 ± 0,2. XRPD-дифрактограмма для кристаллической формы B может содержать один или несколько (например, два, три, четыре, пять или шесть) характерных пиков, выбранных из пиков, раскрытых в таблице 2 и измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C, выбранных из пиков, раскрытых в таблице 2.

В другом варианте осуществления указанная форма B характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значений 2θ (CuKα λ=1,54184 Å), выбранных из группы, состоящей из значения °2θ, составляющего 5,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 6,7 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 7,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 8,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 11,1 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 12,1 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 12,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 13,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 13,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 14,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 15,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 16,4 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 17,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,5 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 20,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 20,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 20,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 21,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 22,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 23,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 24,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 24,9 ± 0,2, и значения °2θ, составляющего 25,3 ± 0,2, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C.

В другом варианте осуществления указанная форма B характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2θ (CuKα λ=1,54184 Å), выбранных из группы, состоящей из значения °2θ, составляющего 5,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 6,7 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 7,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 8,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 11,1 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 12,1 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 12,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 13,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 13,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 14,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 15,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 16,4 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 17,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,5 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 20,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 20,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 20,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 21,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 22,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 23,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 24,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 24,9 ± 0,2, и значения °2θ, составляющего 25,3 ± 0,2, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C.

В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма B соединения формулы (I) характеризуется XRPD-дифрактограммой, которая является по сути такой, как показана на фиг. 4.

Кристаллическая форма B N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида может быть охарактеризована с помощью термического анализа. В одном варианте осуществления кристаллическая форма B соединения формулы (I) характеризуется дифференциально-термогравиметрическим профилем, измеренным с помощью DSC, при скорости нагревания, составляющей 10°C/мин., содержащим эндотермический пик, начинающийся при приблизительно 170°C (соответствующий плавлению модификации B), и экзотермический пик, начинающийся при приблизительно 175°C (соответствующий перекристаллизации в модификацию A), и эндотермический пик, начинающийся при приблизительно 194°C (соответствующий плавлению модификации A).

В другом варианте осуществления кристаллическая форма B соединения формулы (I) характеризуется термограммой DSC, которая является по сути такой, как показана на фиг. 5. Следует понимать, что для гидратированных форм могут быть получены различные термограммы (с точки зрения формы пика и профиля) в зависимости от параметров прибора, таким образом одно и то же вещество может характеризоваться термограммами, которые выглядят существенно отличающимися друг от друга, если данные получены на двух разных приборах.

В другом варианте осуществления кристаллическая форма В соединения формулы (I) характеризуется диаграммой термогравиметрического анализа (TGA), которая является по сути такой же, как показанная на представленной фиг. 6. Потеря веса при TGA составляет приблизительно 0,2% в диапазоне40-160°C. Термическое разложение происходило выше240°C.

В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма В является по сути чистой.

В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма В является по сути химически чистой.

В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма B является по сути фазово-чистой.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы B соединения, представляющего собой N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид, причем указанный способ предусматривает стадии:

(a) суспендирования формы A в дихлорметане при температуре, составляющей приблизительно40°C, в течение приблизительно 3 дней;

(b) обеспечения установления равновесия в суспензии при комнатной температуре в течение приблизительно 5 дней и

(c) выделения формы B в виде твердого вещества (например, путем фильтрации).

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы B соединения, представляющего собой N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид, причем указанный способ предусматривает стадии:

a) суспендирования модификации A в смеси растворителей, содержащей по меньшей мере 50% по объему дихлорметана;

b) обеспечения установления равновесия в суспензии при температуре, составляющей приблизительно50°C, в течение приблизительно 2 недель;

c) охлаждения суспензии до комнатной температуры и

d) выделения твердого вещества из суспензии (например, путем фильтрации).

В одном аспекте вышеуказанного варианта осуществления смесь растворителей представляет собой MeOH/дихлорметан 50:50 (об./об.).

В настоящем изобретении также предусматривается кристаллическая форма N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида (форма C), характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), содержащей характерный пик, выраженный в °2θ, при 5,9 ± 0,2 °2θ, измеренный при температуре, составляющей приблизительно 25°C. В другом варианте осуществления XRPD-дифрактограмма также содержит один или несколько дополнительных характеристических пиков, выбранных из значения °2θ, составляющего 11,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 17,0 ± 0,2, и значения °2θ, составляющего 19,3 ± 0,2, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C. В одном аспекте предыдущего варианта осуществления XRPD-дифрактограмма для кристаллической формы С может также содержать один, два, три или четыре характерных пика, выбранных из значения °2θ, составляющего 12,5 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 15,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 18,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 21,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 21,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 23,4 ± 0,2, и значения °2θ, составляющего 23,7 ± 0,2, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C.

Таким образом, XRPD-дифрактограмма для кристаллической формы C может содержать один или несколько (например, два, три, четыре, пять или шесть) характерных пиков, выбранных из значения °2θ, составляющего 5,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 11,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 12,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 12,5 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 12,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 14,4 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 14,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 15,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 17,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 18,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 20,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 20,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 21,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 21,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 22,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 23,4 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 23,7 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 25,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 26,1 ± 0,2, и значения °2θ, составляющего 26,9 ± 0,2. XRPD-дифрактограмма для кристаллической формы C может содержать один или несколько (например, два, три, четыре, пять или шесть) характерных пиков, выбранных из пиков, раскрытых в таблице 3 и измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C, выбранных из пиков, раскрытых в таблице 3.

В другом варианте осуществления указанная форма C характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значений 2θ (CuKα λ=1,54184 Å), выбранных из группы, состоящей из значения °2θ, составляющего 5,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 11,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 12,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 12,5 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 12,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 14,4 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 14,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 15,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 17,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 18,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 20,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 20,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 21,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 21,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 22,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 23,4 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 23,7 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 25,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 26,1 ± 0,2, и значения °2θ, составляющего 26,9 ± 0,2, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C.

В другом варианте осуществления указанная форма C характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2θ (CuKα λ=1,54184 Å), выбранных из группы, состоящей из значения °2θ, составляющего 5,9± 0,2, значения °2θ, составляющего 11,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 12,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 12,5 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 12,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 14,4 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 14,6 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 15,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 17,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 18,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 19,9 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 20,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 20,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 21,0 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 21,2 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 22,8 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 23,4 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 23,7 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 25,3 ± 0,2, значения °2θ, составляющего 26,1 ± 0,2, и значения °2θ, составляющего 26,9 ± 0,2, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C.

В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма C соединения формулы (I) характеризуется XRPD-дифрактограммой, которая является по сути такой, как показана на фиг. 7.

Кристаллическая форма C N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида может быть охарактеризована с помощью термического анализа. В одном варианте осуществления кристаллическая форма C соединения формулы (I) характеризуется дифференциально-термогравиметрическим профилем, измеренным с помощью DSC со скоростью нагревания, составляющей 10°C/мин., содержащим небольшой экзотермический пик от 90 до 120°C (соответствующий переходу из твердой формы в твердую форму из модификации C в модификацию B), эндотермический пик, начинающийся при приблизительно 171°C (соответствующий плавлению модификации B), и экзотермический пик, начинающийся при приблизительно 175°C (соответствующий перекристаллизации в модификацию A), и эндотермический пик, начинающийся при приблизительно 195°C (соответствующий плавлению модификации A).

В другом варианте осуществления кристаллическая форма С соединения формулы (I) характеризуется термограммой DSC, которая является по сути такой, как показана на фиг. 8. Следует понимать, что для гидратированных форм могут быть получены различные термограммы (с точки зрения формы пика и профиля) в зависимости от параметров прибора, таким образом одно и то же вещество может характеризоваться термограммами, которые выглядят существенно отличающимися друг от друга, если данные получены на двух разных приборах.

В другом варианте осуществления кристаллическая форма C характеризуется диаграммой термогравиметрического анализа (TGA), которая является по сути такой же, как показанная на фиг. 9. Потеря веса при TGA составляет приблизительно 0,01% в диапазоне40-150°C. Термическое разложение происходило выше240°C.

В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма С является по сути чистой.

В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма C является химически фазово-чистой.

В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма C является по сути фазово-чистой.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы C соединения, представляющего собой N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид, причем указанный способ предусматривает стадии:

a) суспендирования модификации A в дихлорметане при температуре, составляющей приблизительно40°C, в течение приблизительно 3 дней;

b) обеспечения охлаждения суспензии до комнатной температуры;

c) выделения формы С в виде твердого вещества (например, путем фильтрации).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы C соединения, представляющего собой N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид, причем указанный способ предусматривает стадии:

a) суспендирования модификации A в смеси растворителей, содержащей по меньшей мере 50% дихлорметана;

b) обеспечения установления равновесия в суспензии при комнатной температуре в течение приблизительно 4 недель;

c) выделения формы С в виде твердого вещества (например, путем фильтрации).

В одном аспекте вышеуказанного варианта осуществления смесь растворителей представляет собой MeOH/дихлорметан 50:50 (об./об.).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллической формы N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида (формы A, формы Bили ихкомбинации) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму A и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму А в по сути фазово-чистой форме. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму B в по сути фазово-чистой форме. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему кристаллическую форму A и дополнительно содержащему по меньшей мере одну другую твердотельную форму N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида. В одном аспекте этого варианта осуществления другая твердотельная форма представляет собой кристаллическую форму B. В еще одном варианте осуществления другая твердотельная форма представляет собой аморфную форму N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к комбинациям, в частности, к фармацевтическим комбинациям, содержащим терапевтически эффективное количество кристаллической формы N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида (формы A, формы B или их комбинации) и одно или несколько терапевтических средств.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей кристаллическую форму A и одно или несколько терапевтических средств. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей кристаллическую форму A в по сути фазово-чистой форме и одно или несколько терапевтических средств. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей кристаллическую форму B в по сути фазово-чистой форме и одно или несколько терапевтических средств. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей кристаллическую форму A и дополнительно содержащей по меньшей мере одну другую твердотельную форму N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида. В одном аспекте данного варианта осуществления другая твердотельная форма представляет собой кристаллическую форму B. В еще одном варианте осуществления другая твердотельная форма представляет собой аморфную форму N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусматриваются фармацевтические комбинации, описанные в настоящем документе, в которых терапевтическое средство независимо выбрано из группы подавляющих иммунитет или иммуномодулирующих средств или других противовоспалительных средств, например, для лечения или предотвращения острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата или воспалительных или аутоиммунных нарушений, или химиотерапевтического средства, например, антипролиферативное средство, нацеленное на клетки злокачественных новообразований. Например, кристаллические формы соединений формулы (I) можно применять в комбинации с ингибитором кальциневрина, например, циклоспорином A или FK 506; с ингибитором mTOR, например, рапамицином, 40-O-(2-гидроксиэтил)-рапамицином, CCI779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, биолимусом-7 или биолимусом-9; с аскомицином с подавляющими иммунитет свойствами, например, ABT-281, ASM981 и пр.; с кортикостероидами; с циклофосфамидом; с азатиопреном; с метотрексатом; с лефлуномидом; с мизорибином; с микофеноловой кислотой или солью; с микофенолата мофетилом; с 15-дезоксиспергуалином или его подавляющими иммунитет гомологом, аналогом или производным; с ингибитором PKC, например, раскрытым в WO 02/38561 или WO 03/82859, например, соединением из примера 56 или 70; с ингибитором киназы JAK3, например, N-бензил-3,4-дигидроксибензилиденцианоацетамида α-циано-(3,4-дигидрокси)]-N-бензилциннамамидом (Tyrphostin AG 490), продигиозином 25-C (PNU156804), [4-(4'-гидроксифенил)-амино-6,7-диметоксихиназолином] (WHI-P131), [4-(3'-бром-4'-гидроксифенил)-амино-6,7-диметоксихиназолином] (WHI-P154), [4-(3',5'-дибром-4'-гидроксилфенил)-амино-6,7-диметоксихиназолином] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-метил-3-[метил-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-3-оксо-пропионитрилом, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, моноцитрата (также называемого CP-690,550), или соединением, раскрытым в WO 04/052359 или WO 05/066156; с модуляторами рецептора сфингозин-1-фосфата, такими как FTY720 (финголимод), или соединениями, раскрытыми в WO 2005/000833; с подавляющими иммунитет моноклональными антителами, например, моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 или их лигандами; с другими иммуномодулирующими соединениями, например, рекомбинантной связывающей молекулой, содержащей по меньшей мере часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутанта, например, по меньшей мере внеклеточную часть CTLA4 или его мутанта, соединенного с последовательностью белка, отличного от CTLA4, например, CTLA4Ig (например, обозначенным ATCC 68629) или его мутантом, например, LEA29Y; с ингибиторами молекул адгезии, например, антагонистами LFA-1, антагонистами ICAM-1 или -3, антагонистами VCAM-4 или антагонистами VLA-4; или с химиотерапевтическим средством, например, паклитакселом, гемцитабином, цисплатином, доксорубицином или 5-фторурацилом; или противоинфекционным средством. Дополнительные партнеры для комбинаций для соединения формулы (I) можно выбирать из ингибитора PI3K (например, пан-, или альфа-, бета-, гамма-, дельта-варианты), ингибиторов TNF, ингибиторов IL1бета, ингибиторов IL17 и ингибиторов IL6 или рецептора IL.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний или нарушения, интенсивность проявления которых обычно уменьшается в результате ингибирования BTK, у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает: введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллической формы N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида (формы A, формы B или их комбинации, предпочтительно формы A), отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения, интенсивность проявления которых обычно уменьшается в результате ингибирования BTK (например, воспалительных и аутоиммунных нарушений и воспаления легких и дыхательных путей), у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающему введение указанному субъекту фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения, интенсивность проявления которых обычно уменьшается в результате ингибирования BTK (например, воспалительных и аутоиммунных нарушений и воспаления легких и дыхательных путей), у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающему введение указанному субъекту фармацевтической комбинации, описанной в настоящем документе.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению кристаллической формы N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида (формы A, формы B или их комбинации, или предпочтительно формы A), отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами для лечения заболевания или нарушения, интенсивность проявления которых обычно уменьшается в результате ингибирования BTK, например, воспалительных и аутоиммунных нарушений и воспаления легких и дыхательных путей.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида (форме A, форме B или их комбинации, или предпочтительно форме A) для лечения заболевания или нарушения, интенсивность проявления которых обычно уменьшается в результате ингибирования BTK, например, воспалительных и аутоиммунных нарушений и воспаления легких и дыхательных путей.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации кристаллической формы N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида (формы A, формы B или их комбинации, или предпочтительно формы A) и одного или нескольких терапевтических средств для применения в лечении заболевания или нарушения, интенсивность проявления которых обычно уменьшается в результате ингибирования BTK.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, к применению, к соединению для применения или к комбинации для применения, описанным в настоящем документе, где заболевание или нарушение, интенсивность проявления которых обычно уменьшается в результате ингибирования BTK, выбраны из воспалительных и аутоиммунных нарушений, а также воспаления легких и дыхательных путей. Более конкретно, заболевание или нарушение, интенсивность проявления которых обычно уменьшается в результате ингибирования BTK, выбраны из аутоиммунных нарушений, воспалительных нарушений, аллергических заболеваний, заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), отторжения трансплантата; заболеваний, при которых продуцирование антител, презентация антигена, продуцирование цитокинов или лимфоидный органогенез являются аномальными или нежелательными; в том числе ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита с системным началом (SOJIA), подагры, обыкновенной пузырчатки, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, системной красной волчанки, рассеянного склероза, тяжелой миастении, синдрома Шегрена, аутоиммунной гемолитической анемии, связанного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) васкулита, криоглобулинемии, тромбоцитопенического акроангиотромбоза, хронической крапивницы (хронической спонтанной крапивницы, индуцируемой крапивницы), хронической аллергии (атопического дерматита, контактного дерматита, аллергического ринита), атеросклероза, диабета 1 типа, диабета 2 типа, воспалительной болезни кишечника, язвенного колита, болезни Крона, панкреатита, гломерулонефрита, синдрома Гудпасчера, тиреоидита Хашимото, болезни Грейвса, опосредованного антителами отторжения трансплантата (AMR), реакции "трансплантат против хозяина", опосредованного B-клетками сверхострого, острого и хронического отторжения трансплантата; тромбоэмболических осложнений, инфаркта миокарда, стенокардии, инсульта, ишемических нарушений, эмболии легких; видов рака гематопоэтического происхождения, в том числе без ограничения множественной миеломы; лейкоза; острого миелобластного лейкоза; хронического миелолейкоза; лимфоцитарного лейкоза; миелолейкоза; неходжкинской лимфомы; видов лимфомы; истинной полицитемии; эссенциальной тромбоцитемии; миелофиброза с миелоидной метаплазией и болезни Вальденстрема. Предпочтительно заболевание или нарушение, интенсивность проявления которых обычно уменьшается в результате ингибирования BTK, выбраны из ревматоидного артрита; хронической крапивницы, предпочтительно хронической спонтанной крапивницы; синдрома Шегрена, рассеянного склероза или астмы.

Было установлено, что кристаллическая форма А, описанная в данном документе, обладает преимущественными свойствами.

Форма A соединения формулы (I) является наиболее стабильной формой. Форма A была физически стабильной при воздействии высокого уровня % RH и при воздействии длительных стрессовых условий. Форма A также является стабильной в суспензии в нехлорированном растворителе (например, в растворителе, отличном от дихлорметана и хлороформа).

Из-за ее негигроскопического поведения физико-химические свойства формы A настоящего изобретения сохраняются, несмотря на относительную влажность окружающей атмосферы, что обеспечивает более простые и надежные способы изготовления, а также более простое хранение фармацевтического продукта, содержащего указанную форму A. Кроме того, кристаллическая форма A сохраняет свою кристаллическую структуру, даже если подвергается стрессовым условиям с высокой температурой и/или влажностью или если суспендируется в течение длительного времени в различных растворителях.

Растворители хлороформ и дихлорметан, как было обнаружено, приводят к образованию модификации B и/или модификации C.

Модификация C является метастабильной формой, поскольку модификация C превращается в модификацию B при комнатной температуре или при нагревании при 50°C.

Модификация B является стабильной при не более чем 170°C, но модификация B превращается в модификацию A выше 170°C.

Фармацевтическая композиция, дозировка и введение

В одном варианте осуществления кристаллические формы N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида, описанные в настоящем документе, могут применяться отдельно, или они могут быть составлены в фармацевтическую композицию, которая также содержит по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и часто содержит по меньшей мере два или более фармацевтически приемлемых вспомогательных вещества. Некоторые подходящие вспомогательные вещества раскрыты в данном документе. Могут применяться другие вспомогательные вещества, которые известны из уровня техники, без отступления от сути и объема данной заявки.

В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении применяют фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Используемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества" включает все без исключения растворители, носители, разбавители, дисперсионные среды, средства для нанесения покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства, антиоксиданты), средства для обеспечения изотоничности, замедляющие абсорбцию средства, соли, стабилизаторы лекарственных средств, связующие вещества, добавки, объемообразующие средства, разрыхляющие средства, смазывающие вещества, подслащивающие средства, ароматизирующие средства, красители и т. п. и их комбинации, которые будут известны специалистам в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Следует понимать, что если традиционное вспомогательное вещество является несовместимым с активным ингредиентом, то данной заявкой предусмотрено применение любого традиционного вспомогательного вещества в любых терапевтических или фармацевтических композициях.

Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение, ректальное введение и т. д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены в твердой форме (в том числе без ограничения в виде капсул, таблеток, пилюль, гранул, порошков или суппозиториев) или в жидкой форме (в том числе без ограничения в виде растворов, суспензий или эмульсий). Фармацевтические композиции могут подвергаться традиционным операциям фармацевтической отрасли, таким как стерилизация, и/или они могут содержать традиционные инертные разбавители, смазывающие средства, носители или буферные средства, а также вспомогательные средства, такие как растворители, консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, объемообразующие средства и т. д.

Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с по меньшей мере одним вспомогательным веществом, таким как:

a) разбавители, например, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин;

b) смазывающие вещества, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль и/или полиэтиленгликоль; в случае таблеток также

c) связующие вещества, например, алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или поливинилпирролидон, при необходимости;

d) носители, такие как водная среда-носитель, содержащая совместно растворяющееся вещество, такое как каптизол, PEG, глицерин, циклодекстрин или т. п.;

e) разрыхлители, например, виды крахмала, агар, альгиновая кислота или ее натриевая соль или шипучие смеси; и/или

f) абсорбенты, красящие вещества, ароматизаторы и подсластители.

Таблетки могут быть покрыты либо пленочной оболочкой, либо энтеросолюбильной оболочкой в соответствии со способами, известными из уровня техники.

Предпочтительно соединение или композицию готовят для перорального введения, например, в виде таблетки или, например, капсулы, и необязательно упаковывают в формате нескольких доз, что подходит для хранения и/или дозирования однократных доз фармацевтического продукта. Примеры подходящей упаковки включают без ограничения виды герметично закрываемой фольги, контейнеры с однократной дозой (например, флаконы), блистерные упаковки и контурные безъячейковые упаковки.

Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Такие вспомогательные вещества представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия; средства для грануляции и разрыхляющие средства, например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие средства, например крахмал, желатин или аравийскую камедь; и смазывающие средства, например, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки являются непокрытыми или покрытыми посредством известных методик для замедления распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечивают устойчивое действие в течение более длительного периода. Например, можно использовать вещество для замедленного действия, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может способствовать разрушению некоторых соединений.

Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению можно получать с применением безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влаги и условий с низким содержанием влаги или низкой влажностью. Безводную фармацевтическую композицию можно получать и хранить таким образом, чтобы сохранялась ее безводная природа. Соответственно, безводные композиции предпочтительно упаковывают с применением материалов, которые, как известно, предотвращают воздействие воды, так чтобы их можно было включать в подходящие рецептурные наборы. Примеры подходящей упаковки включают без ограничения виды герметично закрываемой фольги, пластиковые материалы, контейнеры с однократной дозой (например, флаконы), блистерные упаковки и контурные безъячейковые упаковки.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат одно или несколько средств, которые снижают скорость, с которой соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента будет распадаться. Такие средства, которые упоминаются в данном документе как “стабилизаторы”, включают без ограничения антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферы для поддержания pH или солевые буферы и т. д.

Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может быть представлена в однократной дозировке, составляющей приблизительно 1-1000 мг активного(-ых) ингредиента(-ов) для субъекта весом приблизительно 50-70 кг, или приблизительно 1-500 мг, или приблизительно 1-250 мг, или приблизительно 1-150 мг, или приблизительно 0,5-100 мг, или приблизительно 10-50 мг активных ингредиентов. Предпочтительно фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может быть представлена в стандартной дозе в количестве приблизительно 10 мг, приблизительно 25 мг или приблизительно 50 мг. Терапевтически эффективная дозировка или количество соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, веса тела, возраста, а также индивидуального состояния, нарушения или заболевания, лечение которых осуществляется, или их тяжести. Лечащий врач, клиницист или ветеринар средней квалификации может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, лечения или ингибирования прогрессирования нарушения или заболевания.

Вышеупомянутые параметры дозировки являются очевидными в тестах in vitro и in vivo с применением преимущественно млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян, или выделенных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению можно применять in vitro в виде растворов, например, предпочтительно водных растворов, и in vivo либо энтерально, либо парентерально, преимущественно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Дозировка in vitro может находиться в диапазоне значений концентрации от приблизительно 10^-3 моль/л до 10^-9 моль/л. В зависимости от пути введения терапевтически эффективное количество in vivo может находиться в диапазоне приблизительно 0,1-500 мг/кг или приблизительно 1-100 мг/кг. Предпочтительно терапевтически эффективное количество in vivo находится в диапазоне от приблизительно 10 мг до приблизительно 200 мг ежедневно, например, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 35 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 200 мг ежедневно. Предпочтительно терапевтически эффективное количество in vivo выбирают из приблизительно 10 мг, приблизительно 35 мг, приблизительно 50 мг или приблизительно 100 мг раз в сутки. Также предпочтительно терапевтически эффективное количество in vivo выбирают из приблизительно 10 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг или приблизительно 100 мг дважды в сутки.

В других вариантах осуществления предусматривается фармацевтическая композиция, которая содержит по меньшей мере одну кристаллическую форму в соответствии с вариантами осуществления, описанными выше в настоящем документе (например, форму A, форму B или их смесь, предпочтительно форму A); и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Следовательно, в варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида (форма A или форма B, предпочтительно форма A) представлена в по сути фазово-чистой форме. Данная кристаллическая форма N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида (форма A или форма B) в по сути фазово-чистой форме может применяться для получения фармацевтических композиций, которые могут дополнительно содержать одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Комбинация

Кристаллическую форму соединения формулы (I) по настоящему изобретению (например, форма A или форма B или их смесь, предпочтительно форма A) можно вводить или одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, или перед ними, или после них. Кристаллические формы по настоящему изобретению можно вводить отдельно с помощью того же или отличающегося пути введения или совместно в составе одной и той же фармацевтической композиции, что и другие средства.

Кристаллические формы соединения формулы (I) можно вводить в виде единственного активного ингредиента или вместе, например, в качестве вспомогательного вещества, с другими лекарственными средствами, например, подавляющими иммунитет или иммуномодулирующими средствами или другими противовоспалительными средствами, например, для лечения или предотвращения острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата или воспалительных или аутоиммунных нарушений, или с химиотерапевтическим средством, например, антипролиферативным средством, нацеленным на клетки злокачественного новообразования. Например, соединения формулы (I) можно применять в комбинации с ингибитором кальциневрина, например, циклоспорином A или FK 506; с ингибитором mTOR, например, рапамицином, 40-O-(2-гидроксиэтил)-рапамицином, CCI779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, биолимусом-7 или биолимусом-9; с аскомицином с подавляющими иммунитет свойствами, например, ABT-281, ASM981 и пр.; с кортикостероидами; с циклофосфамидом; с азатиопреном; с метотрексатом; с лефлуномидом; с мизорибином; с микофеноловой кислотой или солью; с микофенолата мофетилом; с 15-дезоксиспергуалином или его подавляющими иммунитет гомологом, аналогом или производным; с ингибитором PKC, например, раскрытым в WO 02/38561 или WO 03/82859, например, соединением из примера 56 или 70; с ингибитором киназы JAK3, например, N-бензил-3,4-дигидроксибензилиденцианоацетамида α-циано-(3,4-дигидрокси)]-N-бензилциннамамидом (Tyrphostin AG 490), продигиозином 25-C (PNU156804), [4-(4'-гидроксифенил)-амино-6,7-диметоксихиназолином] (WHI-P131), [4-(3'-бром-4'-гидроксифенил)-амино-6,7-диметоксихиназолином] (WHI-P154), [4-(3',5'-дибром-4'-гидроксилфенил)-амино-6,7-диметоксихиназолином] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-метил-3-[метил-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-3-оксо-пропионитрилом, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, моноцитрата (также называемого CP-690,550), или соединением, раскрытым в WO 04/052359 или WO 05/066156; с модуляторами рецептора сфингозин-1-фосфата, такими как FTY720 (финголимод), или соединениями, раскрытыми в WO 2005/000833; с подавляющими иммунитет моноклональными антителами, например, моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 или их лигандами; с другими иммуномодулирующими соединениями, например, рекомбинантной связывающей молекулой, содержащей по меньшей мере часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутанта, например, по меньшей мере внеклеточную часть CTLA4 или его мутанта, соединенного с последовательностью белка, отличного от CTLA4, например, CTLA4Ig (например, обозначенным ATCC 68629) или его мутантом, например, LEA29Y; с ингибиторами молекул адгезии, например, антагонистами LFA-1, антагонистами ICAM-1 или -3, антагонистами VCAM-4 или антагонистами VLA-4; или с химиотерапевтическим средством, например, паклитакселом, гемцитабином, цисплатином, доксорубицином или 5-фторурацилом; или противоинфекционным средством. Дополнительные партнеры для комбинаций для соединения формулы (I) можно выбирать из ингибитора PI3K (например, пан-, или альфа-, бета-, гамма-, дельта-варианты), ингибиторов TNF, ингибиторов IL1бета, ингибиторов IL17 и ингибиторов IL6 или рецептора IL.

Терапевтические наборы

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается набор, содержащий две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит кристаллическую форму соединения формулы (I) (форму A, форму B или их смесь, предпочтительно форму A). В одном варианте осуществления набор содержит средства для раздельного содержания указанных композиций, такие как контейнер, секционная бутылка или секционный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, как правило, применяемая для упаковки таблеток, капсул и т. п.

Набор по настоящему изобретению можно применять для введения различных лекарственных форм, например, для перорального и парентерального применения, для введения отдельных композиций с различными интервалами между введениями доз или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. В целях содействия соблюдению режима лечения набор по настоящему изобретению, как правило, содержит инструкции по введению.

В видах комбинированной терапии по настоящему изобретению кристаллическая форма соединения формулы (I) (т. е. форма A, форма B или их смесь, предпочтительно форма A) и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или составлены одним и тем же или разными производителями. Более того, кристаллическая форма соединения формулы (I) и другое терапевтическое средство могут быть объединены в средство комбинированной терапии: (i) до того, как комбинированный продукт попадает к врачам (например, в случае набора, содержащего кристаллическую форму соединения формулы (I) и другое терапевтическое средство); (ii) самими врачами (или под руководством врача) незадолго до введения; (iii) самими пациентами, например, во время последовательного введения кристаллической формы соединения формулы (I) и другого терапевтического средства.

Соответственно, в настоящем изобретении предусматривается применение кристаллической формы, описанной в данном документе (т. е. формы A, формы B или их смеси, предпочтительно формы A), для лечения заболевания, интенсивность проявления которого уменьшается в результате ингибирования BTK (например, аутоиммунных заболеваний, противовоспалительных заболеваний, респираторных заболеваний), где лекарственный препарат получен для введения с другим терапевтическим средством. В настоящем изобретении также предусматривается применение терапевтического средства для лечения заболевания, интенсивность проявления которого уменьшается в результате ингибирования BTK (например, аутоиммунных заболеваний, противовоспалительных заболеваний, респираторных заболеваний), где лекарственный препарат вводят с кристаллической формой соединения формулы (I).

В настоящем изобретении также предусматривается кристаллическая форма соединения формулы (I) (т. е. форма A, форма B или их смесь, предпочтительно форма A) для применения в способе лечения заболевания, интенсивность проявления которого уменьшается в результате ингибирования BTK, где кристаллическая форма соединения формулы (I) получена для введения с другим терапевтическим средством. В настоящем изобретении также предусматривается другое иммунотерапевтическое средство для применения в способе лечения заболевания, интенсивность проявления которого уменьшается в результате ингибирования BTK, где другое терапевтическое средство получено для введения с кристаллической формой соединения формулы (I). В настоящем изобретении также предусматривается кристаллическая форма соединения формулы (I) для применения в способе лечения заболевания, интенсивность проявления которого уменьшается в результате ингибирования BTK, где кристаллическая форма соединения формулы (I) вводится с другим терапевтическим средством. В настоящем изобретении также предусматривается другое терапевтическое средство для применения в способе лечения заболевания, интенсивность проявления которого уменьшается в результате ингибирования BTK, где другое терапевтическое средство вводится с кристаллической формой соединения формулы (I).

В настоящем изобретении также предусматривается применение кристаллической формы соединения формулы (I) для лечения заболевания, интенсивность проявления которого уменьшается в результате ингибирования BTK (например, аутоиммунных заболеваний, противовоспалительных заболеваний, респираторного заболевания), где пациент ранее (например, в течение 24 часов) подвергался лечению с помощью другого терапевтического средства. В настоящем изобретении также предусматривается применение другого терапевтического средства для лечения заболевания, интенсивность проявления которого уменьшается в результате ингибирования BTK (например, аутоиммунных заболеваний, противовоспалительных заболеваний, респираторного заболевания), где пациент ранее (например, в течение 24 часов) подвергался лечению с помощью кристаллической формы соединения формулы (I).

Получение кристаллической формы N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида:

Кристаллические формы можно получать различными способами, включая, например, кристаллизацию или перекристаллизацию из подходящего растворителя, сублимацию, выращивание из расплава, преобразование в твердом состоянии из другой фазы, кристаллизацию из сверхкритической жидкости и струйное распыление. Методики кристаллизации или перекристаллизации кристаллических форм из растворителя или смеси растворителей включают, например, выпаривание растворителя, понижение температуры растворителя или смеси растворителей, затравку кристаллами перенасыщенной смеси растворителей молекулы и/или соли, сублимационное высушивание смеси растворителей и добавление антирастворителей (противорастворителей) в смесь растворителей. Иллюстративные способы получения кристаллических форм, описанных в данном документе, подробно изложены ниже.

Кристаллы лекарственных средств, в том числе полиморфы, способы получения и определение характеристик кристаллов лекарственных средств рассмотрены в Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2^nd Edition, SSCI, Уэст-Лафейетт, Индиана (1999).

В случае методик кристаллизации, в которых используются растворители, выбор растворителя или растворителей обычно зависит от одного или нескольких факторов, таких как растворимость соединения, методика кристаллизации и давление паров растворителя. Можно использовать комбинации растворителей, например, соединение может быть растворено в первом растворителе с получением раствора, за чем следует добавление антирастворителя для уменьшения растворимости соединения в растворе и обеспечения образования кристаллов. Антирастворитель представляет собой растворитель, в котором соединение характеризуется низкой растворимостью.

В одном способе получения кристаллов соединение растворяют и/или перемешивают в подходящем растворителе с получением взвеси, которую можно нагревать для обеспечения растворения. Используемый в данном документе термин "взвесь" означает насыщенный раствор соединения, который также может содержать дополнительное количество соединения для получения гетерогенной смеси соединения и растворителя при заданной температуре. Он также может называться суспензией.

К любой кристаллизационной смеси можно добавлять затравочные кристаллы для ускорения кристаллизации. Введение затравки можно применять для регулирования роста конкретного полиморфа или для регулирования распределения частиц кристаллического продукта по размеру. Соответственно, расчет необходимого количества затравочных кристаллов зависит от размера доступного затравочного кристалла и необходимого среднего размера частиц продукта, как описано, например, в "Programmed Cooling of Batch Crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377. Как правило, затравочные кристаллы малого размера необходимы для эффективного регулирования роста кристаллов в партии. Затравочный кристалл малого размера может быть получен путем просеивания, размалывания или тонкого измельчения крупных кристаллов, или путем микрокристаллизации растворов. Необходимо проявлять осторожность, чтобы размалывание или тонкое измельчение кристаллов не приводило к какому-либо изменению формы кристалличности необходимой формы кристалла (т. е. к превращению в аморфную форму или в другой полиморф).

Охлажденную кристаллизационную смесь можно фильтровать под вакуумом, и выделенные твердые вещества можно промывать с помощью подходящего растворителя, такого как холодный растворитель для перекристаллизации, и высушивать при продувании азотом с получением необходимой кристаллической формы. Выделенные твердые вещества можно анализировать с помощью подходящей спектроскопической или аналитической методики, такой как ядерный магнитный резонанс твердого тела, дифференциальная сканирующая калориметрия, порошковая рентгеновская дифрактометрия или т. п., для обеспечения образования предпочтительной кристаллической формы продукта. Как правило, полученную в результате кристаллическую форму получают в количестве, соответствующем практическому выходу, составляющему более чем приблизительно 70 вес. %, предпочтительно практическому выходу, составляющему более чем 90 вес. %, в пересчете на вес соединения, изначально используемого в процедуре кристаллизации. При необходимости продукт может быть совместно размолот или пропущен через сетчатое сито для удаления комков продукта.

В качестве альтернативы, кристаллические формы можно получать непосредственно из реакционной среды конечного способа получения N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида. Этого можно достигать, например, посредством применения на конечной стадии способа растворителя или смеси растворителей, из которых может быть кристаллизован N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид. Кроме того, кристаллические формы можно получать с помощью методик перегонки или добавления растворителя.

В дополнение к способам, кратко рассмотренным ниже, следует понимать, что для определения характеристик любого из веществ, описанных в данном документ, можно применять различные аналитические способы.

Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Получение безводной кристаллической формы A

Суспендировали N-(3-(6-амино-5-(2-(метиламино)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид (пром. соед. 10, раскрытое в WO2015/079417) и карбонат натрия в этилацетате и нагревали до 50°C. В суспензию добавляли раствор ангидрида акриловой кислоты в этилацетате (20% вес./вес.). Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 30 минут при 50°C. После добавления воды реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 30 минут при 65°C.

Затем фазы разделяли при 60°C и водную фазу удаляли. Органическую фазу промывали 0,05 М раствором серной кислоты и водную фазу удаляли при 60°C. Затем органическую фазу промывали водой и водную фазу удаляли при 60°C. Окончательную органическую фазу обрабатывали путем фильтрации до низкого содержания частиц. При внутренней температуре 60°C перегонку проводили при пониженном давлении для удаления части смеси растворителей, при этом одновременно добавляли этилацетат для поддержания уровня растворителя приблизительно постоянным. Таким образом, содержание воды снижалось (Необязательно добавляли в раствор суспензию затравки формы A в этилацетате). Суспензию перемешивали в течение по меньшей мере 15 минут. Затем дополнительную перегонку с внутренней температурой 60°C проводили при пониженном давлении для удаления части смеси растворителей, при этом одновременно добавляли этилацетат для поддержания уровня растворителя приблизительно постоянным.

Суспензию перемешивали в течение 30 мин. при 60°C, охлаждали до 30°C в течение 200 мин. и перемешивали в течение 30 мин. при 30°C. При внутренней температуре 30°C окончательную перегонку проводили при пониженном давлении, при этом одновременно добавляли этилацетат для поддержания уровня растворителя приблизительно постоянным. Через 120 мин. перемешивания при 30°C суспензию охлаждали до 0°C в течение 300 мин. и обеспечивали ее перемешивание в течение по меньшей мере 240 мин. при 0°C. Продукт выделяли посредством центрифугирования и осадок на фильтре дважды промывали этилацетатом. Выделенный влажный продукт сушили на подносах в сушильной печи при 40°C в вакууме. Получали кристаллическую форму A. Характеристики модификации A определяли с помощью HR-XRPD, LCMS, TGA и DSC.

Пример 2. Получение безводной кристаллической формы C

Модификацию A (пример 1) суспендировали в дихлорметане при 50°C в течение 3 дней. Затем суспензию фильтровали на воронке Бюхнера. Твердое вещество извлекали путем фильтрации и высушивали в вакууме (200 мбар) при комнатной температуре в течение ночи с получением модификации C. Модификацию C хранили при −20°C для предотвращения дальнейшего превращения.

Пример 3. Получение безводной кристаллической формы В

Обеспечивали отстаивание модификации C (пример 2) при комнатной температуре и превращение в модификацию B отслеживали с помощью HR-XRPD, и оно завершалось через 5 дней.

Характеристики модификаций B и C определяли с помощью HR-XRPD, LCMS, TGA и DSC.

Пример 4. Порошковая рентгеновская дифракция с высоким разрешением

Твердые вещества тонко измельчали в ступке пестиком. Заполняли 8 мм капилляр из боросиликатного стекла (диаметром 0,3 мм) соединением и аккуратно помещали в дифрактометр.

Дифрактограммы HR-XRPD собирали при 296 K на системе Bruker D8 Advance, оборудованной твердотельным детектором LynxEye. Излучение, используемое для сбора данных, представляло собой CuKα1 (λ=1,54056 Å), монохроматизированное кристаллом германия. Данные о дифракции собирали в диапазоне значений 2θ, составляющих 4-50°, для модификации A и в диапазоне значений 2θ, составляющих 3-41,5°, для модификаций B и C.

Таблица 1. Данные порошковой рентгеновской дифракции для безводной кристаллической формы A

2θ [°] Значение d [Å] Интенсивность [%] 7,80 11,33 44 9,28 9,52 18 10,17 8,69 12 12,03 7,35 22 13,66 6,48 51 15,68 5,65 62 16,02 5,53 18 17,81 4,98 22 18,30 4,84 66 18,73 4,73 21 19,28 4,60 27 19,90 4,46 26 20,25 4,38 9 20,76 4,28 11 21,13 4,20 10 22,10 4,02 15 23,47 3,79 57 23,96 3,71 100 24,25 3,67 12 24,86 3,58 14 25,22 3,53 20 25,58 3,48 14 27,23 3,27 16 29,60 3,02 26

Таблица 2. Данные порошковой рентгеновской дифракции для безводной кристаллической формы В

2θ [°] Значение d [Å] Интенсивность [%] 5,90 14,96 29 6,78 13,03 59 7,86 11,24 35 8,35 10,58 25 11,11 7,96 62 12,10 7,31 49 12,69 6,97 37 13,07 6,77 28 13,63 6,49 19 13,93 6,35 22 14,53 6,09 19 14,86 5,96 29 15,34 5,77 16 15,83 5,59 40 16,11 5,50 19 16,42 5,39 24 16,81 5,27 21 17,05 5,20 18 17,96 4,94 57 19,05 4,66 27 19,38 4,58 21 20,22 4,39 58 20,65 4,30 39 20,99 4,23 100 21,66 4,10 24 22,32 3,98 24 22,66 3,92 30 23,38 3,80 27 24,07 3,69 75 24,92 3,57 22 25,35 3,51 43 25,71 3,46 31

Таблица 3. Данные порошковой рентгеновской дифракции для безводной кристаллической формы С

2θ [°] Значение d [Å] Интенсивность [%] 5,91 14,95 100 11,92 7,42 84 12,07 7,33 40 12,54 7,05 49 12,97 6,82 25 13,92 6,36 20 14,46 6,12 28 14,68 6,03 22 15,32 5,78 59 17,05 5,20 68 18,00 4,93 33 18,21 4,87 20 19,03 4,66 57 19,20 4,62 23 19,92 4,45 27 20,23 4,39 26 20,87 4,25 22 21,03 4,22 34 21,19 4,19 31 21,62 4,11 19 22,84 3,89 20 23,40 3,80 33 23,71 3,75 42 24,34 3,65 17 25,09 3,55 16 25,31 3,52 26 26,15 3,40 29 26,47 3,37 20 26,91 3,31 23 27,17 3,28 28

Пример 5. Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)

Свойства плавления получали из термограмм DSC, записанных с помощью прибора с тепловым потоком DSC822e (Mettler-Toledo GmbH, Швейцария). DSC822e калибровали в отношении температуры и энтальпии с помощью небольшого кусочка индия (температура плавления при 156,6°C; ΔH=28,45 Дж/г). Образцы запаивали в стандартные алюминиевые тигли объемом 40 мкл, с точечными отверстиями или герметично запаянными, и нагревали в DSC от −20°C до 300°C, при скорости нагревания, составляющей 2°C/мин., 5°C/мин., 10°C/мин. или 20°C/мин. Сухой газообразный N₂ с расходом 50 мл/мин. применяли для продувания оборудования для DSC при измерении.

Циклическую DSC проводили с таким же оборудованием. Образец запаивали в стандартные алюминиевые тигли объемом 40 мкл, делали точечные отверстия, нагревали в DSC от 20°C до 195°C, охлаждали от 195°C до −20°C и снова нагревали от −20°C до 300°C. Скорость нагревания и охлаждения составляла 10°C/мин.

Точность измеренной температуры образца посредством данного способа составляет приблизительно ±1°C, и теплота плавления может быть измерена с относительной погрешностью, составляющей приблизительно ±5%.

Измерения DSC модификаций A, B и C проводили от −20 до 300°C при различных значениях скорости нагревания в открытых и закрытых тиглях.

Линии DSC, записанные в открытых тиглях для модификаций A, B и C, представлены на фиг. 2, фиг. 5 и фиг. 8 соответственно. Значения температуры начала экзо/эндотермических событий, наблюдаемых в линиях DSC, представлены в таблице 4, таблице 5 и таблице 6 соответственно.

В обоих наборах измерений DSC общий сдвиг термических событий к более высоким значениям температуры наблюдали путем повышения скорости нагревания, а также расширения событий.

Кривые DSC модификации A показали начало температуры плавления в диапазоне 193-195° в открытых и закрытых тиглях соответственно. В измерениях DSC модификации B эндо/экзотермические события между 170-180°C могут быть связаны с плавлением модификации B и перекристаллизацией в A.

В линиях DSC модификации C присутствие эндо/экзотермических событий между 170 и 180°C подтверждало, что в результате нагревания модификация C превращалась в модификацию B.

Таблица 4. Температура начала и значение энтальпии для эндотермического события, определенного при измерениях DSC, проводимых в отношении модификации A в открытом тигле при скорости нагревания 2, 5, 10 и 20°C/мин.

Скорость нагревания
(°C/мин.) Начало
Эндо (°C) ΔH
(Дж/г) 2 193,2 95 5 194,0 120 10 194,2 118 20 195,4 106

Таблица 5. Температура начала и значение энтальпии для эндо- и экзотермических событий, определенных при измерениях DSC, проводимых в отношении модификации B в открытом тигле при скорости нагревания 2, 5, 10 и 20°C/мин.

Скорость нагревания
(°C/мин.) Начало
Эндо₁ (°C) ΔH
(Дж/г) Начало
Экзо₂ (°C) ΔH
(Дж/г) Начало
Эндо₃ (°C) ΔH
(Дж/г) 2 169,6 13 172,3 12 194,0 112 5 169,9 17 173,5 15 194,5 119 10 170,5 24 175,1 22 194,8 112 20 171,0 26 178,8 22 195,3 112

Таблица 6. Температура начала и значение энтальпии для эндо- и экзотермических событий, определенных при измерениях DSC, проводимых в отношении модификации C в открытом тигле при скорости нагревания 2, 5, 10 и 20°C/мин.

Скорость нагревания
(°C/мин.) Начало
Экзо₁ (°C) ΔH
(Дж/г) Начало
Эндо₁ (°C) ΔH
(Дж/г) Начало
Эндо₂ (°C) ΔH
(Дж/г) Начало
Эндо₃ (°C) ΔH
(Дж/г) 2 - - 170,4 28 172,3 23 193,5 112 5 - - 170,9 28 173,6 27 194,6 110 10 - - 171,3 31 175,5 26 195,5 102 20 98,6 4 171,8 43 177,5 31 195,4 99

Пример 6. Термогравиметрический анализ (TGA)

Потерю веса вследствие потери растворителя или воды из кристаллов определяли с помощью TGA/SDTA (однократный дифференциальный термический анализ) и TGMS (термогравиметрический анализ, объединенный с масс-спектроскопией). При отслеживании веса образца при нагревании в системе TGA/DSC 3+ STARe (Mettler-Toledo GmbH, Швейцария) получали кривую веса в зависимости от температуры. TGA/DSC 3+ калибровали для температуры с помощью образцов индия и алюминия. Образцы (около 2 мг) взвешивали в алюминиевых тиглях объемом 100 мкл и запаивали. В уплотнениях делали точечные отверстия и тигли нагревали в TGA от 25 до 300°C со скоростью нагревания 10°C/мин. Применяли сухой газообразный N₂ для продувания. Газы, выходящие из образцов TGA, анализировали с помощью масс-спектрометра Omnistar GSD 301 T2 (Pfeiffer Vacuum GmbH, Германия). Он представляет собой квадрупольный масс-спектрометр, который обеспечивает анализ значений массы в диапазоне значений температуры 0-200 а. е. м. Значения температуры приведены в градусах Цельсия (°C), а потеря веса - в %.

В результате анализа TGA/SDTA модификации A (фиг. 3) обнаружили потерю веса, составляющую 0,3% в диапазоне 40-200°C, что показывает, что модификация A была безводной. Эндотермический пик около 190°C на кривой SDTA можно объяснить плавлением соединения. Термическое разложение происходило выше 240°C.

Фиг. 3. Анализ TGA/SDTA (скорость нагревания 10°C/мин.) модификации A. Потеря веса 0,3% была записана в диапазоне 40-200°C. Термическое разложение происходило выше 240°C.

В результате анализа TGA/STDA модификации B (фиг. 6) обнаружили потерю веса, составляющую 0,2% в диапазоне 40-160°C. Следовательно, модификация B была безводной. События, происходящие выше 160°C на кривой SDTA, объясняются плавлением модификации B и перекристаллизацией в модификацию A с последующим окончательным плавлением модификации A. Термическое разложение происходило выше 240°C.

Фиг. 6. Анализ TGA/SDTA (скорость нагревания 10°C/мин.) модификации B. Потеря веса 0,2% была записана в диапазоне 40-160°C. Термическое разложение происходило выше 240°C.

В результате анализа TGMS модификации C (фиг. 9) обнаружили потерю веса, составляющую 0,01% в диапазоне 40-150°C, что показывает, что модификация С представляла собой безводную кристаллическую фазу. Термическое разложение происходило выше 240°C.

Фиг. 9. Анализ TGA/SDTA (20A) и TGMS (20B) (скорость нагревания 10°C/мин.) модификации C. Потеря веса 0,01% была записана в диапазоне 40-150°C. Термическое разложение происходило выше 240°C.

Пример 4. Сравнение физико-химической стабильности

Модификации A, B и C подвергали следующим стрессовым условиям:

80°C в закрытых емкостях в течение 1 месяца;

80°C/75% RH в открытых емкостях в течение 1 месяца;

100°C в закрытых емкостях в течение 3 дней;

Затем твердые вещества анализировали с помощью анализа HR-XRPD, TGMS и HPLC для оценки возможного изменения твердых фаз, потери при высушивании и химической чистоты.

При завершении тестов на стабильность все твердые вещества анализировали с помощью анализа HR-XRPD, TGMS и HPLC. Результаты теста физико-химической стабильности представлены в таблице 7.

Условия для HPLC

Температура автодозатора: 15°C

Колонка: Waters Sunfire C18 (100 × 4,6 мм; 3,5 мкм).

Температура колонки: 35°C

Проточная кювета: путь 10 мм

Градиент: подвижная фаза A: 0,1% TFA в воде

подвижная фаза B: 0,1% TFA в ацетонитриле

Расход: 1,0 мл/мин.

Градиент: Время [мин.]: Элюент A: Элюент B: 0 90% 10% 9 10% 90% 10 90% 10% 11 90% 10%

Время анализа: 11 мин.

Таблица 7. Результаты тестов в отношении физико-химической стабильности, выполненных для модификаций A, B и C

Исходная модификация Стрессовые условия Извлеченное с помощью HR-XRPD твердое вещество Потери при высушивании (%) Извлечение при анализе HPLC (%) A 80°C, 1 месяц, закрытая емкость A 0,003 98,0 B 80°C, 1 месяц, закрытая емкость B 0,009 99,8 C 80°C, 1 месяц, закрытая емкость B 0,007 101,8 A 80°C/75% RH,
1 месяц, открытая емкость A 0,003 104,5 B 80°C/75% RH,
1 месяц, открытая емкость B 0,004 102,5 C 80°C/75% RH,
1 месяц, открытая емкость B 0,006 100,3 A 100°C, 3 дня, закрытая емкость A 0,003 98,4 B 100°C, 3 дня, закрытая емкость B 0,004 103,0 C 100°C, 3 дня, закрытая емкость B 0,003 99,7

После воздействия 80°C в течение 1 месяца и 100°C в течение 3 дней модификация C превращалась в модификацию B. XRPD-дифрактограммы модификаций A и B были неизменными. Для сравнения, модификация C превращалась в модификацию B при всех трех тестовых условиях.

При анализе TGMS не обнаружили никакого значительного поглощения влаги, таким образом, твердые вещества не были гигроскопическими.

Химическая чистота образцов не изменялась при воздействии высоких значений температуры и высоких уровней RH в течение 3 дней или в течение 1 месяца, что показано значениями извлечения, которые были близкими к 100%.

Пример 5. Изучение гигроскопичности

Поглощение влаги в случае модификации A

Сорбцию влаги модификацией A оценивали путем воздействия на твердый материал 80% и 92% RH при 25°C в течение 24 часов. Затем твердые вещества анализировали с помощью HT-XRPD для оценки любого изменения в кристаллической фазе и с помощью TGMS для определения поглощения воды.

Модификация A была физически стабильной после воздействия 80 и 92% RH в течение 24 часов. При анализе TGMS обнаружили потерю веса, составляющую 0,2% для обоих образцов. Таким образом, модификация A может считаться негигроскопической.

Изотермы сорбции влаги в случае модификации A при 25° и 40°C

Динамическая сорбция паров (DVS): Изотермы сорбции влаги получали на системе DVS-1 от Surface Measurement Systems (Лондон, Великобритания). Обычный размер образцов составлял от 5 до 10 мг твердого материала. Профиль относительной влажности составлял 40→0→95→0→95→40% с повышением уровня RH на 10% за шаг. Время достижения равновесия веса устанавливали в течение времени удержания, составляющего минимально 60 минут и максимально 6 часов, на шаг относительной влажности, и с dm/dt, равным 0,002%/мин.

Измерения динамической сорбции паров (DVS) проводили для модификации A при 25° и 40°C с профилем RH 40→0→95→0→95→40% с шагами 10% RH.

Модификация A не показала значительного поглощения паров воды как при 25°С, так и 40°C. При 95% RH наибольшее изменение веса составляло 0,4% и 0,3% при 25 и 40°C соответственно. Циклы сорбции и десорбции были обратимыми, и при измерениях DVS не обнаружили никаких признаков образования гидрата. Твердое вещество, извлеченное после измерений DVS, все еще представляло собой модификацию A.

Измерения DVS модификаций B и C

Измерения DVS, проведенные в отношении модификаций B и C, обеспечивали результаты, подобные собранным для модификации A. Обе кристаллические фазы не показали значительного поглощения паров воды. Наибольший прирост веса, записанный при 95% RH, составлял 0,3% для обеих фаз.

XRPD-дифрактограмма модификации B была неизменной после измерения DVS. Для сравнения, твердое вещество, извлеченное после измерения DVS модификации C, представляло собой смесь модификаций B и C, вероятно, в результате спонтанной конверсии модификации C в B при 25°C.

Пример 5. Стабильность в растворителе

Стабильность модификации A в растворителе

Суспензии модификации A получали в 23 выбранных растворителях и обеспечивали установление равновесия в них при комнатной температуре (к. т.) в течение 4 недель и при 50°C в течение 2 недель. После завершения времени установления равновесия твердые вещества отделяли от жидких фаз, высушивали при условиях окружающей среды и в вакууме (5 мбар/50°C) и анализировали с помощью HT-XRPD.

Когда суспензии растворялись, растворитель удаляли путем выпаривания в вакууме (изначально при 200 мбар/к. т., затем при 5 мбар/50°C). Жидкие фазы также выпаривали при таких же условиях. Остаточные твердые вещества анализировали с помощью HT-XRPD.

Подробности и результаты экспериментов для установления равновесия растворителя, проведенные при к. т. и 50°C, можно найти в таблице 8 и таблице 9 соответственно.

Таблица 8. Экспериментальные условия и результаты экспериментов для установления равновесия растворителя, выполняемых в отношении модификации A при к. т. в течение 4 недель Обозначение (−) показывает, что не извлекали твердых веществ. Обозначение (н. в.) показывает, что извлекали небольшое количество (низкий выход) материала. ML представляет собой маточный раствор.

Вес (мг) Растворитель Объем (мкл) Концентрация (мг/мл) Твердое вещество после профиля HT-XRPD Высуш. в окружающей среде Высуш. в вакууме Выпар. ML 101,3 1,4-Диоксан 500 202,6 Да A A - 103,2 2-Метил-2-бутанол 500 206,4 Да A A - 96,1 Ацетон 500 192,2 Да A A - 91,9 Ацетонитрил 500 183,8 Да A A - 102,9 Анизол 500 205,8 Да A A - 100,8 Хлороформ 500 201,6 Да C B B 102,0 Циклопентанон 500 204,0 Да A A - 104,0 DCM 500 208,0 Да C B+C - 103,2 DMSO 500 206,4 Нет - - A 105,7 Этанол 500 211,4 Да A A - 107,4 Изопропилацетат 500 214,8 Да A A - 102,2 MeOH 500 204,4 Да A A A (н. в.) 102,9 MeOH/ацетон 50/50 500 205,8 Да A A A (н. в.) 91,3 MeOH/хлороформ 50/50 500 182,6 Да A A A 93,8 MeOH/DCM 50/50 500 187,6 Да C B+C B (н. в.) 108,3 MeOH/1,4-диоксан 50/50 500 216,6 Да A A A 101,3 MeOH/пиридин 50/50 500 202,6 Да A A A 99,6 MeOH/THF 50/50 500 199,2 Да A A A 105,2 Нитрометан 500 210,4 Да A A - 174,0 1-Метил-2-пирролидинон 500 348,0 Да A A A 93,4 Пиридин 500 186,8 Да A A A 91,3 THF 500 182,6 Да A A A 101,0 Вода 500 202,0 Да A A -

Таблица 9. Экспериментальные условия и результаты экспериментов для установления равновесия растворителя, выполняемых в отношении модификации A при 50°C в течение 2 недель Обозначение (−) показывает, что не извлекали твердых веществ. Обозначение (н. в.) показывает, что извлекали небольшое количество материала.

Вес (мг) Растворитель Объем (мкл) Концентрация (мг/мл) Твердое вещество после профиля HT-XRPD Высуш. в окружающей среде Высуш. в вакууме Выпар. ML 103,9 1,4-Диоксан 500 207,8 Да A A A 91,7 2-Метил-2-бутанол 500 183,4 Да A A - 94,0 Ацетон 500 188,0 Да A A A (н. в.) 100,4 Ацетонитрил 500 200,8 Да A A A (н. в.) 93,2 Анизол 500 186,4 Да A A A (н. в.) 93,8 Хлороформ 500 187,6 Да A A A+B 97,6 Циклопентанон 500 195,2 Да A A A 99,6 DCM 500 199,2 Да C B B 90,4 DMSO 500 180,8 Нет - - A 92,5 Этанол 500 185,0 Да A A A 97,9 Изопропилацетат 500 195,8 Да A A A (н. в.) 98,1 MeOH 500 196,2 Да A A A 95,2 MeOH/ацетон 50/50 500 190,4 Да A A A 100,9 MeOH/хлороформ 50/50 500 201,8 Нет - - A 98,9 MeOH/DCM 50/50 500 197,8 Нет - - B 94,8 MeOH/1,4-диоксан 50/50 500 189,6 Да A A A 98,5 MeOH/пиридин 50/50 500 197,0 Да A A A 95,2 MeOH/THF 50/50 500 190,4 Да A A A 99,1 Нитрометан 500 198,2 Да A A A (н. в.) 191,3 1-Метил-2-пирролидинон 500 382,6 Нет - - A 97,0 Пиридин 500 194,0 Да A A A 101,4 THF 500 202,8 Да A A A 97,3 Вода 500 194,6 Да A A A (н. в.)

Стабильность модификаций B и C в растворителе

Суспензии модификаций B и C получали в 15 выбранных растворителях и обеспечивали установление равновесия в них при к. т. в течение 2 недель и при 50°C в течение 1 недели. После завершения времени установления равновесия твердые вещества отделяли от жидких фаз, высушивали при условиях окружающей среды и в вакууме (5 мбар/50°C) и анализировали с помощью HT-XRPD.

Когда суспензии растворялись, растворитель удаляли путем выпаривания в вакууме (изначально при 200 мбар/к. т., затем при 5 мбар/50°C). Жидкие фазы также выпаривали при таких же условиях. Остаточные твердые вещества анализировали с помощью HT-XRPD.

Подробности и результаты экспериментов для установления равновесия растворителя, проведенные при к. т. и 50°C в отношении модификации B, представлены в таблице 10 и таблице 11 соответственно.

Подробности и результаты экспериментов для установления равновесия растворителя, проведенные при к. т. и 50°C в отношении модификации С, представлены в таблице 12 и таблице 13 соответственно.

Таблица 10. Экспериментальные условия и результаты экспериментов для установления равновесия растворителя, выполняемых в отношении модификации В при к. т. в течение 2 недель Обозначение (−) показывает, что не извлекали твердых веществ. Обозначение (н. в.) показывает, что извлекали небольшое количество материала. Обозначение (н. к.) показывает, что извлекали материал с низкой кристалличностью. (S_B: сольватированная форма)

Вес (мг) Растворитель Объем (мкл) Концентрация (мг/мл) Твердое вещество после профиля HT-XRPD Высуш. в окружающей среде Высуш. в вакууме Выпар. ML 61,8 1,4-Диоксан 600 103,0 Да A A A 61,4 2-Метил-2-бутанол 800 76,8 Да A A A 61,5 Ацетон 600 102,5 Да A A - 57,4 Ацетонитрил 700 82,0 Да A A - 58,8 Анизол 600 98,0 Да A A A (н. в.) 59,3 Хлороформ 700 84,7 Да A (н. в.) (н. к.) B 57,6 Циклопентанон 600 96,0 Да A A - 62,3 Дихлорметан 1000 62,3 Да C (н. к.) B+C B+S_B (н. в.) 64,2 Этанол 600 107,0 Да A A - 61,5 Изопропилацетат 600 102,5 Да A A - 62,1 Метанол 600 103,5 Да A A A 59,6 Нитрометан 700 85,1 Да A A A (н. в.) 62,1 Пиридин 300 207,0 Да A A A 61,2 Тетрагидрофуран 600 102,0 Да A A A 60,0 Вода 1000 60,0 Да A A -

Таблица 11. Экспериментальные условия и результаты экспериментов для установления равновесия растворителя, выполняемых в отношении модификации В при 50°C в течение 1 недели Обозначение (−) показывает, что не извлекали твердых веществ. Обозначение (н. в.) показывает, что извлекали небольшое количество материала.

Вес (мг) Растворитель Объем (мкл) Концентрация (мг/мл) Твердое вещество после профиля HT-XRPD Высуш. в окружающей среде Высуш. в вакууме Выпар. ML 64,7 1,4-Диоксан 400 161,8 Да A A A 62,9 2-Метил-2-бутанол 600 104,8 Да A A - 60,7 Ацетон 400 151,8 Да A A A 58,5 Ацетонитрил 500 117,0 Да A A A (н. в.) 59,3 Анизол 400 148,3 Да A A - 60,5 Хлороформ 400 151,3 Да A A A 63,8 Циклопентанон 400 159,5 Да A A A 58,1 Дихлорметан 800 72,6 Да C B+C B+C 59,3 Этанол 400 148,3 Да A A A (н. в.) 60,6 Изопропилацетат 400 151,5 Да A A A (н. в.) 58,8 Метанол 400 147,0 Да A A A 64,4 Нитрометан 500 128,8 Да A A A 58,1 Пиридин 200 290,5 Да A A A 60,1 Тетрагидрофуран 400 150,3 Да A A A 59,3 Вода 1000 59,3 Да A A -

Таблица 12. Экспериментальные условия и результаты экспериментов для установления равновесия растворителя, выполняемых в отношении модификации С при к. т. в течение 2 недель Обозначение (−) показывает, что не извлекали твердых веществ. Обозначение (н. в.) показывает, что извлекали небольшое количество материала. (S_C: сольватированная форма)

Вес (мг) Растворитель Объем (мкл) Концентрация (мг/мл) Твердое вещество после профиля HT-XRPD Высуш. в окружающей среде Высуш. в вакууме Выпар. ML 70,1 1,4-Диоксан 700 100,1 Да A A A 66,6 2-Метил-2-бутанол 700 95,1 Да A A - 65,3 Ацетон 700 93,3 Да A A - 63,9 Ацетонитрил 700 91,3 Да A A - 65,1 Анизол 700 93,0 Да A A A (н. в.) 66,4 Хлороформ 700 94,9 Да C+S_C B C+S_C 63,9 Циклопентанон 500 127,8 Да A A A (н. в.) 65,0 Дихлорметан 500 130,0 Да C B+C - 64,3 Этанол 700 91,9 Да A A A (н. в.) 66,3 Изопропилацетат 700 94,7 Да A A A (н. в.) 69,6 Метанол 500 139,2 Да A A A (н. в.) 65,6 Нитрометан 700 93,7 Да A A A (н. в.) 67,2 Пиридин 300 224 Да A A A 65,6 Тетрагидрофуран 500 131,2 Да A A A 65,2 Вода 1000 65,2 Да A A A (н. в.)

Таблица 13. Экспериментальные условия и результаты экспериментов для установления равновесия растворителя, выполняемых в отношении модификации С при 50°C в течение 1 недели Обозначение (н. в.) показывает, что извлекали небольшое количество материала. Обозначение (−) показывает, что не извлекали твердых веществ.

Вес (мг) Растворитель Объем (мкл) Концентрация (мг/мл) Твердое вещество после профиля HT-XRPD Высуш. в окружающей среде Высуш. в вакууме Выпар. ML 67,6 1,4-Диоксан 500 135,2 Да A A A 64,8 2-Метил-2-бутанол 500 129,6 Да A A A (н. в.) 65,3 Ацетон 500 130,6 Да A A A (н. в.) 68,7 Ацетонитрил 500 137,4 Да A A A (н. в.) 68,0 Анизол 500 136,0 Да A A - 64,1 Хлороформ 500 128,2 Нет - - S_C 66,0 Циклопентанон 300 220,0 Да A A A 65,8 Дихлорметан 300 219,3 Да C B C (н. в.) 68,5 Этанол 500 137,0 Да A A A (н. в.) 65,3 Изопропилацетат 500 130,6 Да A A - 64,3 Метанол 300 214,3 Да A A A 65,2 Нитрометан 500 130,4 Да A A A (н. в.) 67,2 Пиридин 150 448,0 Да A A A 66,7 Тетрагидрофуран 300 222,3 Да A A A 66,8 Вода 1000 66,8 Да A A -

Пример 6. Стабильность при экспериментах с моделированием грануляции

Растворители для грануляции добавляли по каплям к полиморфной форме A, пока твердое вещество не смачивалось в достаточной мере. Суспензию перемешивали с помощью вортекс-мешалки между каждыми добавлениями. Суспензию высушивали в вакууме. Оставшуюся твердую форму выделяли и степень кристалличности анализировали с помощью XRPD и/или DSC. Протестированные растворители для грануляции представляли собой воду, этанол, 2-пропанол, ацетон, бензиловый спирт. Не наблюдали изменения кристалличности.

Пример 7. Стабильность при прессовании

Прессовали 100-300 мг полиморфной формы A в течение 5 минут при 10 тоннах с помощью гидравлического пресса (диаметр таблеток 13 мм). Затем образец анализировали с помощью XRPD и DSC для проверки любого существующего полиморфного изменения. С помощью анализа не обнаружили никакого изменения материала.

Обнаружили, что модификация A соединения формулы (I) является наиболее стабильной формой.

Модификация A была физически стабильной при воздействии высокого уровня % RH и при воздействии длительных стрессовых условий. Модификация A была стабильной при прессовании и в экспериментах с моделированием грануляции. Модификация A стабильной в большинстве растворителей, за исключением хлорированного растворителя, такого как хлороформ и дихлорметан, или за исключением смеси растворителей, содержащей более 50% по объему хлорированного растворителя (например, дихлорметана и/или хлороформа).

Хлорированные растворители, такие как растворители хлороформ и дихлорметан, как обнаружили, приводят к образованию модификаций B и C. Обе модификации B и C являются метастабильными формами, поскольку модификация C превращается в модификацию B при комнатной температуре или при нагревании при 50°C, и модификация B превращается в модификацию A выше 170°C.

Изобретение относится к способу получения кристаллической формы соединения, представляющей собой N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид, характеризующейся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей характерные пики, выраженные в 2θ, выбранные из группы, состоящей из значения °2θ, составляющего 7,8 ± 0,2, 9,2 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 15,6 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 23,4 ± 0,2, 23,9 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,5 ± 0,2, 27,2 ± 0,2, и 29,6 ± 0,2, измеренные при температуре, составляющей приблизительно 25°C, и длине волны рентгеновского излучения, λ, составляющей 1,5405 , где один характерный пик имеет значение 9,2 ± 0,2°2θ. Способ предусматривает стадии (a) осуществления реакции N-(3-(6-амино-5-(2-(метиламино)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида с ангидридом акриловой кислоты в нехлорированном растворителе, в присутствии карбонатного основания при температуре от приблизительно40°C до приблизительно65°C, где нехлорированный растворитель представляет собой этилацетат; и (b) выделения указанной кристаллической формы в виде твердого вещества путем процедуры перегонки или выпаривания этилацетата для получения суспензии, которую затем охлаждают до 0°C и фильтруют для выделения указанной кристаллической формы; и где термин «приблизительно» означает отклонение ±5%. Технический результат – стабильная, негигроскопичная кристаллическая форма N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида. 11 з.п. ф-лы, 9 ил., 13 табл., 7 пр.

1. Способ получения кристаллической формы соединения, представляющей собой N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид, характеризующейся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей характерные пики, выраженные в 2θ, выбранные из группы, состоящей из значения °2θ, составляющего 7,8 ± 0,2, 9,2 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 15,6 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 23,4 ± 0,2, 23,9 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,5 ± 0,2, 27,2 ± 0,2, и 29,6 ± 0,2, измеренные при температуре, составляющей приблизительно 25°C, и длине волны рентгеновского излучения, λ, составляющей 1,5405 , где один характерный пик имеет значение 9,2 ± 0,2°2θ;

причем указанный способ предусматривает стадии:

a) осуществления реакции N-(3-(6-амино-5-(2-(метиламино)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида с ангидридом акриловой кислоты в нехлорированном растворителе, в присутствии карбонатного основания при температуре от приблизительно40°C до приблизительно65°C, где нехлорированный растворитель представляет собой этилацетат; и

b) выделения указанной кристаллической формы в виде твердого вещества путем процедуры перегонки или выпаривания этилацетата для получения суспензии, которую затем охлаждают до 0°C и фильтруют для выделения указанной кристаллической формы;

и где термин «приблизительно» означает отклонение ±5%.

2. Способ по п.1, в котором на стадии а) карбонатным основанием является карбонат натрия.

3. Способ по п.1 или 2, в котором стадию а) выполняют при температуре приблизительно 50°С в течение приблизительно 30 минут.

4. Способ по пп.1, 2 или 3, включающий стадии:

(а) осуществления реакции N-(3-(6-амино-5-(2-(метиламино)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида с ангидридом акриловой кислоты в нехлорированном растворителе, в присутствии карбонатного основания при температуре от приблизительно40°C до приблизительно65°C, где нехлорированный растворитель представляет собой этилацетат;

(b) добавление воды с образованием водной и органической фазы;

(c) отделение органической фазы;

(d) промывание органической фазы кислым раствором; и

(e) выделение указанной кристаллической формы в виде твердого вещества путем перегонки или выпаривания этилацетата с получением суспензии, которую охлаждают до 0°С и фильтруют для выделения указанной кристаллической формы;

и где термин «приблизительно» означает отклонение ±5%.

5. Способ по п.4, в котором кислый раствор имеет pH 1.

6. Способ по п.4 или 5, в котором кислый раствор представляет собой раствор серной кислоты.

7. Способ по любому из пп.1-6, где указанную кристаллическую форму выделяют путем перегонки этилацетата.

8. Способ по любому из пп.1-7, в котором кристаллическая форма имеет спектр рентгеновской порошковой дифракции по сути такой же, как спектр рентгеновской порошковой дифракции, показанный на фиг. 1, где термин «по сути такой же» означает отклонение ± 0,2°2θ.

9. Способ по любому из пп.1-7, в котором кристаллическая форма характеризуется термическим профилем, измеренным с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) со скоростью нагрева 10°С/мин, включающим один эндотермический пик, начинающийся при температуре около 194°С.

10. Способ по любому из пп.1-7, в котором кристаллическая форма характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по сути такой же, как показанная на фиг. 2, где термин «по сути такой же» означает отклонение ± 5%.

11. Способ по любому из пп.1-7, в котором кристаллическая форма имеет температуру разложения более 240°С и потерю веса при сушке около 0,3% в диапазоне 40-200°С, как определено термогравиметрическим анализом.

12. Способ по любому из пп.1-7, в котором кристаллическая форма характеризуется диаграммой термогравиметрического анализа (TGA), которая является по существу такой же, как показанная на фиг. 3, где термин «по сути такой же» означает отклонение ±5%.

название	год	авторы	номер документа
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ШЕГРЕНА С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРА ТИРОЗИНКИНАЗЫ БРУТОНА	2020	Бхаттачария, Сувик Бит, Бруно Кабански, Мацей Ченни, Бруно Де Бук, Штефан Кауль, Мартин Кинхикар, Арвинд Радивоевич, Андрияна Виталити Гарами, Алессандра	RU2824354C2
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СПОНТАННОЙ КРАПИВНИЦЫ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРА ТИРОЗИНКИНАЗЫ БРУТОНА	2020	Бхаттачария, Сувик Бит, Бруно Кабански, Мацей Ченни, Бруно Де Бук, Штефан Кауль, Мартин Кинхикар, Арвинд Радивоевич, Андрияна Северин, Томас Шторим, Юлиан Вилати Гарами, Алессандра	RU2818678C2
Соединения и способы для ингибирования JAK	2016	Остранд Анника Биргитта Маргарета Гримстер Нейл Патрик Каваткар Самир Кеттл Джейсон Грант Нильссон Магнус К. Растон Линетт Лис Су Цибинь Васбиндер Мелисса Мари Уинтер-Холт Джон Джеймс У Дэдун Ян Вэньцчжань Греку Тюдор Маккейб Джеймс Восснер Ричард Дональд Чуакуи Клаудио Эдмундо	RU2760359C2
АНАЛОГ ПИРИДО[1,2-A]ПИРИМИДОНА, ЕГО КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА, ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ	2016	Юй Тао Ли Нин Кун Линвэй Цзян Пэйпэй Ван Юн Жун Чжэминь Ван Чанцзюнь Го Фэн Ли Цзунбинь Ван Чжэн У Цзяху У Чэндэ	RU2753696C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА LTA4H	2019	Кордиковски, Андреас У, Яньсян	RU2808992C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ СОЛИ ИНГИБИТОРА B-RAF-КИНАЗЫ	2018	Вертман Ульрике Майер Герд-Михаэль Бетцемайер Бодо Шаф Отмар	RU2798091C2
СОЛЬ АГОНИСТА ОПИОИДНОГО РЕЦЕПТОРА (MOR), КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА I ЕГО ФУМАРАТНОЙ СОЛИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ	2018	Ван, Линь Ван, Ликунь	RU2779119C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА TLR7/TLR8	2019	Бири, Николь Кордиковски, Андреас Ли, Бинь Лустенбергер, Филипп Рамос, Рита Сетураман, Виджай Чжан, Сиси	RU2792005C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА И СПОСОБ ЕЕ ОЧИСТКИ	2011	Беляев Александр Лермонт Дэвид Александер Бродбелт Брайан Альберт Екатерина Андрес Патрисия	RU2604734C2
ПОЛИМОРФНЫЕ МОДИФИКАЦИИ N-[(3-ФТОР-4-МЕТОКСИПИРИДИН-2-ИЛ)МЕТИЛ]-3-(МЕТОКСИМЕТИЛ)-1-({ 4-[(2-ОКСОПИРИДИН-1-ИЛ)МЕТИЛ]ФЕНИЛ} МЕТИЛ)ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИДА И ИХ СОЛИ	2017	Битон Хейдн Кроу Дэвид Малкольм Эдвардс Ханнах Джой Гриффитс-Хейнс Николас Джеймс	RU2756273C2

Гауч-вал папочных, картонных и т.п. машин	1932	Бураченко Т.В.	SU31218A1
Устройство для закрепления лыж на раме мотоциклов и велосипедов взамен переднего колеса	1924	Шапошников Н.П.	SU2015A1
MINO R.CAIRA, Crystalline polymorphism of organic compounds, TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, Springer Verlag Berlin Heidelberg, 1998, V.198, p.163-208
Sarma B
et al
Solid formation of pharmaceuticals: Polymorphs, salt and cocrystals
Korean J.Chem.Eng., 2011, 28(2), p.315-322
Narayan

КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА BTK Российский патент 2024 года по МПК C07D239/47 A61K31/505 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2828460C2

Похожие патенты RU2828460C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 828 460 C2

Реферат патента 2024 года КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА BTK

Формула изобретения RU 2 828 460 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2828460C2

RU 2 828 460 C2