Способ комбинированного лечения больных раком желудка с канцероматозом брюшины Российский патент 2019 года по МПК A61K31/337 A61K31/282 A61P35/00 A61B17/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано для комбинированного лечения больных раком желудка (РЖ) с канцероматозом брюшины.

Рак желудка в России в структуре онкологической заболеваемости занимает 6-е место (6,2%) и является 2-й причиной смертности от злокачественных новообразований (10%) [1]. При этом до настоящего времени большинство больных РЖ на момент установления диагноза имеют распространенную стадию заболевания. Так, у 64,2% больных РЖ диагностируется III-IV стадия, когда первичная опухоль нерезектабельна или имеются отдаленные метастазы, в результате чего 53,8% больных погибают в течение 1-го года.

Особую категорию представляют больные диссеминированным РЖ, в том числе с канцероматозом брюшины, что обусловлено отсутствием общепризнанных стандартов лечения. Благодаря использованию различных противоопухолевых препаратов за последние 20 лет медиана продолжительности жизни (МПЖ) больных РЖ, которые получают химиотерапию 1-й линии, увеличилась с 6 до 10-11 месяцев [2]. Однако в настоящее время, несмотря на появление новых эффективных режимов химиотерапии, повысить МПЖ более 12-ти месяцев не удается [3].

При прогрессировании РЖ после 1-й линии химиотерапии предусмотрен переход на 2-ю линию химиотерапии. Вместе с тем в ежедневной практике химиотерапия 2-й линии проводится редко - только 20-30% больных получают дальнейшую химиотерапию [2, 4]. Это связано с тем, что при прогрессировании после 1-й линии химиотерапии большинство больных имеют низкий соматический статус (ECOG≥2), дисфагию, потерю веса ≥ 10%, болевой синдром и нарастающий асцит. Следует отметить, что при проведении 2-й линии химиотерапии объективные ответы опухоли не превышают 20-25%, а прирост МПЖ составляет всего 5-6 месяцев [5].

В связи с этим в настоящее время для лечения больных РЖ с канцероматозом брюшины используется сочетание хирургического лечения (паллиативные, симптоматические операции) и химиотерапии [3, 6, 7], так как применение одной системной химиотерапии малоэффективно, а оперативные вмешательства выполняются в основном по жизненным показаниям (кровотечение, некомпенсированный стеноз). Опыт применения комбинированного подхода свидетельствует об улучшении результатов лечения диссеминированного РЖ, однако в целом эффективность проводимой терапии была не высока - больные не достигают порога 2-летней выживаемости.

Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения больных раком желудка с канцероматозом брюшины является способ лечения [8], включающий циторедуктивную операцию (резекцию желудка или гастрэктомию), после чего проводят курс химиотерапии: на первом этапе в 1-е и 4-е сутки послеоперационного периода в брюшную полость через микроирригатор вводят предварительно нагретый до 45°С цисплатин в дозе 30 мг/м², затем вторым этапом на 10-14-е сутки послеоперационного периода принимают капецитабин в дозе 2500 мг/м² в сутки на протяжении 14 дней в сочетании с внутривенным капельным введением цисплатина в дозе 50 мг/м² в 8-й и 15-й дни цикла химиотерапии капецитабином, в последующем с интервалом в 3 недели повторяют второй этап химиотерапии (капецитабин+цисплатин) до появления признаков прогрессирования заболевания.

Указанный способ комбинированного лечения РЖ IV стадии позволяет достичь удовлетворительных показателей однолетней (89,1%) и двухлетней (16,9%) выживаемости. Однако, при этом данный метод комбинированного лечения имеет следующие недостатки:

1) большая частота послеоперационных осложнений (19,4%), что задерживает или препятствует проведению адъювантной химиотерапии, в результате чего оказывается негативное влияние на выживаемость больных;

2) после первого этапа химиотерапии отмечается ряд нежелательных явлений: тошнота 1-2 степени (63,6%), боль в животе 1-2 степени (27,3%), а также усиление сухости во рту (36,3%), что снижает качество жизни больных и существенным образом ограничивает возможности для дальнейшей химиотерапии;

3) второй этап химиотерапии вызывает выраженные гематологические осложнения (57,6%) и нефротоксичность (39,3%), что так же снижает качество жизни и выживаемость больных.

Кроме того, ладонно-подошвенный синдром развивается практически у половины больных (45,4%). Следует также отметить, что при проведении данной схемы химиотерапии в одном случае был зафиксирован летальный исход (3%).

Новый технический результат - улучшение результатов комбинированного лечения больных РЖ с канцероматозом брюшины за счет снижения частоты послеоперационных осложнений и побочных явлений химиотерапии, улучшения качества жизни, а также повышения показателей выживаемости больных.

Для достижения нового технического результата в способе комбинированного лечения больных раком желудка с канцероматозом брюшины, заключающемся в проведении паллиативного оперативного лечения и химиотерапии с интраперитонеальным введением цисплатина, химиотерапию проводят в неоадъювантном режиме по схеме паклитаксел 135 мг/м² в 1-й день внутривенно капельно на протяжении 3-х часов, цисплатин 50 мг во 2-й день интраперитонеально, паклитаксел 65 мг/м² в 8-й день интраперитонеально, 3 курса с интервалом в 21 день, затем через 4 недели после окончания неоадъювантной химиотерапии выполняют гастрэктомию и через 3 недели после окончания хирургического лечения проводят адъювантную химиотерапию по прежней схеме, 3-6 курсов с интервалом в 21 день.

Предлагаемый способ соответствует критерию "новизна", так как в отличие от прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:

- комбинированное лечение состоит из неоадъювантной химиотерапии, хирургического лечения и адъювантной химиотерапии;

- химиотерапию проводят по схеме паклитаксел 135 мг/м² в 1-й день внутривенно капельно на протяжении 3-х часов, цисплатин 50 мг интраперитонеально во 2-й день, паклитаксел 65 мг/м² интраперитонеально в 8-ой день, перерыв между курсами лечения составляет 21 день (до операции - 3 курса химиотерапии, после операции -3-6 курсов химиотерапии);

- с целью снижения токсичности химиотерапии дозы препаратов редуцированы, а введение химиопрепаратов пролонгировано по времени (1-й, 2-й и 8-й дни);

- через 4 недели после окончания неадъювантной химиотерапии во всех случаях проводится паллиативное оперативное вмешательство в объеме гастрэктомия.

При изучении уровня техники не выявлен способ лечения данной категории больных, характеризующийся идентичной совокупностью существенных признаков таким образом предлагаемое техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Изобретение соответствует критерию «промышленно применимо», так как оно может быть успешно применено в клинической практике для лечения больных раком желудка с канцероматозом брюшины.

Способ осуществляют следующим образом: выполняется диагностическая лапароскопия, во время которой оценивается распространенность опухолевого процесс и устанавливается порт-система, предназначенная для интраперитонеального введения химиопрепаратов. Затем проводят 3 курса неадъювантной химиотерапии по схеме: паклитаксел 135 мг/м² внутривенно капельно на протяжении 3-х часов в 1-й день, цисплатин 50 мг интраперитонеально во 2-й день и паклитаксел 65 мг/м² интраперитонеально в 8-ой день (интервал между курсами химиотерапии 21 день). После окончания неоадъювантной химиотерапии через 4 недели выполняется хирургическое лечение в объеме гастрэктомии. Через 3 недели после завершения хирургического лечения проводится 3-6 курсов адъювантной химиотерапии по прежней схеме.

Обоснование способа: по данным литературы [9] известно применение химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин у больных метастатическим раком желудка, которая увеличивает объективный ответ опухоли до 44% и повышает медиану выживаемости до 11,2 месяцев. Вместе с этим в 27% случаев была отмечена стабилизация и у 24% больных зафиксировано прогрессирование заболевания. При этом паклитаксел использовался в дозе 160 мг/м², а цисплатин в дозе 60 мг/м² в 1-й день (повторение цикла каждые 2 недели). Из осложнений химиотерапии наиболее часто встречались гематологические реакции, включая нейтропению 4 степени (11%), из негематологических - периферическая нейропатия 3 степени (13%) и анафилактические реакции (4%).

В исследовании корейских авторов [10] паклитаксел использовался в дозе 175 мг/м² внутривенно капельно в течение 3-х часов и цисплатин в дозе 75 мг/м² внутривенно капельно в 1-й день (интервал между циклами химиотерапии 3 недели). Общий ответ на проводимую химиотерапию был следующий: частичная регрессия - 46%, стабилизация - 20% и прогрессирование - 29%. При этом медиана времени до прогрессирования составила 4,9 месяца, а общая выживаемость 13,8 месяцев. Основным видом токсичности была нейтропения 3-4 степени (29%), из негематологических реакций - тошнота/рвота (9%), периферическая нейропатия (9%), алопеция (9%) и миалгия (6%).

Трехкомпонентные схемы химиотерапии, включающие в себя паклитаксел, цисплатин и 5-фторурацил, демонстрируют более высокий уровень объективного ответа 48-51%, однако токсичность так же является более выраженной, чем при использовании 2-компонентных схем, что ограничивает применение данного подхода у ослабленных больных РЖ IV стадии. При этом, несмотря на применение 3-х цитостатиков, медиана общей выживаемости составляет всего лишь 6-11 месяцев [11, 12].

В предлагаемом способе комбинированного лечения больных раком желудка с канцероматозом брюшины дозировки химиопрепаратов редуцированы с учетом того, что больным проводится большое количество курсов химиотерапии (6-9). Так, паклитаксел вводится в дозе 135 мг/м² внутривенно капельно на протяжении 3-х часов в 1-й день, цисплатин в дозе 50 мг применяется интраперитонеально во 2-й день и паклитаксел в дозе 65 мг/м² также вводится интраперитонеально в 8-ой день 21-дневного курса химиотерапии. В результате редукции дозы препаратов достигается минимальная токсичность химиотерапии, что особенно важно на предоперационном этапе, так как создает благоприятные условия для проведения хирургического лечения и не оказывает отрицательного влияния на течение послеоперационного периода. С другой стороны, минимально токсичная химиотерапия крайне необходима и в послеоперационном периоде, что позволяет без задержек продолжить лечение противоопухолевое лекарственное лечение и завершить его в полном объеме, не снижая качество жизни больных.

При этом способы введения химиопрепаратов выбраны разные: 1) за счет внутривенного введения обеспечивается системное противоопухолевое воздействие препаратов; 2) при интраперитонеальном введении цитостатиков достигается «адресное» воздействие на очаги канцероматоза и в брюшине создается депо препаратов, откуда они постепенно попадают в общий кровоток, за счет чего поддерживается необходимая концентрация химиопрепарата в крови на протяжении всего цикла химиотерапии. Следует отметить, что введение препаратов пролонгировано по времени, в результате чего снижается токсичность химиотерапии, улучшается переносимость лечения и сокращается количество нежелательных реакций и осложнений.

Применение 3 курсов предложенной схемы лечения в неоадъювантном режиме приводит к регрессии первичной опухоли, уменьшению числа регионарных лимфогенных метастазов и очагов поражения брюшины, а также сокращению количества асцитической жидкости или снижению скорости ее продукции. Все это в совокупности позволяет выполнить оперативное лечение (гастрэктомия), в результате чего: 1) снижается объем опухолевой ткани и тяжесть раковой интоксикации; 2) сокращается риск развития таких осложнений, как стеноз и кровотечение из распадающейся опухоли; 3) восстанавливаются алиментарные функции организма и улучшается качество жизни больных; 4) создаются условия для проведения адъювантного противоопухолевого лечения, что существенно увеличивает продолжительность жизни больных РЖ с канцероматозом брюшины.

За счет 3-6 курсов адъювантной химиотерапии с внутривенным и интраперитонеальным введением цитостатиков происходит замедление темпов регионарного лимфогенного метастазирования и скорости диссеминации опухолевых очагов по брюшине, что повышает выживаемость больных.

Таким образом, разработанный способ позволяет улучшить результаты комбинированного лечения больных РЖ с канцероматозом брюшины за счет снижения частоты послеоперационных осложнений и побочных явлений химиотерапии, улучшения качества жизни, а также повышения показателей выживаемости больных.

Клинический пример:

Больная М., 47 лет, Диагноз: Рак желудка, тотальное поражение, канцероматоз брюшины, асцит. Ст. IV, T₄N₁M₁. Гистологическое заключение - перстневидноклеточный рак. После диагностической лапароскопии и установки перитонеальной порт-системы (30.06.15) больной было проведено комбинированное лечение заявленным способом -3 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел 135 мг/м² в 1-й день внутривенно капельно на протяжении 3-х часов, цисплатин 50 мг во 2-й день интраперитонеально, паклитаксел 65 мг/м² в 8-й день интраперитонеально (интервал между курсами - 21 день). Переносимость лечения удовлетворительная, побочных эффектов нет. При контрольном обследовании (07-11.09.2015) по данным спиральной компьютерной томографии и УЗИ - отмечена стабилизация процесса по первичному очагу и положительная динамика в виде уменьшения количества асцита.

Через 4 недели после окончания неоадъювантной химиотерапии больной выполнена паллиативная гастрэктомия (15.09.2015). Послеоперационный период протекал без особенностей, осложнений не наблюдалось. Швы сняты на 12 сутки после операции. Послеоперационное гистологическое заключение - перстневидноклеточный рак желудка (диффузный тип) с фокусами слизеобразования, с инвазией на всю толщу стенки органа и в окружающую клетчатку. Her2/neu (с-erB-2) - (1+) - Her2 - статус отрицательный. В препаратах брюшины - опухолевые клетки. В сальнике - множественные очаги канцероматоза. По линиям резекции опухоли нет.

По прошествии 3-х недель после завершения хирургического лечения больной проведено 3 курса адъювантной химиотерапии по прежней схеме. Побочных эффектов химиотерапии не зафиксировано. По результатам контрольного обследования (30.11.2015-04.12.2015) данных за рецидив не выявлено, умеренное количество асцита (не более 500 мл) в брюшной полости и малом тазу. Далее больной проведено еще 3 курса адъювантной химиотерапии по прежней схеме. Переносимость химиотерапии удовлетворительная. По результатам контрольного обследования (15-19.02.2016) данных за рецидив не выявлено, умеренное количество асцита (не более 300 мл) в брюшной полости и малом тазу. В последующем больная находилась под динамическим наблюдением на протяжении 2-х лет, время до прогрессирования составило 21 мес.

Данным способом пролечено 5 больных РЖ с канцероматозом брюшины в возрасте 54-64 лет. В 2 случаях больные - мужчины, в 3 случаях - женщины. По гистологическому типу преобладал перстневидноклеточный рак - 3 (60%) случая, аденокарцинома низкой степени дифференцировки - 1 (20%) случай, аденокарцинома умеренной степени дифференцировки - 1 (20%). Несмотря на многокомпонентное лечение, все больные перенесли его в полном объеме без побочных эффектов. После неоадъювантной химиотерапии при оценке объективного эффекта частичная регрессия зафиксирована у 2 (40%) больных, у 3 (60%) - отмечена стабилизация процесса. Хирургическое лечение проведено у всех больных (100%) в объеме гастрэктомии. Интра- и послеоперационных осложнений не выявлено, репаративные процессы протекали без особенностей. Адъювантная химиотерапия проведена без осложнений, в среднем 5,2 курса на 1 больного (от 3 до 6 курсов). Период наблюдения за больными составил 15-26 мес., при этом время до прогрессирования 14-26 мес. и продолжительность жизни 15-26 мес. Следует отметить, что 1 больная наблюдается на протяжении 27 мес. без признаков прогрессирования заболевания. Таким образом, все 5 больных перешли рубеж 1-годичной выживаемости (100%), а 2 больных - преодолели рубеж 2-годичной выживаемости (40%).

Таким образом, предлагаемый способ лечения подобран экспериментальным и клиническим путем. Как показали клинические исследования, использование данного способа позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить результаты комбинированного лечения больных РЖ с канцероматозом брюшины за счет снижения частоты послеоперационных осложнений и побочных явлений химиотерапии, улучшения качества жизни, а также повышения показателей выживаемости больных.

Источники информации, принятые во внимание при составлении описания:

1. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. - 250 с.

2. van Cutsem Е., Moiseyenko V.M., Tjulandin S. et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24(31). - P. 4991-4997.

3. Волков H.M. Лекарственная терапия метастатического рака желудка // Практическая онкология. - 2009. - Т. 10. - №1. - С. 41-48.

4. Chau I., Norman A.R., Cunningham D. et al. Multivariate prognostic factor analysis and second-line treatment in locally advanced and metastatic oesophago-gastric cancer - pooled analysis of 1080 patients from three multicentrerandomised controlled trials using individual patient data (ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium) // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22 (12). - P. 2395-2403.

5. Нариманов M.H., Заркуа B.T., Антонов A.К., Тюляндин С.А. Обзор возможностей химиотерапии резистентного диссеминированного рака желудка // Вестник службы крови России. - 2013. - №3. - С. 45-51.

6. Федянин М.Ю. Место хирургии при метастатических опухолях желудочно-кишечного тракта - взгляд химиотерапевта // Практическая онкология. - 2016. - Т. 17. - №3. - С. 154-176.

7. Калинин А.Е., Гущин В.В. Принятие хирургических решений при лечении больных метастатическими злокачественными опухолями. Хирургическое лечение перитонеального канцероматоза // Практическая онкология. - 2016. - Т. 17. - №3. - С. 119-128.

8. Попов Д.Н. Комбинированное лечение рака желудка IV стадии: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.14 / Науч.-исслед. ин-т онкологии Том. науч. центра СО РАМН. - Томск, 2005. - 18 с.

9. Kornek G.V., Raderer М., В. et al. Effective combination of chemotherapy with paclitaxel and cisplatin or no human, granulocyte colony stimulating factor and/or erythropoietin in patients with advanced gastric cancer // British Journal of Cancer. - 2002. -Vol. 86 (12). - P. 1858-1863.

10. Park S.R, Oh D.Y., Kim D.W. et al. Multi-center, at the end of phase II clinical trial of Genexol (paclitaxel) and cisplatin in patients with advanced gastric cancer // British Journal of Cancer. - 2004. - Vol. 12 (5). - P. 1059-1064.

11. Honecker F., Kollmannsberger C., Quietzsch D. et al. Phase II study of weekly paclitaxel plus 24-h continuous infusion 5-fluorouracil, folinic acid and 3-weekly cisplatin for the treatment of patients with advanced gastric cancer // Anticancer Drugs. - 2002. - Vol. 13 (5). - P. 497-503.

12. Kollmannsberger C, Quietzsch D, Haag C. et al. Phase II study of paclitaxel, a week, a 24-hour continuous infusion of 5-fluorouracil, folinic acid and cisplatin in patients with advanced gastric cancer // British Journal of Cancer. - 2000. - Vol. 83 (4). - P. 458-462.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для комбинированного лечения больных раком желудка (РЖ) с канцероматозом брюшины. Проводят паллиативное оперативное лечение и химиотерапию с интраперитонеальным введением цисплатина. Химиотерапию проводят в неоадъювантном режиме по схеме паклитаксел 135 мг/м² в 1-й день внутривенно капельно на протяжении 3-х часов, цисплатин 50 мг во 2-й день интраперитонеально, паклитаксел 65 мг/м² в 8-й день интраперитонеально. 3 курса с интервалом в 21 день. Через 4 недели после окончания неоадъювантной химиотерапии выполняют гастрэктомию. Через 3 недели после окончания хирургического лечения проводят адъювантную химиотерапию по прежней схеме, 3-6 курсов с интервалом в 21 день. Способ обеспечивает улучшение результатов комбинированного лечения больных РЖ с канцероматозом брюшины за счет снижения частоты послеоперационных осложнений и побочных явлений химиотерапии, улучшения качества жизни, а также повышения показателей выживаемости больных. 1 пр.

Способ комбинированного лечения больных раком желудка с канцероматозом брюшины, включающий проведение паллиативного оперативного лечения и химиотерапию с интраперитонеальным введением цисплатина, отличающийся тем, что химиотерапию проводят в неоадъювантном режиме по схеме паклитаксел 135 мг/м² в 1-й день внутривенно капельно на протяжении 3-х часов, цисплатин 50 мг во 2-й день интраперитонеально, паклитаксел 65 мг/м² в 8-й день интраперитонеально, 3 курса с интервалом в 21 день, затем через 4 недели после окончания неоадъювантной химиотерапии выполняют гастрэктомию и через 3 недели после окончания хирургического лечения проводят адъювантную химиотерапию по прежней схеме, 3-6 курсов с интервалом в 21 день.