Способ лечения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2 Российский патент 2022 года по МПК A61K31/245 A61K31/435 A61P29/00 A61P31/14 

Область техники, к которой относится изобретение: медицина

Уровень техники:

Коронавирусы представляют собой группу родственных вирусов, вызывающих заболевания у людей и животных. У людей коронавирус вызывает инфекции дыхательных путей, которые обычно протекают в легкой форме, такие как некоторые случаи обычной простуды (среди других возможных причин, преимущественно коронавирусы), хотя более редкие формы могут быть смертельными, такие как SARS, MERS, и COVID-19.

Появление нового коронавируса SARS 2 (SARS-CoV-2) в 2019 году вызвало продолжающуюся беспрецедентную глобальную пандемию высокоинфекционного тяжелого заболевания, подобного пневмонии, обозначенного как коронавирусная инфекция 2019 года (COVID-19). Новые мутации SARS-CoV-2 все еще появляются. Число подтвержденных случаев заболевания во всем мире продолжает расти быстрыми темпами.

На сегодняшний день нет доказательств эффективности применения при COVID-19 каких-либо лекарственных препаратов, не существует ни противовирусных препаратов с доказанной клинической эффективностью, ни универсальной COVID19 вакцины, доступной для контроля симптомов или распространения этого заболевания, вызванного различными мутациями вируса SARS-CoV-2. Настоящее изобретение направлено на преодоление этих недостатков в данной области техники.

Повторное использование известных лекарственных препаратов может значительно ускорить внедрение новых методов лечения COVID-19. Экономический ущерб от COVID-19 огромен, и его трудно точно оценить. Повторное использование известных лекарственных препаратов также может снизить расходы на здравоохранение, учитывая, насколько трудоемкими и дорогостоящими были проекты по открытию лекарств de novo.

Раскрытие сущности изобретения:

Настоящее изобретение относится к способу лечения человека с вирусной инфекцией SARS-CoV-2.

Способ лечения представляет собой введение больному лекарственного препарата, содержащего терапевтически эффективное количество Флоктафенина (фиг.1), при этом при введении лекарственного препарата обеспечивается лечение как самой вирусной инфекции, вызванной вирусом семейства Coronaviridae (инфекция SARS-CoV-2), так и лечение воспаления.

В настоящем изобретении описывается фармацевтический препарат, содержащий терапевтическое вещество для лечения инфекционного заболевания SARS-CoV-2 и для лечения воспаления, при этом фармацевтическое препарат не только уменьшает симптомы инфекции, SARS-CoV-2, но также уменьшает симптомы воспаления, включая системную воспалительную реакцию у субъекта.

Настоящее изобретение который может привести к улучшению результатов у многих пациентов.

Первый аспект изобретения: способ предотвращения (профилактики) или снижения у субъекта риска тяжелой инфекции, вызванной воздействием коронавируса. Метод включает введение субъекту препарата системно – пероральным или парентеральным путем. Парентеральный путь включает внутримышечные, внутривенные, подкожные инъекции. Также рассматривается эндотрахеальный путь.

Второй аспект изобретения: применяемое вещество способно ингибировать репликацию вируса, в частности, блокируется главная протеаза и прекращается расщепление полипротеина репликазы, которое происходит посредством протеолитической обработки, что приводит к снижению количества вируса, что используется для лечения инфекции, вызванной вирусом семейства Coronaviridae, и уменьшения воспаления.

Третий аспект изобретения: применение лекарственного препарата, содержащего вещество, способное ингибировать главную протеазу SARS-CoV-2, в частности, путем прямого связывания с активным участком главной протеазы SARS-CoV-2, что приводит к предотвращению протеолитической обработки неактивной репликазы; и подходящие фармацевтические вспомогательные вещества.

Четвертый аспект изобретения: лекарственный препарат для лечения вирусных инфекционных заболеваний, содержащий вещество, которое способно проникать через билипидную мембрану клетки-хозяина, так как основная протеаза SARS-CoV-2 является жизнеспособной мишенью только внутри клетки, и подходящие фармацевтические вспомогательные вещества.

Пятый аспект изобретения: вещество с наилучшей проницаемостью билипидной мембраны, способное проникать через билипидную мембрану клетки-хозяина, так как главная протеаза SARS-CoV-2 является жизнеспособной мишенью только внутри клетки.

Шестой аспект изобретения: лекарственный препарат для лечения вирусных инфекционных заболеваний, содержащий вещество с максимальной степенью связывания с активным участком главной протеазы SARS-CoV-2; и подходящие фармацевтические вспомогательные вещества.

Седьмой аспект изобретения: предлагается лекарственный препарат для лечения вирусных инфекционных заболеваний, содержащий вещество с наивысшей специфичностью, который обеспечивает высочайшую точность связывания с активным участком главной протеазы SARS-CoV-2, и подходящие фармацевтические вспомогательные вещества.

Одно из торговых наименований флоктафенина: Idarac

В данном изобретении патентуются следующие способы применения:

1. Способ лечения коронавирусной инфекции 2019 года (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, у субъекта, включая человека, нуждающегося в таком лечении, способ, включающий пероральное введение субъекту эффективного количества флоктафенина или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.

2. Способ по п.1, в котором инфекция вызвана вирусом из группы, состоящей из коронавирусов, включая тяжелый острый респираторный синдром SARS-CoV.

3. Способ по п.1, где инфекция вызвана вирусом SARS-CoV-2.

4. Способ по п.1, в котором инфекция вызывается вариантами вируса SARS-CoV-2, возникшими в результате мутации вируса SARS-CoV-2.

5. Способ лечения субъекта, имеющего инфекцию COVID-19 и нуждающегося в таком лечении, способ, включающий пероральное введение эффективного количества флоктафенина или его фармацевтически приемлемой соли субъекту для лечения вирусной инфекции COVID-19 с множеством различных симптомов.

6. Способ по п.1, в котором заболевание возникает в течение примерно одного дня с начала введения Флоктафенина или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Способ по п.1, в котором заболевание возникает в течение примерно одной недели, или примерно двух недель, или примерно трех недель с начала введения Флоктафенина или его фармацевтически приемлемой соли.

8. Способ по п.1, в котором в данный способ дополнительно включается введение второго терапевтического агента.

9. Способ по п.8, в котором второе терапевтическое средство выбирают из группы состоит из Азитромицина, Ремдесивира, Молнупиравира.

10. Способ по п. 1 для лечения коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, субъекта, нуждающегося в этом, в том числе человека, представляющий собой введение эффективного количества Floctafenine или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, отличающийся тем, что препарат назначают по следующему графику: доза 200 мг флоктафенина каждые 12 часов или два раза в день в течение 1 дня.

11. Способ по п. 1 для лечения коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, субъекта, нуждающегося в этом, в том числе человека, представляющий собой введение эффективного количества Floctafenine или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, отличающийся тем, что препарат назначают по следующему графику: доза 200 мг флоктафенина каждые 12 часов или два раза в день в течение 3 дней.

12. Способ по п. 1 для лечения коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, субъекта, нуждающегося в этом, в том числе человека, представляющий собой введение эффективного количества Floctafenine или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, отличающийся тем, что препарат назначают по следующему графику: доза 200 мг флоктафенина каждые 6 часов или четыре раза в день в течение 2 дней и последующие 200 мг флоктафенина каждые 12 часов или два раза в день в течение 2 дней.

13. Способ по п. 1 для лечения коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, субъекта, нуждающегося в этом, в том числе человека, представляющий собой введение эффективного количества Floctafenine или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, отличающийся тем, что препарат назначают по следующему графику: доза 200 мг флоктафенина каждые 6 часов или четыре раза в день в течение 5 дней.

Осуществление изобретения:

Главная протеаза вируса SARS-CoV-2 является прекрасной терапевтической мишенью для создания новых прямых ингибиторов.

В связи с тем, что в настоящий момент известна структура белка вируса SARS-CoV-2 (RCSB Protein DataBank (http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do)), появляется техническая возможность точного подбора лиганда, который блокирует жизненный цикл именно этого, конкретного вируса. Отпадает необходимость использовать для лечения SARS-CoV-2 препараты, которые были созданы для других похожих вирусов (ВИЧ и др.) и являются для SARS-CoV-2 недостаточно эффективными.

Было тщательно проанализировано воздействие четырех тысяч известных фармакологических препаратов на вирус SARS-CoV-2 при помощи самых различных методов молекулярного моделирования, включая докинг в различных полях, молекулярную динамику и квантово-механические расчеты (программный комплекс Maestro Schrödinger).

Ход исследования:

1. Докинг структуры фармакологических препаратов проводился независимо в двух различных полях. На первой стадии моделирования был проведен докинг в поле MMFF (Merck Molecular Force Field), вторая стадия моделирования произведена в поле OPLS3 (Optimized Potential for Liquid Simulations).

2. Результаты, полученные в обоих случаях, тщательно проанализированы на предмет исключения структур, которые имеют неизбирательное связывание с несколькими мишенями (точками воздействия на вирус).

3. На третьей стадии исследования были отобраны только те результаты, которые удовлетворяли пяти требованиям:

1) хорошее связывание с мишенью в поле MMFF,

2) избирательное связывание только со своей мишенью в этом поле,

3) хорошее связывание в поле OPLS3,

4) избирательное связывание только со своей мишенью в поле OPLS3,

5) необходимо, чтобы фармакологические препараты проникали через билипидную мембрану клетки человека, ингибирование рассматриваемых мишеней осуществляется только после проникновения соединения через клеточную мембрану.

Только те соединения, которые удовлетворяли всем пяти требованиям, были подвергнуты оценке энергии Гиббса комплексообразования при помощи подхода MM-GBSA в рамках метода молекулярной динамики.

Из всех проанализированных четырех тысяч фармацевтических субстанций (МНН) на современном фармакологическом рынке полностью удовлетворяет всем пяти критериям и имеет хорошую энергию связывания лишь одно действующее вещество – Floctafenine (фиг.2). Таким образом, Floctafenine имеет высокую вероятность избирательного связывания с активным участком главной протеазы SARS-CoV-2 (фиг.3) и блокирования главной протеазы SARS-CoV-2.

Информация о результатах доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов

Одним из авторов, доктором Монаховым М.В., было проведено клиническое применение флоктафенина off-label (не по инструкции) на себе, своих родственниках и близких друзьях, с подтвержденным COVID-19 (с положительным ПЦР), от легких до тяжелых форм, проходивших амбулаторное и стационарное лечение. Исследование без контрольной группы.

В исследовании приняло участие 25 пациентов с подтвержденным COVID-19 (с положительным ПЦР), от легких до тяжелых форм, проходивших амбулаторное и стационарное лечение.

Пациенты с COVID-19 имели следующие клинические проявления: лихорадка, респираторные симптомы, включая пневмонию, снижение насыщения О2 и/или усталость, мышечные и головные боли.

Способы и дозы введения препарата: испытуемые получали флоктафенин по 200-400 мг перорально от 2 до 4 раз в день ежедневно в течение 1-5 дней в зависимости от тяжести состояния.

Показатели эффективности:

Снижение температуры, отсутствие потребности в дополнительном кислороде, улучшение функции легких, положительная динамика маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок, D-димер, ферритин.

В начальной стадии COVID-19 заболевание прекращается через несколько часов после приема 1-2 таблеток.

У пациентов с сопутствующей патологией (сахарный диабет, онкология и др.), в том числе реанимационных, с поражением легких до 80% независимо от возраста через 3-4 дня приема флоктафенина проходят симптомы коронавирусной инфекции COVID-19.

Результаты: применение препарата, описанное выше, было проведено на 25 пациентах в возрасте от 39 до 75 лет с сопутствующими заболеваниями, включая сахарный диабет, ожирение, гипертонию, хроническое заболевание легких, артрит, онкология. У всех испытуемых наблюдалось снижение температуры после первой или второй дозы флоктафенина, улучшение функции легких, улучшение общего самочувствия.

У испытуемых, участвовавших в исследовании, также была продемонстрирована укороченная фаза восстановления. После лечения не отмечено повреждений почек или печени. Смертей не наблюдалось.

Группа изобретений относится к медицине. Раскрыто применение нестероидного противовоспалительного лекарственного препарата флоктафенина в качестве ингибитора главной протеазы SARS-CoV-2 для лечения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Также раскрыт способ лечения коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, у субъекта, включая человека, нуждающегося в таком лечении, путем ингибирования главной протеазы SARS-CoV-2, включающий введение субъекту эффективного количества флоктафенина. Группа изобретений обеспечивает не только уменьшение симптомов инфекции SARS-CoV-2, но также уменьшение симптомов воспаления. 2 н.п. ф-лы, 3 ил.

1. Применение нестероидного противовоспалительного лекарственного препарата флоктафенина в качестве ингибитора главной протеазы SARS-CoV-2 для лечения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2.

2. Способ лечения коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, у субъекта, включая человека, нуждающегося в таком лечении, путем ингибирования главной протеазы SARS-CoV-2, включающий введение субъекту эффективного количества флоктафенина.