СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ F-БФА И ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2022 года по МПК C07C229/36 C07C249/02 C07C251/24 C07F5/02 C07B59/00 

Описание патента на изобретение RU2776178C1

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0001] Настоящее изобретение относится к области фармацевтического и химического синтеза и более конкретно к способу получения 18F-БФА (2-фтор-4-бор-L-фенилаланина) и промежуточного соединения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Злокачественные опухоли представляют собой основные заболевания, серьезно угрожающие здоровью и жизни человека. В настоящее время лечение злокачественных опухолей проводится в основном с помощью лучевой терапии или химиотерапии. В бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ) применяются ядерные реакции, происходящие в опухолевых клетках, для уничтожения раковых клеток. За счет применения характеристик высокого сечения захвата бор(10В)-содержащих лекарственных средств тепловых нейтронов, две тяжелые заряженные частицы 4Не и 7Li образуются в реакциях захвата нейтронов 10B(n, α)7Li и расщеплении ядра. Две заряженные частицы имеют среднюю энергию приблизительно 2,33 МэВ, а также высокую линейную потерю энергии (ЛПЭ) и малую дальность действия. ЛПЭ и диапазон α-частиц составляют 150 кэВ/мкм и 8 мкм соответственно, тогда как ЛПЭ и диапазон тяжелых заряженных частиц 7Li составляют 175 кэВ/мкм и 5 мкм соответственно. Общий диапазон указанных двух частиц примерно равен размеру клетки, и таким образом радиационное повреждение организмов может быть ограничено клеточным уровнем. Когда борсодержащие лекарственные средства избирательно агрегируются в опухолевых клетках, опухолевые клетки могут быть локально уничтожены путем выбора подходящего источника нейтронного излучения, не вызывая слишком большого повреждения нормальных тканей. Поскольку действие БНЗТ зависит от концентрации борсодержащих лекарственных средств и количества тепловых нейтронов на участках опухолевых клеток, БНЗТ также называют бинарной терапией рака. Очевидно, что, помимо создания источника нейтронов, разработка борсодержащих лекарственных средств играет важную роль в исследованиях БНЗТ. 4-(10В)бор-L-фенилаланин (L-10БФА) представляет собой борсодержащее лекарственное средство для лечения рака с помощью БНЗТ, демонстрирующее хорошие терапевтические эффекты при лечении различных злокачественных опухолей, таких как мультиформная глиобластома и меланома. Планирование лечения БНЗТ основано на результатах применения 2-фтор-4-бор-L-фенилаланина (18F-БФА) для направленной доставки в область опухоли с применением БФА, меченного позитронным радионуклидом 18F, в сочетании с позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) для диагностики опухолей головного мозга и других типов солидных опухолей.

[0003] В CN105916836A раскрыт способ получения 2-фтор-4-бор-L-фенилаланина и предшественника 2-фтор-4-бор-L-фенилаланина. В указанной патентной заявке раскрыто получение 18F-БФА путем замены уходящей группы на ион 18F в бензольном кольце с получением 18F-меченного галогензамещенного фенилаланинового соединения с последующей реакцией сочетания. В CN105348309B после того, как бензольное кольцо помечено 18F, 18F-БФА получают взаимодействием альдегидной группы с фенилазолиноном в бензольном кольце. В CN102887913B 18F-БФА получают замещением нитрогруппы на ион 18F в бензольном кольце с получением 18F-меченного йодзамещенного фенилаланинового соединения с последующей реакцией сочетания. В вышеупомянутых способах все реакции замещения сложных эфиров борной кислоты проводят после мечения 18F, включающего много стадий реакции и длительное время получения.

[0004] Поскольку период полураспада 18F составляет приблизительно 110 минут, после мечения г, вопрос о том, как упростить стадии получения и сократить время получения, представляет собой важное и сложное исследование, связанное с радиохимическим выходом и ограничениями применения синтеза. Таким образом, для применения 18F-БФА чрезвычайно важно разработать простой и эффективный способ получения, имеющий мягкие условия реакции и высокий выход, а также отвечающий клиническим потребностям.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] Настоящее изобретение относится к способу и промежуточному соединению для получения 2-фтор-4-бор-L-фенилаланина (18F-БФА, F-БФА). Способ получения 18F-БФА упрощает стадии получения после мечения 18F. Способ прост и эффективен, имеет высокий выход и высокую чистоту продукта, а также улучшает радиохимический выход синтеза.

[0006] Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения 18F-БФА, имеющему структуру

включающему применение промежуточного соединения I, имеющего структуру

где R1 или R2 представляет собой галогены, группы борной кислоты или заместители, гидролизуемые до групп борной кислоты, R3 или R4 независимо представляет собой водород, аминозащитную группу или иминогруппу, объединенную с аминогруппой для защиты аминогруппы, и R5 представляет собой водород или карбоксилзащитную группу.

[0007] В другом предпочтительном варианте осуществления промежуточное соединение I включает промежуточное соединение I-1 и промежуточное соединение I-2, где промежуточное соединение 1-1 имеет структуру

и промежуточное соединение I-2 имеет структуру

где X1 и Х2 оба представляют собой галогены, и предпочтительно X1 и Х2 представляют собой Cl, Br или I, где R10 и R20 представляют собой ОН или, взятые вместе с атомом бора, к которому они присоединены, представляют собой заместитель, гидролизуемый до группы борной кислоты, R3 или R4 независимо представляет собой водород, аминозащитную группу или иминогруппу, объединенную с аминогруппой для защиты аминогруппы, и R5 представляет собой водород или карбоксилзащитную группу.

[0008] В другом предпочтительном варианте осуществления R3 или R4 в качестве аминозащитной группы включает алкоксикарбонильную защитную группу, ацилзащитную группу и алкилзащитную группу. Предпочтительно R3 или R4 в качестве аминозащитной группы дополнительно включает заместители, выбранные из группы, состоящей из бензилоксикарбонила, трет-бутилоксикарбонила, флуоренилметоксикарбонила, аллилоксикарбонила, триметилсилилэтоксикарбонила, метокси- (или этокси) карбонила, фталолила, тозила, трифторацетила, о- (или п-) нитробензолсульфонила, пивалоила, бензоила, тритила, 2,4-диметоксибензила, п-метоксибензила и бензила.

[0009] В другом предпочтительном варианте осуществления R3 или R4 в качестве аминозащитной группы, взятые вместе с N, образуют связь C=N, предпочтительно -NR3R4 представляет собой

[0010] В другом предпочтительном варианте осуществления заместитель, гидролизуемый до группы борной кислоты, представляет собой группу сложного эфира борной кислоты. Более предпочтительно -BR10R20 представляет собой группу сложного пинаколового эфира борной кислоты, В предпочтительно представляет собой 10В.

[0011] В другом предпочтительном варианте осуществления карбоксилзащитная группа включает замещенную или незамещенную С1-20 алкильную группу. Заместитель включает фенил, галоген, нитро, гидрокси и метокси. Предпочтительно карбоксилзащитная группа представляет собой С1-10 алкил, фенил и бензил. Предпочтительно карбоксилзащитная группа включает замещенную или незамещенную С1-С20 алкильную группу, и заместитель включает фенил, галоген, нитро, гидрокси и метокси, предпочтительно С1-С10 алкил, фенил и бензил. Предпочтительно карбоксилзащитная группа дополнительно включает метил, этил, изопропил, трет-бутил, бензгидрил, бензил, п-нитробензил, п-метоксибензил, 4-пиридилбензил, трихлорэтил, метилтиоэтил, п-толуолсульфонилэтил, п-нитрофенилтиоэтил, фенил и бензил.

[0012] В другом предпочтительном варианте осуществления промежуточное соединение I выбрано из следующих соединений:

[0013] В другом предпочтительном варианте осуществления способ включает взаимодействие промежуточного соединения I-2 с ионом 18F с получением 18F-замещенного соединения

где R10 и R20 представляют собой ОН или, взятые вместе с атомом бора, к которому они присоединены, представляют собой заместитель, гидролизуемый до группы борной кислоты, R3 или R4 независимо представляет собой водород, аминозащитную группу или иминогруппу, объединенную с аминогруппой для защиты аминогруппы, и R5 представляет собой водород или карбоксилзащитную группу.

[0014] В другом предпочтительном варианте осуществления способ включает снятие защиты с 18F-замещенного соединения с получением 18F-БФА

[0015] В другом предпочтительном варианте осуществления взаимодействие промежуточного соединения I-2 с ионом 18F дополнительно включает применение медного катализатора, предпочтительно включающего Cu(OTf)2Py4 или Cu(OTf)2.

[0016] В другом предпочтительном варианте осуществления взаимодействие промежуточного соединения I-2 с ионом 18F проводят при температуре от 20 до 150°С, предпочтительно от 100 до 130°С.

[0017] В другом предпочтительном варианте осуществления взаимодействие промежуточного соединения I-2 с ионом 18F проводят в растворителе, включающем воду, метанол, ДМФА, ДМА, ДМСО, ацетонитрил, н-бутанол, этанол, дихлорметан или любую их смесь.

[0018] В другом предпочтительном варианте осуществления проводят взаимодействие промежуточного соединения I-1 с борной кислотой или сложным эфиром борной кислоты с получением промежуточного соединения I-2

где X1 и Х2 оба представляют собой галогены, и предпочтительно X1 и Х2 представляют собой Cl, Br или I, R10 и R20 представляют собой ОН или, взятые вместе с атомом бора, к которому они присоединены, представляют собой заместитель, гидролизуемый до группы борной кислоты, R3 или R4 независимо представляет собой водород, аминозащитную группу или иминогруппу, объединенную с аминогруппой для защиты аминогруппы, и R5 представляет собой водород или карбоксилзащитную группу.

[0019] В другом предпочтительном варианте осуществления взаимодействие промежуточного соединения 1-1 с борной кислотой или сложным эфиром борной кислоты проводят в атмосфере азота.

[0020] В другом предпочтительном варианте осуществления взаимодействие промежуточного соединения I-1 с борной кислотой или сложным эфиром борной кислоты проводят при температуре от 20 до 100°С, предпочтительно от 50 до 100°С.

[0021] Палладиевый катализатор конкретным образом не ограничен. Предпочтительно палладиевый катализатор выбран из группы, состоящей из трис(дибензилиденацетон)дипалладия (Pd2(dba)3), тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)4), ацетата палладия, хлорида палладия, дихлорбис(трифенилфосфина), трифторацетата палладия, трифенилфосфина палладия, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорида палладия, бис(три-о-толилфосфин)дихлорида палладия, [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]дихлорида палладия или их комбинации.

[0022] Сложный эфир борной кислоты конкретным образом не ограничен. Предпочтительно сложный эфир борной кислоты выбран из группы, состоящей из бис(пинаколато)диборона, бис(катехолато)диборона, бис(3,3-диметил-2,4-пентандиол)бората, триэтаноламинбората, триметилбората, триизопропилбората, триэтилбората, трибутилбората, бис(неопентилгликолято)диборона или их комбинации.

[0023] В другом предпочтительном варианте осуществления способ дополнительно включает хиральное разделение промежуточного соединения I-1 с получением соединения I-1а в L-конфигурации и соединения I-1b в D-конфигурации, и затем взаимодействие соединения I-1а и соединения I-1b с борной кислотой или сложным эфиром борной кислоты соответственно

[0024] В другом предпочтительном варианте осуществления способ дополнительно включает i) взаимодействие промежуточного соединения II с промежуточным соединением III с получением промежуточного соединения I-1

где каждый X1, Х2 и Х3 независимо представляет собой галогены, предпочтительно X1, Х2 и Х3 представляют собой Cl, Br или I, R3 или R4 независимо представляет собой водород или аминозащитную группу, или иминогруппу, объединенную с аминогруппой для защиты аминогруппы, и R5 представляет собой водород или карбоксилзащитную группу.

[0025] В другом предпочтительном варианте осуществления промежуточное соединение III представляет собой и промежуточное соединение I-1 представляет собой где X1 и Х2 представляют собой галогены, предпочтительно X1 и Х2 представляют собой Cl, Br или I, и R5 представляет собой водород или карбоксилзащитную группу.

[0026] В другом предпочтительном варианте осуществления способ дополнительно включает снятие защиты с аминогруппы в промежуточном соединении I-1 путем гидролиза в кислых условиях, взаимодействие с Boc2O в основных условиях, защиту аминогруппы в промежуточном соединении I-1 с помощью Boc для получения соединения а затем взаимодействие с борной кислотой или сложным эфиром борной кислоты, где взаимодействие предпочтительно проводят при комнатной температуре, и R5 представляет собой предпочтительно С1-10 алкильную группу.

[0027] Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к промежуточному соединению I, имеющему структуру

где R1 или R2 представляет собой галогены, группы борной кислоты или заместители, гидролизуемые до групп борной кислоты, R3 или R4 независимо представляет собой водород, аминозащитную группу или иминогруппу, объединенную с аминогруппой для защиты аминогруппы, и R5 представляет собой водород или карбоксилзащитную группу.

[0028] В другом предпочтительном варианте осуществления промежуточное соединение I включает промежуточное соединение I-1 и промежуточное соединение I-2, где промежуточное соединение I-1 имеет структуру

и промежуточное соединение I-2 имеет структуру

где X1 и Х2 оба представляют собой галогены, В представляет собой бор, предпочтительно 10В, R10 и R20 представляют собой ОН или, взятые вместе с атомом бора, к которому они присоединены, представляют собой заместитель, гидролизуемый до группы борной кислоты, R3 или R4 независимо представляет собой водород, аминозащитную группу или иминогруппу, объединенную с аминогруппой для защиты аминогруппы, и R5 представляет собой водород или карбоксилзащитную группу.

[0029] В другом предпочтительном варианте осуществления заместитель, гидролизуемый до группы борной кислоты, представляет собой группу сложного эфира борной кислоты, предпочтительно группу сложного пинаколового эфира борной кислоты, R3 или R4 включает алкоксикарбонильную защитную группу, ацилзащитную группу и алкилзащитную группу, и R5 включает замещенный или незамещенный С1-20 алкил, предпочтительно трет-бутил.

[0030] В другом предпочтительном варианте осуществления промежуточное соединение I выбрано из следующих соединений:

[0031] Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к применению промежуточного соединения I, соответствующего второму аспекту, для получения 18F-БФА, где 18F-БФА имеет структуру

[0032] Следует понимать, что в пределах объема настоящего изобретения вышеупомянутые технические признаки настоящего изобретения и технические признаки, конкретно описанные ниже (такие как варианты осуществления), могут быть объединены друг с другом для формирования нового или предпочтительного технического решения. Для краткости изложения, подробности не будут описаны повторно.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0033] На фиг.1 представлен 1H-ЯМР спектр N,N-бис(трет-бутоксикарбонил)-2,4-бис(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенилаланина сложного трет-бутилового эфира, полученного в примере 6,

[0034] на фиг. 2 представлена хроматограмма радио-ВЭЖХ 18F-БФА по настоящему изобретению, и

[0035] на фиг. 3 представлена хроматограмма радио-ВЭЖХ 18F-БФА по настоящему изобретению, смешанного со стандартным 19F-БФА.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0036] После обширных и глубоких исследований авторами изобретения было получено промежуточное соединение для получения 18F-БФА. Промежуточное соединение включает промежуточное соединение бис(пинаколато)диборон-замещенного фенилаланина. 18F-БФА может быть получен путем замены группы пинаколового сложного эфира борной кислоты на 18F в ортоположении группы аланина. Указанный способ сокращает стадии получения 18F-БФА после мечения 18F, которое является простым и эффективным, имеет высокий выход и высокую чистоту продукта, и улучшает радиохимический выход синтеза. Настоящее изобретение основано на данном исследовании.

Определения

[0037] Если не указано иное, все научные и технологические термины в настоящей заявке имеют значения, обычно принимаемые специалистами в области техники, к которой принадлежит формула изобретения. Если не указано иное, все патенты, заявки на патенты и публикации, упомянутые в данном описании, полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки.

[0038] Следует понимать, что приведенное выше краткое описание изобретения и нижеследующее подробное описание изобретения являются иллюстративными и применяются только для объяснения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. В настоящей заявке, если не указано иное, формы множественного числа слов включают соответствующие им формы единственного числа. Следует отметить, что в данном описании, если явно не указано иное, формы единственного числа, в контексте настоящего описания и формулы изобретения, включают соответствующие им формы множественного числа. Также следует отметить, что, если не указано иное, термины "или", "альтернативно" означают "и/или". Кроме того, термины "содержать", "включать" и другие грамматические формы, такие как "содержащий", "включающий" и "имеющий", не являются ограничивающими.

[0039] Когда заместитель описан обычной химической формулой, записанной слева направо, он также включает химически эквивалентные заместители, чья структурная формула записана справа налево. Например, -CH2O- эквивалентен -ОСН2-.

[0040] Заголовки разделов, в контексте настоящей заявки, предназначены только для организации заявки и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения. Все документы или части документов, упомянутых в настоящей заявке, включая, помимо прочего, патенты, заявки на патенты, статьи, книги, руководства по эксплуатации и документы, полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки.

[0041] В дополнение к вышеизложенному, в контексте описания и формулы настоящего изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют следующие значения.

[0042] В контексте настоящего документа термин "галоген" относится к F, Cl, Br и I. "F" относится к фтору, включая радиоактивный и нерадиоактивный фтор, такой как 18F и 19F, предпочтительно 18F. "В" относится к бору, включая радиоактивный и нерадиоактивный бор, предпочтительно 10В. "N" относится к азоту. "Нитро" относится к группе -NO2. "Амино" относится к группе -NH2. "Группа борной кислоты" относится к группе -В(ОН)2.

[0043] В контексте настоящего документа термин "алкил" как группа или часть других групп (например, в галогензамещенной алкильной группе и т.д.) относится к группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода без ненасыщенных связей, имеющей, например, от 1 до 10 атомов углерода, и связанной с остальной частью молекулы одинарной связью. Примеры алкильной группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и т.п. Термин "С1-10 алкильная группа" относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 10 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, пентил и т.п.

[0044] Предпочтительно, инертный растворитель выбран из группы, состоящей из толуола, бензола, воды, метанола, этанола, изопропанола, этиленгликоля, N-метилпирролидона, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, ацетонитрила, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, диоксана или их комбинации. Более предпочтительно, инертный растворитель представляет собой смешанный растворитель бензола и воды.

[0045] Термин "заместитель, гидролизуемый до группы борной кислоты" представляет собой заместитель, который может образовывать группу борной кислоты (-В(ОН)2) после гидролиза, например, группу сложного эфира борной кислоты.

Заместитель включает, но не ограничивается ими, следующие заместители или предпочтительно группу сложного пинаколового эфира борной кислоты.

[0046] В контексте настоящего документа, R3 или R4 в качестве аминозащитной группы могут независимо представлять собой защитные группы, включая, но не ограничиваясь ими, алкоксикарбонильную защитную группу, ацилзащитную группу и алкилзащитную группу, или R3 или R4 могут также объединяться с N с образованием имино (C=N) для защиты аминогруппы, напримерДве вышеуказанные формы защитных групп включены в объем термина "аминозащитная группа" в настоящем описании. Среди указанных защитных групп алкоксикарбонильная защитная группа включает, но не ограничивается ими, бензилоксикарбонил (Cbz), трет-бутилоксикарбонил (Boc), флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), аллилоксикарбонил (Alloc), триметилсилилэтоксикарбонил (Теос) и метоксикарбонил (Теос) или этоксикарбонил. Ацилзащитная группа включает, но не ограничивается ими, фталоил (Pht), тозил (Tos), трифторацетил (Tfa), о-(п-) нитробензолсульфонил (Ns), пивалоил и бензоил. Алкилзащитная группа включает, но не ограничивается ими, тритил (Trt), 2,4-диметоксибензил (Dmb), п-метоксибензил (РМВ) и бензил (Bn).

[0047] Термин "карбоксилзащитная группа" относится к защитной группе, которая может объединяться с карбоксилом с образованием сложноэфирной группы, амида или гидразида, включая, но не ограничиваясь ими, алкил, фенил и алкилзамещенный амино. "Алкил" предпочтительно представляет собой прямой или разветвленный и замещенный или незамещенный алкил с заместителем, имеющий от 1 до 20 атомов углерода, такой как метил, этил, изопропил, трет-бутил, бензгидрил, бензил, п-нитробензил, п-метоксибензил, 4-пиридилбензил, трихлорэтил, метилтиоэтил, п-толуолсульфонилэтил, п-нитрофенилтиоэтил и т.п.

[0048] В контексте настоящего документа "необязательный" или "необязательно" означает, что событие или условие, описанные далее, могут как произойти, так и не произойти, и описание включает как возникновение, так и отсутствие события или условия. Например, "необязательно замещенная арильная группа" означает, что арильная группа замещена или не замещена, и описание включает как замещенную арильную группу, так и незамещенную арильную группу.

[0049] Настоящее изобретение включает различные стереоизомеры и их смеси. "Стереоизомеры" относятся к соединениям, состоящим из одних и тех же атомов, связанных одними и теми же связями, но имеющим разные трехмерные структуры. Все таутомерные формы соединений по настоящему изобретению также включены в объем настоящего изобретения. "Таутомер" относится к изомеру, образованному переносом протона от одного атома молекулы к другому атому той же молекулы.

[0050] Промежуточные соединения по настоящему изобретению содержат хиральные атомы углерода и, следовательно, могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы. Каждый хиральный атом углерода может быть определен как (R)- или (S)- на основе стереохимии. Настоящее изобретение включает все возможные изомеры, а также их рацематы и оптически чистые формы. Для получения соединений по настоящему изобретению рацематы, диастереомеры или энантиомеры могут быть выбраны в качестве исходных материалов или промежуточных соединений. Оптически активные изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реагентов или могут быть разделены с применением обычных способов, таких как кристаллизация и хиральная хроматография. "Промежуточное соединение" по настоящему изобретению имеет как структуру фенилаланина L-конфигурации, так и структуру фенилаланина D-конфигурации, которые входят в объем правовой охраны настоящего изобретения.

Способ получения 18F-БФА

[0051] Настоящее изобретение относится к новому способу получения 18F-БФА, например, с применением способов, показанных в следующих примерах, но не ограничено иллюстративными способами. Амино- и карбоксилзащитные группы и группа сложного эфира борной кислоты, применяемые в следующей схеме реакции, могут быть соответствующим образом изменены и не ограничены способом, приведенным в качестве примера.

[0052] Способ включает взаимодействие промежуточного соединения I-2 с ионом 18F с получением 18F-замещенного соединения

снятие защиты с 18F-замещенного соединения, например, путем гидролиза амино- и карбоксилзащитной группы и группы сложного эфира борной кислоты с получением 18F-БФА

[0053] Для каждой стадии температура реакции может быть соответствующим образом выбрана в зависимости от растворителей, исходных материалов и реагентов, а время реакции также может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от температур реакции, растворителей, исходных материалов и реагентов. После завершения взаимодействия на каждой стадии целевое соединение может быть выделено и очищено из реакционной системы обычными способами, такими как фильтрация, экстракция, перекристаллизация, промывка, колоночная хроматография на силикагеле и т.п. Без влияния на следующие реакции, целевое соединение также можно напрямую применять на следующих стадиях без разделения и очистки.

[0054] На стадии получения 18F-БФА с промежуточным соединением I, применяемый ион 18F ([18F]F-) может быть получен путем бомбардировки H218O протонным пучком через реакцию 18O(р, n) или с применением способов известных в данной области техники. Ион 18F захватывают ионообменной колонкой, элюируют смешанным раствором K2.2.2/K2CO3, сушат для удаления воды и затем применяют для реакции мечения. Промежуточное соединение I-2 взаимодействует с ионом 18F, и полученный смешанный раствор очищают на катионной колонке, сушат и гидролизуют для удаления амино- и карбоксилзащитной группы, таким образом получая 18F-БФА. Применяемый реагент включает фтороводород и фторид калия. Применяемый растворитель включает воду, метанол, ДМФА (диметилформамид), ДМА (N,N,-диметилацетамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ацетонитрил, н-бутанол, этанол, дихлорметан или любые смешанные из них растворители. Температура реакции составляет предпочтительно от 20 до 150°С, более предпочтительно от 100 до 130°С. Время реакции составляет предпочтительно от 5 до 60 минут и более предпочтительно от 10 до 30 минут. Сушкой путем добавления сухого органического растворителя можно азеотропно удалить воду. Органический растворитель, который можно применять, включает, но не ограничивается ими, ацетонитрил, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (ДМА) или любые их комбинации. В предпочтительном варианте осуществления к реакции промежуточного соединения I и иона 18F может быть добавлен медный катализатор. Медный катализатор, который можно применять, включает, но не ограничивается ими, Cu(OTf)2Py4, Cu(OTf)2 или их комбинацию.

[0055] Следует отметить, что промежуточное соединение I и 18F-БФА по настоящему изобретению включает все их оптические изомеры, включая изомер со структурой фенилаланина L-конфигурации и изомер со структурой фенилаланина D-конфигурации. Например, 18F-БФА включает 18F-L-БФА, имеющий структуру фенилаланина L-конфигурации, или 18F-D-БФА, имеющий структуру фенилаланина D-конфигурации. В способе получения по настоящему изобретению промежуточное соединение I можно подвергать хиральному разделению с получением соединения с одной конфигурацией для применения в реакции или непосредственно применять в реакции без разделения с получением 18F-БФА.

[0056] Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано ниже со ссылкой на конкретные примеры. Следует понимать, что нижеследующее описание является только наиболее предпочтительным осуществлением настоящего изобретения, и его не следует рассматривать как ограничивающее объем правовой охраны настоящего изобретения. Следует понимать, что в настоящем описании экспериментальные способы без особых условий в следующих примерах обычно соответствуют обычным условиям или условиям, рекомендованным производителем. Специалист в данной области техники может внести несущественные изменения в технические решения настоящего изобретения, и такие изменения должны быть включены в объем правовой охраны настоящего изобретения. Если не указано иное, процентное содержание и доли представляют собой массовые проценты и массовые доли соответственно.

Пример 1. Получение N-дифенилметилен-2,4-дибромфенилаланина сложного трет-бутилового эфира

[0057] N-дифенилметиленглицина сложный трет-бутило вый эфир (40 г, 135,42 ммоль, 1 экв.), 1,4-дибромбензилбромид (44,53 г, 135,42 ммоль, 1 экв.) и тетра-н-бутиламмония бромид (ТВАВ, 436,55 мг, 1,35 ммоль, 0,01 экв.) растворяли в 300 мл толуола и добавляли 80 мл раствора гидроксида калия (100,00 г, 1,78 моль, 13,16 экв.) в воде. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляли 100 мл этилацетата, а затем экстрагировали 400 мл (200 мл × 2) этилацетата. Органические фазы смешивали, промывали 600 мл (300 мл × 2) насыщенного солевого раствора, сушили над Na2SO4 и фильтровали с получением твердого вещества. Неочищенный продукт разделяли колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 100:1 - 20:1) с получением 15 г продукта.

[0058] ЖХМС: МС(М+Н+)=544,0.

[0059] 1H ЯМР: 400 МГц, CDCl3

[0060] δ 7,56 - 7,46 (m, 3Н), 7,35 - 7,16 (m, 7Н), 7,01 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,59 (br d, J=6,8 Гц, 2H), 4,23 (dd, 3=4,2, 9,5 Гц, 1H), 3,31 (dd, J=4,0, 13,4 Гц, 1H), 3,11 (dd, J=9,6, 13,5 Гц, 1H), 1,41 - 1,28 (m, 9Н).

Пример 2. Получение N-трет-бутилоксикарбонил-2,4-дибромфенилаланина сложного трет-бутилового эфира

[0061] N-дифенилметилен-2,4-дибромфенилаланина сложный трет-бутиловый эфир (30 г, 55,22 ммоль, 1 экв.) растворяли в ТГФ (70 мл) и добавляли 20 мл водной лимонной кислоты (31,83 г, 165,66 ммоль, 31,86 мл, 3 экв.), и перемешивали при 25°С в течение 12 часов, добавляли 50 мл раствора Na2CO3 (29,26 г, 276,10 ммоль, 5 экв.) в воде и Boc2O (13,26 г, 60,74 ммоль, 13,95 мл, 1,1 экв.) и дополнительно перемешивали еще 4 часа. После завершения реакции реакционную смесь экстрагировали 400 мл (200 мл × 2) этилацетата. Органические фазы смешивали, промывали 400 мл (200 мл × 2) насыщенного солевого раствора, сушили над Na2SO4 и фильтровали с получением твердого вещества. Неочищенный продукт разделяли колоночной хроматографией (петрелейный эфир/этил ацетат = 100:1 - 10:1) с получением 19,6 г продукта (выход 73,48%, чистота 99,2%).

[0062] ЖХМС: МС (М-155+)=323,9.

[0063] 1Н ЯМР: 400 МГц, CDCl3

[0064] δ7,72 (d, J=1,5 Гц, 1Н, 7,37 (dd, J=1,8, 8,1 Гц, 1H), 7,13 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 5,06 (br d, J=8,3 Гц, 1H), 4,59 - 4,38 (m, 1H), 3,23 (dd, J=5,9, 13,9 Гц, 1H), 3,00 (br dd, J=8,6,13,8 Гц, 1H), 1,40 (br d, J=16,6 Гц, 17H).

Пример 3. Хиральное разделение N-трет-бутил оксикарбонил-2,4-дибромфенилаланина сложного трет-бутилового эфира.

[0065] 19,6 г N -трет- бутил оксикарбонил-2,4-дибромфенилаланина сложного трет-бутилового эфира разделяли с помощью жидкостной хроматографии при сверхвысоких температурах (SFC) (колонка: DAICEL CHIRALPAK AY (250 мм*50 мм, 10 мкм), подвижная фаза: [0,1% NH3H2O MEOH]) с получением 9,1 г продукта (выход 46,84%, чистота 97,8%) и 9,2 г продукта (выход 48,18%, чистота 99,5%).

Пример 4. Получение N-трет-бутоксикарбонил-2,4-бис(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилаланина сложного трет-бутилового эфира.

[0066] N-трет-бутилоксикарбонил-2,4-дибромфенилаланин сложный трет-бутиловый эфир (7,50 г, 15,6 ммоль, 1,00 экв.), бис(пинаколато)диборон (19,8 г, 78,2 ммоль, 5,00 экв.), KOAc (6,14 г, 62,6 ммоль, 4,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (1,15 г, 1,57 ммоль, 0,10 экв.) и диоксан (75,0 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 1 часа. После завершения реакции полученную реакционную смесь фильтровали и добавляли 200 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали 300 мл (100 мл × 3) этилацетата. Органические фазы смешивали, промывали 200 мл (100 мл × 2) насыщенного солевого раствора, сушили над Na2SO4 и фильтровали с получением твердого вещества. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением 6,5 г продукта (чистота 96,3%).

[0067] ЖХМС: МС (М+Н+-156)=418,0.

[0068] 1Н ЯМР: 400 МГц, CDCl3

[0069] 8,24 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,6, 1H), 7,30 (d, J=7,6, 1H), 5,90 (d, J=8,4, 1H), 4,24 - 4,19 (m, 1H), 3,24 - 3,19 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,39 (s, 12H), 1,34 (s, 12H), 1,32 (s, 9H).

Пример 5. Получение N-трет-бутоксикарбонил-2,4-бис(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилаланина сложного трет-бутилового эфира.

[0070] O-трет-бутилоксикарбонил-2,4-дибромфенилаланин сложный трет-бутиловый эфир (7,00 г, 14,6 ммоль, 1,00 экв.), бис(пинаколато)диборон (18,5 г, 73,0 ммоль, 5,00 экв.), KOAc (5,73 г, 58,4 ммоль, 4,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (5,73 г, 58,4 ммоль, 4,00 экв.) и диоксан (70,0 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 3 часов. После завершения реакции полученную реакционную смесь фильтровали и добавляли 200 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали 300 мл (100 мл × 3) этилацетата. Органические фазы смешивали, промывали 200 мл (100 мл × 2) насыщенного солевого раствора, сушили над Na2SO4 и фильтровали с получением твердого вещества. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением 5,37 г продукта (чистота 97,35%).

[0071] ЖХМС: МС (М-100-55+Н+): 418,3

[0072] 1Н ЯМР: 400 МГц, CDCl3

[0073] δ 1,31 - 1,35 (m, 21Н), 1,39 (s, 12Н), 1,47 (s, 9Н), 3,16 - 3,29 (m, 2Н), 4,19 - 4,26 (m, 1 Н), 5,89 (br d, J=8,40 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=7,60, 1,47 Гц, 1H), 8,24 (s, 1Н).

Пример 6. Получение N,N-бис(трет-бутоксикарбонил)-2,4-бис(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилаланина сложного трет-бутилового эфира

[0074] N-трет-бутилоксикарбонил-2,4-дибромфенилаланин сложный трет-бутиловый эфир (7,00 г, 14,6 ммоль, 1,00 экв.), бис(пинаколато)диборон (18,5 г, 73,0 ммоль, 5,00 экв.), KOAc (5,73 г, 58,4 ммоль, 4,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (5,73 г, 58,4 ммоль, 4,00 экв.) и диоксан (70,0 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 3 часов. После завершения реакции полученную реакционную смесь фильтровали и добавляли 200 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали 300 мл (100 мл × 3) этилацетата. Органические фазы смешивали, промывали 200 мл (100 мл × 2) насыщенного солевого раствора, сушили над Na2SO4 и фильтровали с получением твердого вещества. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением 5,37 г продукта (чистота 97,35%). Спектр 1Н ЯМР показан на фиг. 1.

Пример 7. Получение 18F-БФА

[0075] Н218О облучали ускоренными протонами для получения ионов 18F посредством реакции 18O(p, n). Ионы захватывали на ионообменной колонке, элюировали смешанным раствором K2.2.2/K2CO3, сушили для удаления воды и затем применяли для реакции мечения. Соединение, полученное в примере 5, подвергали взаимодействию с ионами 18F в растворе ДМА в присутствии Cu(OTf)2Ру4 в течение 15 мин. После завершения реакции смешанный раствор очищали катионной колонкой и сушили. Реакцию проводили в растворе HCl при 110°С в течение 10 мин и добавляли раствор NaOH для нейтрализации. Амино- и карбоксилзащитные группы удаляли гидролизом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением 18F-БФА с чистотой выше 99%.

[0076] Хроматограмма радио-ВЭЖХ показана на фиг. 2. Продукт смешивали с небольшим количеством стандартного 19Б-БФА и совместно вводили в колонку для ВЭЖХ. В тех же условиях пик появлялся во время удерживания (время удерживания 11 мин ± 1 мин), что указывает на то, что меченый продукт представлял собой 18F-БФА. См. фиг. 3.

[0077] Применяя тот же способ получения, описанный выше, 18F-БФА получали из соединения, полученного в примере 6, и также можно получить 18F-БФА с чистотой выше 99%.

[0078] Все документы, упомянутые в настоящей заявке, включены в настоящую заявку посредством ссылки, в той же степени, как если бы каждый документ был бы отдельно указан как включенный посредством ссылки. Кроме того, следует понимать, что после прочтения вышеизложенного описания настоящего изобретения, специалистами в данной области техники могут быть внесены в настоящее изобретение различные изменения или модификации, и такие эквивалентные формы также попадают в объем, определенный прилагаемой формулой настоящего изобретения.

Похожие патенты RU2776178C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ФТОР-4-БОРОНО-L-ФЕНИЛАЛАНИНА И ВЕЩЕСТВА-ПРЕДШЕСТВЕННИКА 2-ФТОР-4-БОРОНО-L-ФЕНИЛАЛАНИНА 2014
  • Такенака Хироси
  • Охта Йоитиро
  • Тагути Юсуке
  • Уеда Саюри
  • Исино Юко
  • Йосикава Томохиро
  • Накасима Хидеки
  • Уехара Коки
  • Кирихата Митсунори
RU2668166C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ L-BPA 2016
  • Ли, Шихун
  • Хэ, Цзин
  • Лю, Юаньхао
  • Ван, Чжэн
RU2688676C1
НОВЫЙ СПОСОБ И НОВЫЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 2016
  • Кляйнбек-Риникер Флориан Карл
  • Мартин Беньямин
  • Пенн Герхард
  • Вентурони Франческо
  • Шлама Тьерри
  • Рух Томас
  • Алльмендингер Томас
  • Витфельд Бернхард
  • Филиппони Паоло
RU2769445C2
ХИРАЛЬНОЕ 4-БОРОНОФЕНИЛАЛАНИНОВОЕ (ВРА) ПРОИЗВОДНОЕ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ F-МЕЧЕННОГО ВРА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ УКАЗАННОГО ПРОИЗВОДНОГО 2013
  • Такенака Хироси
  • Охта Еитиро
  • Тагути Юсуке
  • Уеда Саюри
  • Исино Юко
  • Накасима Хидеки
  • Уехара Кохки
  • Кирихата Мицунори
RU2660433C2
НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗИНА, ПИРИМИДИНА И ПИРИДИНА 2015
  • Хебайсен Пауль
  • Бофис Флоран
  • Ланглуа Жан-Батист
RU2688665C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОКИСЛОТНЫХ СОЕДИНЕНИЙ 2013
  • Ремарчук Трэвис
RU2643146C2
МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С 2006
  • Рабуассон Пьер Жан-Мари Бернар
  • Де Кок Херман Аугустинус
  • Ху Лили
  • Сюрлеро Доминик Луи Нестор Гилэйн
  • Симмен Кеннет Алан
  • Сальвадор Оден Лоурдес
  • Нильссон Карл Магнус
  • Росенквист Оса Анника Кристина
  • Самуэльссон Бенгт Бертил
RU2486189C2
1-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛ)-(4-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-БЕНЗИЛ)АМИНОКАРБОНИ ЛМЕТИЛ)-2-(4-ФТОРБЕНЗИЛ)ТИО-5,6-ТРИМЕТИЛЕНПИРИМИДИН-4-ОНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2001
  • Хикки Деирдре Мэри Бернадетт
  • Айфе Роберт Джон
  • Лич Колин Эндрю
  • Пинто Иван Лео
  • Смит Стефен Аллан
  • Стэнвей Стивен Джеймс
RU2235722C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НОВОГО АЗОТСОДЕРЖАЩЕГО СОЕДИНЕНИЯ ИЛИ ЕГО СОЛИ И ПОЛУЧЕНИЕ ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 2016
  • Фукунага Хирофуми
  • Синдзо Сатико
  • Накагава Дайсуке
  • Секине Синитиро
  • Ямакава Такаюки
RU2720989C2
МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С 2006
  • Рабуассон Пьер Жан-Мари Бернар
  • Де Кок Херман Аугустинус
  • Доранж Исмет
  • Вендевилль Сандрин Мари Элен
  • Сюрлеро Доминик Луи Нестор Гилэйн
  • Тахри Абделлах
  • Симонне Иван
  • Ван Де Фрейкен Вим
  • Ху Лили
  • Симмен Кеннет Алан
  • Нильссон Карл Магнус
  • Самуэльссон Бенгт Бертил
  • Росенквист Оса Анника Кристина
  • Валльберг Ханс Кристиан
RU2437886C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 776 178 C1

Реферат патента 2022 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ F-БФА И ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ

Изобретение относится к способу получения 18F-БФА (2-фтор-4-бор-L-фенилаланина), имеющего структуру

Способ включает взаимодействие промежуточного соединения I-2 с ионом 18F с получением 18F-замещенного соединения

I-2

снятие защиты с 18F-замещенного соединения с получением 18F-БФА

где R10 и R20 представляют собой ОН или взятые вместе с атомом бора, к которому они присоединены, представляют собой заместитель, гидролизуемый до группы борной кислоты, R3 или R4 независимо представляет собой водород, аминозащитную группу или -NR3R4 представляет собой и R5 представляет собой карбоксилзащитную группу. Также предложены промежуточное соединение I и его применение для получения 18F-БФА. Предложенный способ является простым и эффективным способом получения 18F-БФА, который имеет мягкие условия реакции и высокий выход, а также отвечает клиническим потребностям. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 ил., 7 пр.

Формула изобретения RU 2 776 178 C1

1. Способ получения 18F-БФА (2-фтор-4-бор-L-фенилаланина), имеющего структуру

,

включающий взаимодействие промежуточного соединения I-2 с ионом 18F с получением 18F-замещенного соединения

,

I-2

снятие защиты с 18F-замещенного соединения с получением 18F-БФА

,

где R10 и R20 представляют собой ОН или взятые вместе с атомом бора, к которому они присоединены, представляют собой заместитель, гидролизуемый до группы борной кислоты,

R3 или R4 независимо представляет собой водород, аминозащитную группу или -NR3R4 представляет собой и

R5 представляет собой карбоксилзащитную группу.

2. Способ по п. 1, где промежуточное соединение I-2 выбрано из

3. Способ по п. 1, где взаимодействие промежуточного соединения I-2 с ионом 18F дополнительно включает применение медного катализатора, предпочтительно включающего Cu(OTf)2Py4 или Cu(OTf)2.

4. Способ по п. 1, где взаимодействие промежуточного соединения I-2 с ионом 18F проводят при температуре от 20 до 150°C, предпочтительно от 100 до 130°C.

5. Способ по п. 1, где взаимодействие промежуточного соединения I-2 с ионом 18F проводят в растворителе, включающем воду, метанол, ДМФА (диметилформамид), ДМА (диметилацетамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ацетонитрил, н-бутанол, этанол, дихлорметан или любые смешанные из них растворители.

6. Способ по п. 1, где промежуточное соединение I-1 подвергают взаимодействию с борной кислотой или сложным эфиром борной кислоты с получением промежуточного соединения I-2

где X1 и X2 представляют собой одинаковые галогены и предпочтительно X1 и X2 представляют собой Cl, Br или I,

R10 и R20 представляют собой ОН или взятые вместе с атомом бора, к которому они присоединены, представляют собой заместитель, гидролизуемый до группы борной кислоты,

R3 или R4 независимо представляет собой водород, аминозащитную группу или -NR3R4 представляет собой и

R5 представляет собой карбоксилзащитную группу.

7. Способ по п. 6, дополнительно включающий хиральное разделение промежуточного соединения I-1 и затем взаимодействие с борной кислотой или сложным эфиром борной кислоты соответственно.

8. Промежуточное соединение I, имеющее структуру

I,

каждый R1 и R2 независимо представляет собой группы борной кислоты или заместители, гидролизуемые до групп борной кислоты,

R3 или R4 независимо представляет собой водород, аминозащитную группу или -NR3R4 представляет собой и

R5 представляет собой карбоксилзащитную группу.

9. Промежуточное соединение I по п. 8, которое включает промежуточное соединение I-2, имеюшее структуру

I-2,

где B представляет собой бор, предпочтительно 10B,

R10 и R20 представляют собой ОН или взятые вместе с атомом бора, к которому они присоединены, представляют собой заместитель, гидролизуемый до группы борной кислоты,

R3 или R4 независимо представляет собой водород, аминозащитную группу или -NR3R4 представляет собой и

R5 представляет собой карбоксилзащитную группу.

10. Промежуточное соединение I по п. 8, где заместитель, гидролизуемый до группы борной кислоты, представляет собой группу сложного эфира борной кислоты, предпочтительно группу сложного пинаколового эфира борной кислоты, R3 и R4 включают алкоксикарбонильную защитную группу, ацилзащитную группу и алкилзащитную группу и R5 включает замещенную или незамещенную C1-20 алкильную группу, предпочтительно трет-бутил.

11. Промежуточное соединение I по п. 8, где промежуточное соединение I выбрано из следующих соединений:

12. Применение промежуточного соединения I по п. 8 или 9 для получения 18F-БФА,

где 18F-БФА имеет структуру .

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2776178C1

EP 3085687 A1, 26.10.2016
ХИРАЛЬНОЕ 4-БОРОНОФЕНИЛАЛАНИНОВОЕ (ВРА) ПРОИЗВОДНОЕ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ F-МЕЧЕННОГО ВРА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ УКАЗАННОГО ПРОИЗВОДНОГО 2013
  • Такенака Хироси
  • Охта Еитиро
  • Тагути Юсуке
  • Уеда Саюри
  • Исино Юко
  • Накасима Хидеки
  • Уехара Кохки
  • Кирихата Мицунори
RU2660433C2
CN 108299479 A, 20.07.2018
US 2007178554 A1, 02.08.2018
MFUH A.M
et al, Additive- and Metal-Free, Predictably 1,2- and 1,3- Regioselective, Photoinducer Dual C-H/C-X Borylation of Haloarenes, J.Am
Chem
Soc., 2016, v
Прибор для определения всасывающей силы почвы 1921
  • Корнев В.Г.
SU138A1
Прибор с двумя призмами 1917
  • Кауфман А.К.
SU27A1
Дверной замок 1926
  • Черепухин А.М.
SU8408A1

RU 2 776 178 C1

Авторы

Ли Ши-Хун

Хэ Цзин

Цай Фэй

Янь Хэн

Даты

2022-07-14Публикация

2019-08-15Подача