1-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛ)-(4-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-БЕНЗИЛ)АМИНОКАРБОНИ ЛМЕТИЛ)-2-(4-ФТОРБЕНЗИЛ)ТИО-5,6-ТРИМЕТИЛЕНПИРИМИДИН-4-ОНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2004 года по МПК C07D239/70 A61K31/517 A61P3/10 A61P9/00 A61P9/10 A61P9/12 A61P17/06 A61P29/00 

Настоящее изобретение относится к некоторым новым пиримидиноновым соединениям, к способам их получения, к промежуточным соединениям, пригодным для их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к их применению в терапии, в частности, для лечения атеросклероза.

В WO 95/00649 (SmithKline Beeccham ple) описан фермент фосфолипаза A₂, а именно, ассоциированная с липопротеином фосфолипаза А₂ (Lp-PLA₂), ее последовательность, выделение и очистка, выделенные нуклеиновые кислоты, кодирующие этот фермент, и рекомбинантные клетки-хозяева, трансформированные ДНК, кодирующей указанный фермент. Предполагаемым терапевтическим применением ингибиторов указанного фермента является лечение атеросклероза, диабета, ревматоидного артрита, удар, инфаркта миокарда, репефузионных поражений, а также острого и хронического воспаления. В последующей публикации той же самой группы авторов также описан указанный фермент (Tew D. et al, Arterioscler Thromb Vas Biol. 1996: 16; 591-9), где он обозначается LDL-PLA₂. В более поздней патентной заявке (WO 95/09921, Icos Corporation) и в соответствующей публикации в Nature (Tjoelker et al., vol. 374, 6 April 1995, 549) описан фермент PAF-AH, который имеет, в основном, такую же последовательность, что и Lp-PLA₂, и предполагается, что он может быть использован в качестве терапевтического белка для регуляции патологических воспалительных процессов.

Было показано, что Lp-PLA₂ ответственен за превращение фосфотидилхолина в лизофосфатидилхолин в процессе превращения липопротеина низкой плотности (ЛНП) в его окисленную форму. Известно, что этот фермент гидролизует сложный sn-2-эфир окисленного фосфотидилхолина с образованием лизофосфатидинхолина и окислительно-модифицированной жирной кислоты. Оба продукта, образующиеся под действием Lp-PLA₂, являются биологически активными по отношению к лизофосфатидилхолину, компоненту окисленного ЛНП, который, как известно, является сильным хемоаттрактантом для циркулирующих моноцитов. Очевидно, что сам лизофосфатидилхолин играет значительную роль в атеросклерозе, поскольку он ответственен за аккумуляцию клеток, нагруженных сложным эфиром холестерина, в артериях. Поэтому, предполагается, что ингибирование фермента Lp-PLA₂ должно приводить к прекращению развития поражений, связанных с накоплением макрофагов (путем ингибирования образования лизофосфатидилхолина и окисленных свободных жирных кислот), а поэтому может быть полезно для лечения атеросклероза.

В недавно опубликованном исследовании (WOSCOPS - Packard et al., N. Engl. J.Med. 343 (2000) 1148-1155) было показано, что уровень фермента Lp-PLA₂ является независимым фактором риска при заболевании коронарной артерии.

Также предполагается, что повышенное содержание лизофосфатидилхолина в окислительно-модифицированном ЛНП является ответственным за эндотелиальную дисфункцию, наблюдаемую у пациентов с атеросклерозом. Поэтому ингибиторы Lp-PLA₂ могут оказывать благоприятное действие при лечении этого состояния. Ингибитор Lp-PLA₂ может также найти применение при других болезненных состояниях, при которых наблюдается эндотелиальная дисфункция, включая диабет, гипертензию, стенокардию и реперфузионные постишемические поражения.

Кроме того, ингибиторы Lp-PLA₂ могут также иметь общее применение при любых расстройствах, в которых участвуют активированные моноциты, макрофаги или лимфоциты, поскольку все клетки этих типов экспрессируют Lp-PLA₂. Примерами таких расстройств является псориаз.

Кроме того, ингибиторы Lp-PLA₂ могут также иметь общее применение при любых расстройствах, обусловленных окислением липидов в сочетании с активностью Lp-PLA₂, при которых продуцируются два нежелательных продукта, лизофосфатидилхолин и окислительно-модифицированные жирные кислоты. Такими состояниями являются вышеуказанные состояния, а именно, атеросклероз, диабет, ревматоидный артрит, удар, инфаркт миокарда, репефузионные поражения, а также острое и хроническое воспаление.

В патентных заявках WO 96/13484, WO 96/19451, WO 97/02242, WO 97/217675, WO 97/217676, WO 97/41098 и WO 97/41009 (SmithKline Beecham ple) описаны, inter alia, различные серии 4-тионил/сульфинил/сульфонилазетидиноновых соединений, которые являются ингибиторами фермента Lp-PLA₂. Эти соединения представляют собой необратимые ацилирующие ингибиторы (Tew et al., Biochemistry, 37, 10087, 1998).

Был идентифицирован другой класс соединений, которые являются не-ацилирующими ингибиторами фермента Lp-PLA₂. Так, в WO 99/24420 (SmithKline Beecham ple) описан класс пиримидоновых соединений. В международных патентных заявках WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567 и WO 00/68208 (SmithKline, Beecham ple, опубликованных позднее даты приоритета настоящей заявки) описаны другие классы пиримидоновых соединений. Авторами настоящего изобретения был обнаружен другой класс пиримидоновых соединений, которые отличаются по типу замещения в 5- и 6-положении пиримидонового кольца, и которые обладают хорошей активностью в качестве ингибиторов фермента Lp-PLA₂.

В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

где R³ представляет водород, галоген, С_(1-3)алкил, С_(1-3)алкокси, гидроксиС_(1-3)алкил, С_(1-3)алкилтио, С_(1-3)алкилсульфинил, амино-С_(1-3)алкил, моно- или ди-С_(1-3)алкиламиноС_(1-3)алкил, С_(1-3)алкилкарбониламиноС_(1-3)алкил, С_(1-3)алкоксиС_(1-3)алкилкарбониламиноС_(1-3)-алкил, С_(1-3)алкилсульфониламиноС_(1-3)алкил, С_(1-3)алкилкарбокси или С_(1-3)алкилкарбоксиС_(1-3)алкил;

R^b представляет водород, галоген, С_(1-3)алкил или гидроксиС_(1-3)алкил, при условии, что R^a и R^b не являются одновременно водородом; или

R^a и R^b вместе представляют (СН₂)n, где n равно 3 или 4, и взятые вместе с атомами углерода пиримидинового кольца, с которыми они связаны, образуют конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо; или

R^a и R^b, взятые вместе с атомами углерода пиримидинового кольца, с которыми они связаны, образуют конденсированное бензо- или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые выбраны из галогена, С_(1-4)алкила, циано, С_(1-4)алкокси или С_(1-4)алкилтио или от моно- до перфтор-С_(1-4)алкила;

R^c представляет водород или С_(1-3)алкил;

R² представляет арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые выбраны из С_(1-18)алкила (предпочтительно, С_(1-6)алкила), С_(1-18)алкокси (предпочтительно, С_(1-6)алкокси), С_(1-18)алкилтио (предпочтительно, С_(1-6)алкилтио), арилC_(1-18)алкокси (предпочтительно, арилС_(1-6)алкокси), гидрокси, галогена, CN, COR⁶, карбокси, COOR⁶, NR⁶COR⁷, CONR⁸R⁹, SO₂NR⁸R⁹, NR⁶SO₂R⁷, NR⁸R⁹, от моно- до перфтор-С_(1-4)алкила, от моно- до перфтор-С_(1-4)алкоксиарила и арилС_(1-4)алкила;

R³ представляет водород, C_(1-6)алкил, который может быть незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, OR⁶, COR⁶, карбокси, COOR⁶, CONR⁸R⁹, NR⁸R⁹, NR⁸COR⁹, моно- или ди-гидрокси (С_(1-6)алкил) амино и N-гидрокси(С_(1-6)алкил)-N-С_(1-6)алкиламино, например, 1-пиперидиноэтила; или

R³ представляет Неt-С_(0-4)алкил, где Het представляет 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атомы N и необязательно О или S, связанные через кольцевой атом углерода, и где N может быть замещен COR⁶, COOR⁶, CONR⁸R⁹ или С_(1-6)алкилом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, OR⁶, COR⁶, карбокси, COOR⁶, CONR⁸R⁹ или NR⁸R⁹, например, пиперидин-4-ила, пирролидин-3-ила;

R⁴ представляет арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые выбраны из С_(1-18)алкила (предпочтительно, С_(1-6)алкила), С_(1-18)алкокси (предпочтительно, С_(1-6)алкокси), С_(1-18)алкилтио (предпочтительно, С_(1-6)алкилтио), арилС_(1-18)алкокси (предпочтительно, арилС_(1-6)алкокси), гидрокси, галогена, CN, COR⁶, карбокси, COOR⁶, NR⁶COR⁷, CONR⁸R⁹, SO₂NR⁸R⁹, NR⁶SO₂R⁷, NR⁸R⁹, от моно- до перфтор-С_(1-4)алкила и от моно- до перфтор-С_(1-4)алкокси;

R⁵ представляет арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые выбраны из С_(1-18)-алкила (предпочтительно, С_(1-6)алкила), С_(1-18)алкокси (предпочтительно, С_(1-6)алкокси), С_(1-18)алкилтио (предпочтительно, С_(1-6)алкилтио), арилС_(1-18)алкокси (предпочтительно, арилС_(1-6)алкокси), гидрокси, галогена, CN, COR⁶, карбокси, COOR⁶, CONR⁸R⁹, NR⁶COR⁷, SO₂NR⁸R⁹, NR⁶SO₂R⁷, NR⁸R⁹, от моно- до перфтор-С_(1-4)алкила и от моно- до перфтор-С_(1-4)алкокси;

R⁶ и R⁷ независимо представляют водород или С_(1-20)алкил, например, С_(1-4)алкил (например, метил или этил);

R⁸ и R⁹ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них выбран из водорода, С_(1-12)алкила (предпочтительно, С_(1-6)алкила) или

R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы и необязательно замещенных одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси; оксо; С_(1-4)алкила; С_(1-4)алкилСО; арила, например, фенила; или аралкила, например, бензила, например, морфолина или пиперазина; или

R⁸ и R⁹ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них выбран из CH₂R¹⁰, CHR¹¹СO₂H или его соли, где

R¹⁰ представляет СООН или его соль, COOR¹², CONR⁶R⁷, CN, СН₂OН или CH₂OR⁶;

R¹¹ представляет боковую цепь аминокислоты, такую как СН₂OН-цепь серина;

R¹² представляет С_(1-4)алкил или фармацевтически приемлемую in vitro-гидролизуемую сложноэфирную группу;

n равно целому числу от 1 до 4, предпочтительно, 1 или 3, а более предпочтительно, 1;

Х представляет О или S;

Y представляет (CH₂)_p(O)_q, где p равно 1, 2 или 3, a q равно 0, либо р равно 2 или 3, a q равно 1; и

Z представляет О или связь.

Характерными примерами R^a являются хлор, бром, метил, этил, н-пропил, метокси, гидроксиметил, гидроксиэтил, метилтио, метилсульфинил, аминоэтил, диметиламинометил, ацетиламиноэтил, 2-(метоксиацетамидо)этил, мезиламиноэтил, этилкарбокси, метансульфонамидоэтил, (метоксиацетамидо)этил и изопропилкарбоксиметил.

Характерными примерами R^b являются водород и метил.

Характерными примерами R^a и R^b, образующих вместе с атомами углерода пиримидинового кольца, с которыми они связаны, конденсированное бензо- или гетероарильное кольцо, являются бензо (с образованием хиназолинилового кольца), пиридо и тиено, соответственно.

Предпочтительно, R^a представляет метил или этил, a R^b представляет водород или метил, либо R^a и R^b, взятые вместе с атомами углерода пиримидинового кольца, с которыми они связаны, образуют конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо. Более предпочтительно, R^a и R^b, взятые вместе с атомами углерода пиримидинового кольца, с которыми они связаны, образуют конденсированное 5-членное карбоциклическое кольцо.

Характерными примерами R^c являются водород и метил. R^c предпочтительно, представляет водород.

Х предпочтительно представляет S.

Y предпочтительно представляет СН₂.

Z предпочтительно представляет прямую связь.

Характерными примерами R², в случае, когда R² представляет арильную группу, являются фенил и нафтил. Характерными примерами R², в случае, когда R² представляет гетероарильную группу, являются пиридил, пиримидинил, пиразолил, фуранил, тиенил, тиазолил, хинолил, бензотиазолил, пиридазолил и пиразинил.

R² предпочтительно, представляет арильную группу, необязательно замещенную 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые выбраны из С_(1-6)алкила, С_(1-6)алкокси, С_(1-6)алкилтио, гидрокси, галогена, CN, от моно- до перфтор-С_(1-4)алкила, от моно до перфтор-С_(1-4)-алкоксиарила и арилС_(1-4)алкила. Более предпочтительно, R² представляет фенил, необязательно замещенный галогеном, предпочтительно 1-3 атомами фтора, а наиболее предпочтительно, 4-фтор-.

R²CH₂X предпочтительно представляет 4-фторбензилтио.

Характерными примерами R³ является водород, метил, 2-(этиламино)этил, 2-(диэтиламино)этил, 2-(этиламино)-2-метилпропил, 2-(трет-бутиламино)этил, 1-пиперидиноэтил, 1-этилпиперидин-4-ил.

Предпочтительно, R³ представляет С_(1-3)алкил, замещенный заместителем, выбранным из NR⁸R⁹; либо R³ представляет Het-С_(0-2)алкил, где Het представляет 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее N, и где N может быть замещен С_(1-6)алкилом. Более предпочтительно, R³ представляет 2-(диэтиламино)этил.

Характерными примерами R⁴ являются фенил, пиридин и пиримидин. R⁴ предпочтительно представляет фенил.

Характерными примерами R⁵ являются фенил или тиенил, необязательно замещенные галогеном или трифторметилом, предпочтительно в 4-положении. R⁵ предпочтительно представляет фенил, замещенный трифторметилом, предпочтительно, в 4-положении.

Предпочтительно, R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют 4-(фенил)фенильный, 2-(фенил)пиримидинильный или 2-(фенил)-пиридинильный заместитель, в которых отдаленное фенильное кольцо может быть, но необязательно, замещено галогеном или трифторметилом, предпочтительно, в 4-положении. Более предпочтительно, R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют 4-(4-тритформетилфенил)-фенильный фрагмент.

Следует отметить, что соединения формулы (I) охватывают подгруппу соединений, которая имеет формулу (IA):

где R^a R^b, R^c, n, R², R³, R⁴, R⁵ и Х определены выше; и другую подгруппу соединений, которая имеет формулу (IB)

где R^a, R^b, R², R³, R⁴, R⁵ и Х определены выше, в частности:

R^a и R^b, взятые вместе с атомами углерода пиримидинового кольца, с которыми они связаны, образуют конденсированное 5-членное карбоциклическое кольцо;

R²CH₂X представляет 4-фторбензилтио;

R³ представляет С_(1-3)алкил, замещенный NR⁸R⁹; или

R³ представляет Неl-С_(0-2)алкил, где Het представляет 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее N, и где N может быть замещен С_(1-6)алкилом;

R⁴ и R⁵ образуют 4-(4-трифторметилфенил)фенильный фрагмент;

R⁸ и R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из водорода или С_(1-6)алкила; и

Х представляет S.

Фармацевтически приемлемыми in vivo гидролизуемыми сложноэфирными группами для R¹² являются группы, которые легко разлагаются в организме человека с образованием исходной кислоты или ее соли. Фармацевтически приемлемые in vivo гидролизуемые сложноэфирные группы хорошо известны специалистам, и примерами таких групп, используемых в R¹², являются группы, описанные в WO 00/68208 (SmithKline, Beeccham).

Следует отметить, что если R^c представляет С_(1-3)алкил, то атом углерода, с которым он связан, может представлять собой хиральный центр, так, что при этом могут образовываться диастереомеры. При отсутствии других хиральных центров, они могут быть энантиомерами. Настоящее изобретение охватывает все указанные диастереомеры и энантиомеры, включая их смеси.

Следует отметить, что в некоторых случаях, соединения настоящего изобретения могут иметь основную функциональную группу, такую как аминогруппа, в качестве заместителя. Такие основные функциональные группы могут быть использованы для получения кислотно-аддитивных солей, а в частности, фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемыми солями являются соли, описанные в работе Berge, Bighley & Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Такие соли могут быть образованы из неорганических и органических кислот. Характерными примерами таких кислот являются малеиновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, памовая, янтарная, бисметиленсалициловая, метансульфоновая, этандисульфоновая, уксусная, пропионовая, винная, салициловая, лимонная, глюконовая, аспарагиновая, стеариновая, пальмитиновая, итаконовая, гликолевая, п-аминобензойная, глутаминовая, таурохолевая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, циклогексилсульфамовая, фосфорная и азотная кислоты.

Следует отметить, что в некоторых случаях, соединения настоящего изобретения могут включать карбоксигруппу, в качестве заместителя. Такие карбоксигруппы могут быть использованы для получения солей, а в частности, фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемыми солями являются соли, описанные в работе Berge, Bighley & Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Предпочтительными солями являются соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия.

Используемый здесь термин "алкил" и аналогичные термины, такие как "алкокси", означают все изомеры с прямой или разветвленной цепью. Их характерными примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.

Используемый здесь термин "арил", если это не оговорено иначе, означает моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую вплоть до 10 атомов углерода, например, фенил или нафтил.

Используемый здесь термин "гетероарил" означает моно- или бициклическую гетероароматическую кольцевую систему, содержащую вплоть до четырех, а предпочтительно, 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из кислорода, азота и серы. Каждое кольцо может иметь от 4 до 7, а предпочтительно, 5 или 6 кольцевых атомов. Бициклическая гетероароматическая кольцевая система может включать карбоциклическое кольцо.

Используемые здесь термин "галоген" и "галогено" означают фтор, хлор, бром и иод, и фторо, хлоро, бромо и иодо, соответственно.

Поскольку соединения настоящего изобретения, а в частности, соединения формулы (I), предназначены для использования в фармацевтических композицих, то, очевидно, что каждое из них получают по существу в чистой форме, например, по крайней мере, с 50%-ной чистотой, более предпочтительно, по крайней мере, с 75%-чистотой, а наиболее предпочтительно, по крайней мере, с 95%-частотой (% по массе). Неочищенные соединения формулы (I) могут быть использованы для получения более чистых форм, используемых в фармацевтических композициях. Хотя, чистота промежуточных соединений настоящего изобретения имеет менее важное значение, однако, совершенно очевидно, что для соединения формулы (I), предпочтительной является по существу чистая форма. Если это возможно, то предпочтительно, чтобы соединения настоящего изобретения были получены в кристаллической форме.

Если некоторые соединения настоящего изобретения можно кристаллизовать или перекристаллизовывать из органических растворителей, то в полученном кристаллическом продукте может присутствовать растворитель кристаллизации. Такие сольваты также входят в объем настоящего изобретения. Аналогичным образом, некоторые соединения настоящего изобретения могут быть кристаллизованы или перекристаллизованы из растворителей, содержащих воду. В таких случаях может образовываться гидратная вода. В объем настоящего изобретения входят стехиометрические гидраты, а также соединения, содержащие различное количество воды, которое может быть получено в таких процессах, как лиофилизация. Кроме того, различные условия кристаллизации могут приводить к образованию различных полиморфных форм кристаллических продуктов. В объем настоящего изобретения входят все полиморфные формы соединений формулы (I).

Соединения настоящего изобретения представляют собой ингибиторы ассоциированной с липопротеином фосфолипазы A₂(Lp-PLA₂) и предполагается, что они могут быть использованы в терапии, а в частности, для первичного и вторичного предупреждения острых коронарных приступов, вызываемых, например, атеросклерозом, включая атеросклероз периферических сосудов и цереброваскулярный атеросклероз. В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для использования в терапии.

Соединения формулы (I) являются ингибиторами продуцирования лизофосфатидилхолина фосфолипазой Lp-PLA₂, a поэтому они могут также иметь общее применение при любых состояниях, которые включают эндотелиальную дисфункцию, например, атеросклероз, диабет, гипертензию, стенокардию и реперфузию. Кроме того, соединения формулы (I) могут иметь общее применение при любых состояниях, ассоциированных с окислением липидов в сочетании с ферментативной активностью, которыми, например, помимо атеросклероза и диабета, могут быть другие состояния, такие как, ишемия, ревматоидный артрит, удар, воспалительные заболевания головного мозга, такое как болезнь Альцгеймера, инфаркт миокарда, репефузионные поражения, сепсис и острое и хроническое воспаление.

Другие применения указанных соединений направлены на любые расстройства, которые вовлекают активированные моноциты, макрофаги или лимфоциты, поскольку все клетки этих типов экспрессируют Lp-PLA₂. Примерами таких расстройств является псориаз.

В соответствии с другим своим аспектом, настоящее изобретение относится к способу лечения болезненного состояния, ассоциированного с активностью фермента Lp-PLA₂, где указанный способ включает лечение пациента, нуждающегося в этом, терапевтически эффективным количеством ингибитора данного фермента. Указанное болезненное состояние может быть ассоциировано с повышенным накоплением моноцитов, макрофагов или лимфоцитов; с образованием лизофосфатидилхолина и окисленных свободных жирных кислот; с окислением липидов в сочетании с активностью Lp-PLA₂, или с эндотелиальной дисфункцией.

Соединения настоящего изобретения могут быть также использованы для лечения вышеупомянутых болезненных состояний в комбинации с анти-гиперлипидемическим средством, противоатеросклеротическим средством, антидиабетическим средством, средством против стенокардии, противовоспалительным средством или анти-гипертензивным средством, либо средством для снижения уровня Lp(a). Примерами вышеуказанных средств являются ингибиторы синтеза холестерина, такие как статины, антиоксиданты, такие как пробукол, средства, повышающие чувствительность к инсулину, антагонисты кальциевых каналов и противовоспалительные средства, такие как НСПВС. Примерами агентов, способствующих снижению уровня Lp(a), являются аминофосфонаты, описанные в WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 и WO 98/28312 (Symphar ЗА SmithKline, Beecham).

Предполагается, что соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с агентами, снижающими уровни холестерина, например, могут быть вводимыми совместно со статином. Статины представляют собой хорошо известный класс агентов, снижающих уровень холестерина в крови (ингибиторы HMG-CoA-редуктазы), и такими агентами являются аторвастатин, цимварстатин, правастатин, серивастатин, флувастатин, ловастатин и ZD 4522 (также обозначаемый S-4522, Astra Zeneca). Два агента могут приниматься одновременно или в различное время в соответствии с назначением врача.

Было обнаружено, что, в основном, небольшое число пациентов (прибл. 30%) с повышенными уровнями холестерина не отвечают на лечение статином. Поэтому, дальнейшее применение соединений настоящего изобретения предусматривает введение этих соединений пациенту, не восприимчивому к лечению статином.

Другой предпочтительной комплексной терапией является использование соединения настоящего изобретения и антидиабетического средства или средства, повышающего восприимчивость к инсулину, поскольку коронарная болезнь является основной причиной смерти для диабетиков. Из соединений этого класса, предпочтительными для использования вместе с соединением настоящего изобретения, являются активаторы PPAR-гамма, например, G1262570 (Glaxo Wellcome) и соединения класса глитазонов, такие как розиглитазон (Avandia, SmithKline Beecham), троглитазон и пиоглитазон.

Предпочтительными показаниями являются первичное и вторичное предупреждение острых коронарных приступов, вызванных, например, атеросклерозом, включая атеросклероз периферических сосудов и цереброваскулярный атеросклероз; дополнительные лечебные мероприятия по предупреждению рестеноза и замедлению прогрессирования диабетической/гипертензивной почечной недостаточности.

При терапевтическом использовании соединения настоящего изобретения обычно вводят в виде стандартной фармацевтической композиции. Поэтому, в другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.

Подходящими фармацевтическими композициями являются композиции, адаптированные для перорального или парентерального введения или для введения в виде суппозиториев. Соединения формулы (I), которые являются активными при пероральном введении, могут быть приготовлены в виде жидкостей, например, сиропов, суспензий или эмульсий, таблеток, капсул и пастилок. Жидкая композиция может, в основном, состоять из суспензии или раствора соединения или фармацевтически приемлемой соли в подходящем жидком носителе(ях), например, в этаноле, глицерине, безводном растворителе, например, полиэтиленгликоле, маслах или в воде с суспендирующим агентом, консервантом, отдушкой или красителем. Композиция в форме таблетки может быть получена с использованием любого подходящего фармацевтического носителя(ей), обычно используемого для получения твердых композиций. Примерами таких носителей являются стеарат магния, крахмал, лактоза, сахароза и целлюлоза. Композиция в форме капсулы может быть получена с применением стандартных процедур инкапсулирования. Так, например, гранулы, содержащие активный ингредиент, могут быть приготовлены с использованием стандартных носителей, после чего они могут быть включены в твердые желатиновые капсулы; альтернативно, дисперсия или суспензия может быть получена с использованием любого подходящего фармацевтического носителя(ей), например, водных камедей, целлюлозы, силикатов или масел, после чего указанные дисперсии или суспензии вводят в мягкие желатиновые капсулы. Типичные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии соединения формулы (I) в стерильном водном носителе или в парентерально приемлемом масле, например, в полиэтиленгликоле, в поливинилпирролидоне, лецитине, арахисовом масле или в кунжутном масле. Альтернативно, указанный раствор может быть лиофилизован, а затем восстановлен подходящим растворителем непосредственно перед введением. Типичная композиция-суппозиторий содержит соединение формулы (I), которое является активным при введении подобным способом, в сочетании со связующим агентом и/или замасливающим агентом, таким как полиэтиленгликоль, желатин или масло какао, или с другими низкоплавкими растительными или синтетическими восками или жирами.

Предпочтительная композиция представляет собой единичную дозированную форму, такую как таблетка или капсула. Каждая дозированная единица для перорального введения содержит, предпочтительно, от 1 до 500 мг (а для парентерального введения, предпочтительно, от 0,1 до 25 мг) соединения формулы (I). Схема суточного приема лекарственного средства для взрослого пациента может предусматривать, например, введение пероральной дозы от 1 мг до 1000 мг, предпочтительно, от 1 мг до 500 мг, или, для внутривенного, подкожного или внутримышечного введения, эта доза составляет от 0,1 мг до 100 мг, а предпочтительно, от 0,1 мг до 25 мг соединения формулы (I), где, указанное соединение вводят 1-4 раза в день. Указанные соединения предпочтительно вводить непрерывно в течение всего курса лечения, например, в течение недели или более.

Соединение формулы (I) может быть получено взаимодействием соединения (II):

где X, n, R^a, R^b и R² определены выше, с соединением формулы (III)

где R^c, R³, R⁴, R⁵, Y и Z определены выше; в условиях образования амида.

Условия образования амида хорошо известны специалистам, см. например, Comprehensive Organic Synthesis 6, 382-399, и предусматривают взаимодействие кислотного соединения формулы (II) и аминового соединения формулы (III) в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре, в присутствии агента сочетания. Предпочтительными агентами сочетания являются агенты, разработанные для использования в пептидной химии, такие как гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида ("EDC"), предпочтительно в присутствии добавки, такой как 1-гидроксибензотриазол, или гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-триметилурония ("HATU"), предпочтительно в присутствии диизопропилэтиламина.

Соединения формулы (I) могут быть также получены другими способами, предусматривающими, например:

(а) взаимодействие соединения формулы (IV)

где X, R³, R¹³ и R² определены выше, с соединением формулы (V):

где n, R³, R⁴, R⁵, R^с, Y и Z определены выше, a L¹ означает уходящую группу, такую как галоген, например, бром, иод или трифлат (трифторметансульфонат);

в присутствии основания, такого как вторичный или третичный амин, например, ди-изопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан;

(b) если Х представляет S, взаимодействие соединения формулы (VI):

где n, R^a, R^b, R^c, R³, R⁴, R⁵, Y и Z определены выше, с соединением формулы (VII):

где R² и L¹ определены выше,

в присутствии основания, такого как вторичный или третичный амин, например, ди-изопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан; или

(с) если Х представляет О, взаимодействие соединения формулы (VIII):

где n, R^a, R^b, R^c R³, R⁴, R⁵, Y и Z определены выше, а L² означает уходящую группу, такую как галоген или алкилтио, например, метилтио, с соединением формулы (IX):

где R² определен выше,

в присутствии основания, такого как 4-диметиламинопиридин, в инертном растворителе, таком как пиридин.

Следует отметить, что первоначально полученное соединение формулы (I) может быть превращено в другое соединение формулы (I) путем модификации функциональной группы методами, хорошо известными специалистам, например, путем превращения соединения формулы (I), где R^а представляет аминоалкил, в соединение формулы (I), где R^а представляет алкилкарбониламиноалкил, взаимодействием с ацилирующим агентом, таким как, например, уксусный ангидрид.

Соединения формул (II), (IV), (VI) и (VIII), используемые в вышеуказанных способах, могут быть получены методами, проиллюстрированными на схеме I (см. в конце описания).

В схеме I L³ представляет С_(1-6)алкильную группу, например, метил;

R¹⁵ представляет С_(1-6)алкильную группу, например, этил или трет-бутил и L¹, L², R^a, R^b, R^c, R², R³, R⁴, R⁵, n, X, Y и Z определены выше.

Объяснение к схеме I:

Условия образования амида для стадии (а) хорошо известны специалистам. Предпочтительно, кислоту формулы (II) подвергают взаимодействию с амином формулы (III) в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре и в присутствии агента сочетания, такого как гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония и ди-изопропилэтиламин или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в присутствии 1-гидроксибензотриазола.

Условия алкилирования для стадии (b) включают реакцию в присутствии основания, такого как вторичный или третичный амин, например, ди-изопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.

Условия для стадии (с) включают гидролиз, например, с использованием водного гидроксида натрия в растворителе, таком как диоксан, или, если R¹⁵ представляет трет-бутил, то эта стадия предусматривает деалкилирование кислотой, такой как трифторуксусная кислота в растворителе, таком как дихлорметан.

Условия для стадии (d) включают условия образования простого тиоэфира. Реакцию преимущественно осуществляют в присутствии основания, такого как этоксид натрия или карбонат калия, а предпочтительно, в растворителе, таком как этанол, диметилформамид или ацетон, или в присутствии вторичного или третичного аминового основания, такого как диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан.

На стадии (е) соединение формулы (XVII) подвергают взаимодействию с тиомочевиной в присутстви этоксида натрия (предпочтительно, образованного in situ из натрия и этанола).

На стадии (f) соединение формулы (XVIII) подвергают взаимодействию с этилформиатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия или изопропоксид калия.

На стадии (g) соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с соединением формулы (V) в присутствии основания, такого как вторичный или третичный амин, например, ди-изопропилэтиламин в инертном растворителе, таком как дихлорметан.

На стадии (h) соединение формулы (XIII) подвергают взаимодействию с соединением формулы (XIV) в растворителе, таком как диметилформамид с образованием промежуточной тиомочевины, которую затем обрабатывают основанием, таким как метоксид натрия.

На стадии (i) соединение формулы (XVI) подвергают взаимодействию с тиоцианатом металла, например, тиоцианатом калия в растворителе, таком как ацетонитрил.

На стадии (j) соединение формулы (XVII) подвергают взаимодействию с метилирующим агентом, таким как диметилсульфат, в присутствии основания, такого как карбонат калия, с последующим гидролизом промежуточного сложного эфира стандартным способом, например, путем основного гидролиза с использованием гидроксида натрия и с получением соответствующей карбоновой кислоты, которая затем может быть превращена в ацилхлорид, например, путем обработки оксалилхлоридом.

На стадии (k) используется катализатор, такой как 4-диметиламинопиридин, и растворитель, такой как пиридин.

На стадии (l) соединение формулы (XIII) подвергают взаимодействию с соединением формулы (XV) в растворителе, таком как диметилформамид, с образованием промежуточной тиомочевины, которую затем обрабатывают основанием, таким как метоксид натрия.

На стадии (m) соединение формулы (XX) превращают в соединение формулы (XIX), где R^а представляет галоген, путем обработки N-галогенсукцинимидом, например, N-хлорсукцинимидом или N-бромсукцинимидом, в растворителе, таком как тетрахлорметан.

Соединения формул (II) и (IV), а в частности, соединения, где R^а и R^b, взятые вместе с атомами углерода пиримидинового кольца, с которыми они связаны, образуют конденсированное пятичленное карбоциклическое кольцо, являются новыми и представляют дальнейший аспект настоящего изобретения.

Настоящее изобретение проиллюстрировано примерами.

Примеры

Структура и чистота промежуточных соединений и соединений, описанных в примерах, были подтверждены ¹Н-ЯМР-спектроскопией и (почти во всех случаях) масс-спектроскопией, даже в тех случаях, где эти данные особо не указаны.

Промежуточное соединение А1 - 4-(4-хлорфенил)бензальдегид

(а) Смесь 4-формилбензолбороновой кислоты (2,50 г, 2 экв.), 4-хлориодбензола (1,98 г, 1 экв.), тетракис(трифенилфосфин)-палладия(0) (0,50 г, 0,05 экв.), водного карбоната натрия (18 мл, 2 М раствор, 2 экв.) и диметоксиэтана (50 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение ночи, а затем охлаждают и разбавляют этилацетатом. Смесь фильтруют, если это необходимо для удаления неорганических остатков, а затем органический слой последовательно промывают водной лимонной кислотой и насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (двуокись кремния, 5% этилацетат в гексане); фракции продукта выпаривают с получением белого твердого вещества (1,32 г, 72%).

(b) смесь 4-хлорбензолбороновой кислоты (19,4 г, 1 экв.), 4-бромбензальдегида (22,9 г, 1 экв.), ацетата палладия(II) (1,4 г, 0,05 экв), водного карбоната натрия (30,3 г в 144 мл раствора, 2 экв.) и диметоксиэтана (500 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 2,5 ч, а затем выпаривают до небольшого объема и разбавляют дихлорметаном. Обработку продолжают, как описано на стадии (а), и получают идентичный продукт (25,2 г, 94%). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 10,05 (1H, с), 7,96 (2Н, д), 7,73 (2Н, д), 7,57 (2Н, д), 7,46 (2Н, д), МС (АР+) для С₁₃Н359

Промежуточное соединение А2 - N-метил-4-(4-хлорфенил)бензиламин

Смесь промежуточного соединения А1 (3,5 г, 1 экв.), метиламина (32,3 мл 2 М раствора в ТГФ, 4 экв.) и безводного сульфата магния (4,47 г, 2 экв.) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем фильтруют, твердое вещество тщательно промывают этилацетатом и объединенные фильтраты выпаривают с получением белого твердого вещества (3,7 г). Полученное иминовое промежуточное соединение суспендируют в этаноле (100 мл), охлаждают на льду и порциями добавляют борогидрид натрия (0,61 г, 1 экв.). Затем ледяную баню удаляют и смесь перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре, а затем в течение 1 ч при 50°С. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют воду, и продукт экстрагируют дихлорметаном. После сушки и выпаривания растворителя получают белое твердое вещество (3,56 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 7,51 (4Н, д), 7,40 (4Н, д), 3,79 (2H, c), 2,48 (3Н, с); МС (APCI+) для C₁₄H3514

Промежуточное соединение A3 - N-(2-диэтиламиноэтил)-4-(4-хлорфенил)бензиламин

Смесь промежуточного соединения А1 (55,0 г), N,N-диэтилэтилендиамина (35,6 мл), молекулярного сита 4А (37 г) и дихлорметана (1100 мл) подвергают взаимодействию при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 16 ч, периодически перемешивая. Твердое вещество отфильтровывают и промывают дихлорметаном, а затем объединенные фильтраты выпаривают с получением желтой пены (72,4 г). Полученный промежуточный имин восстанавливают борогидридом натрия (8,7 г) в этаноле (850 мл), как описано для промежуточного соединения А2, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (72,7 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 1,70 (2H, т), 2,22 (6Н, с), 2,33 (2H, т), 2,69 (2Н, шир.м), 3,83 (2H, c), 7,37-7,43 (4Н, м), 7,52-7,56 (4Н, м).

Промежуточное соединение А4 - 5-гидроксиметил-(4-трифторметилфенил)пиридин

Раствор промежуточного соединения А20 (4,63 г) в сухом дихлорметане (100 мл) охлаждают до -78°С в атмосфере аргона, а затем в течение 20 минут по каплям добавляют DIBAL-H (26,7 мл, 1,5 М раствор в толуоле). Перемешивание продолжают в течение 40 минут при -78°С, а затем в течение 15 минут по каплям добавляют 2 М соляную кислоту (52 мл). Раствор медленно нагревают до комнатной температуры, а затем органический слой отделяют, промывают водой, сушат и выпаривают. После хроматографии (двуокись кремния, этилацетат/гексан, 1:1) получают продукт в виде белого твердого вещества (3,03 г, 75%). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 1,85 (1Н, т), 4,81 (2Н, д), 7,75 (2H, м), 7,83 (1Н, дд), 8,11 (1Н, д), 8,72 (1Н, м); МС (APCI+) для С₁₃Н₁₀F₃NО: найдено (М+1)=254; вычислено 253.

Промежуточное соединение А5 - 5-формил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин

Активированный диоксид марганца (3,19 г) добавляют к раствору промежуточного соединения А4 (0,75 г) в дихлорметане (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Твердые вещества отфильтровывают и фильтрат выпаривают с получением бледно-желтого твердого вещества (0,57 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 7,7 (2Н, д), 7,96 (1H, д), 8,21 (2Н, д), 8,27 (1H, дд), 9,17 (1H, д), 10,19 (1H, c); MC (APCI+) для C₁₃H₈F₃NO: найдено (М+1)=252; вычислено 251.

Промежуточное соединение А6 - Этил-2-(4-хлорфенил)-4-оксопиримидин-5-карбоксилат

Этоксид натрия (11,12 мл, 2 экв.) в виде 21 мас.%/об раствора в этаноле по каплям добавляют к суспензии диэтилэтоксималоната (3,03 мл, 1 экв.) и гидрохлорида 4-хлорбензамидина (4,23 г, 1 экв.) в этаноле (30 мл), а затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме, и остаток растирают с эфиром. Твердое вещество отфильтровывают, а затем ресуспендируют в воде и подкисляют до рН 2. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат; выход 2,94 г. ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,29 (3Н, т), 4,26 (2Н, кв.), 7,65 (2H, м), 8,18 (2H, м), 8,65 (1H, с); MC (APCI-) для С₁₃Н₁₁СIN₂О₃: найдено: (М-1)=277/279; вычислено 278/280.

Промежуточное соединение А7 - Этил-2-(4-хлорфенил)-4-хлорпиримидин-5-карбоксилат

Оксалилхлорид (0,31 мл, 2 экв.) добавляют к промежуточному соединению А6 (0,49 г) в дихлорметане (20 мл) при охлаждении льдом, а затем смесь перемешивают в течение 3 часов при нагревании до комнатной температуры. После выпаривания летучих компонентов получают продукт в виде белого твердого вещества (2,94 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 1,44 (3Н, т), 4,48 (2Н, кв.), 7,50 (2H, м), 8,45 (2H, м), 9,17 (1H, с); МС (APCI+) для C₁₃H₁₀Cl₂N₂O₂: найдено (M+1)=297; вычислено 296.

Промежуточное соединение А8 - Этил-2-(4-хлорфенил)-пиримидин-5-карбоксилат

Смесь промежуточного соединения А7 (6,8 г, 1 экв.), цинкового порошка (1,79 г, 1,2 экв.), уксусной кислоты (1,57 мл, 1,2 экв.) и ТГФ (100 мл) перемешивают при 60°С в атмосфере аргона в течение 18 часов, а затем добавляют дополнительную порцию уксусной кислоты (1 мл) и цинка (1,0 г), и реакционную смесь перемешивают еще 24 часа. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в смеси дихлорметана и метанола, а нерастворившийся цинковый порошок удаляют путем фильтрации. После выпаривания растворителя, продукт кристаллизуют из этанола, выход 2,02 г. ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 1,44 (3Н, т), 4,46 (2Н, кв), 7,48 (2H, м), 8,48 (2H, м), 9,30 (2H, c); МС (APCI+) для C₁₃H₁₁ClN₂O₂: найдено: (М+1)=263; вычислено 262.

Промежуточное соединение А9 - 5-гидроксиметил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин

Промежуточное соединение А41 (0,96 г) гидрируют над 10%-ным палладием на углероде (96 мг) в смеси триэтиламина (2 мл) и этанола (20 мл) в течение 90 минут под давлением в 1 атмосферу. Катализатор удаляют фильтрацией, растворитель выпаривают и остаток растворяют в этилацетате и последовательно промывают водным хлоридом аммония и водным бикарбонатом натрия. После сушки и выпаривания получают указанное в заголовке соединение (0,77 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 4,82 (2Н, с), 7,75 (2H, м), 8,57 (2H, м), 8,85 (2H, c); МС (APCI+) для С₁₂Н₉F₃N₂O: найдено: (М+1)=255; вычислено 254.

Промежуточное соединение А10 - 3-(4-трифторметилфенокси)-бензиловый спирт

Смесь 4-хлорбензотрифторида (27,1 г, 1,5 экв.), 3-гидроксибензилового спирта (12,4 г, 1 экв.), хлорида меди (I) (0,2 г, 0,02 экв.), карбоната калия (8,3 г, 0,6 экв.), 8-хинолинола (0,29 г, 0,02 экв.) и 1,3-диметил-2-имидазолидинона (50 мл) перемешивают при 150°С в течение 3 дней в атмосфере аргона. После охлаждения остаток выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. После сушки и выпаривания с последующей хроматографией (двуокись кремния, дихлорметан) получают указанное в заголовке соединение в виде светлой жидкости (11,3 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 1,88 (1Н, т), 4,69 (2Н, д), 6,97 (1H, м), 7,04 (3Н, м), 7,17 (1Н, м), 7,36 (1Н м), 7,57 (2Н, м); MC (APCI-) для С₁₄Н₁₁F₃O₂: найдено: (M-1)=267; вычислено 268.

Промежуточное соединение A11 - 4-(4-трифторметилфенокси)-бензальдегид

Смесь 4-(трифторметил)фенола (4,86 г, 1 экв.), 4-фторбензальдегида (3,22 г, 1 экв.), карбоната калия (4,15 г, 1 экв.) и диметилформамида (60 мл) перемешивают при 150°С в течение 3 часов, а затем выливают в ледяную воду. Осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем экстрагируют горячим этанолом. Нерастворившиееся твердое вещество удаляют фильтрацией, и фильтрат выпаривают и очищают хроматографией на двуокиси кремния. ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 7,14 (4Н, м), 7,66 (2H, м), 7,90 (2H, м), 9,97 (1H, с); MC (APCI+) для С₁₄Н₉F₃O₂: найдено: (М+1)=267; вычислено 266.

Промежуточное соединение А12 - трет-бутил-(2-гидроксиэтил)этилкарбамат

Ди-трет-бутилдикарбонат (15,5 г, 1 экв.) добавляют в течение 1 часа к раствору 2-(этиламино)этанола (7,5 г, 1 экв.) в дихлорметане (30 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, растворитель выпаривают, и остаток подвергают дистилляции (115°С, 0,6 мм рт.ст.) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (13,42 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 1,11 (3Н, т), 1,47 (9Н, с), 3,27 (2Н, кв), 3,38 (2H, т), 3,75 (2H, т).

Промежуточное соединение А13 - трет-бутил[(2-фталимидил)этил]-этилкарбамат

Диэтилазодикарбонат (12,35 г, 1 экв.) по каплям добавляют к смеси промежуточного соединения А12 (13,42 г, 1 экв.), фталимида (10,43 г, 1 экв.) и трифенилфосфина (18,6 г, 1 экв.) в ТГФ (200 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривают и добавляют диэтиловый эфир. Раствор охлаждают до 0°С, и нерастворившиеся продукты удаляют фильтрацией. Растворитель выпаривают и остаток подвергают колоночной хроматографии (двуоксиь кремния, гексан/этилацетат, 9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (17 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 1,13 (3Н, м), 1,29 (9Н, с), 3,26 (2H, м), 3,48 (2H, м), 3,84 (2H, т), 7,71 (2Н, м), 7,85 (2Н, м).

Промежуточное соединение А14 - трет-бутил-(2-аминоэтил)-этилкарбамат

Моногидрат гидразина (5,2 мл, 2 экв.) добавляют к раствору промежуточного соединения А13 (17 г, 1 экв.) в этаноле (300 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток распределяют между диэтиловым эфиром и гидроксидом натрия (1 М, 150 мл), органическую фазу сушат (К₂СО₃), и растворитель удаляют, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (9,05 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 1,10 (3Н, т), 1,45 (9H, с), 2,65 (2Н, кв.), 2,73 (2H, т), 3,23 (2Н, м).

Промежуточное соединение А15 - 3-(4-трифторметилбифенил-4-ил)-пропан-1-ол

Боран в тетрагидрофуране (1,0 М, 44,5 мл, 2,5 экв.) по каплям добавляют к раствору промежуточного соединения А23 (5,23 г, 1 экв.) в тетрагидрофуране (65 мл) при 0°С. Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и продолжают перемешивать в течение 16 часов. Реакцию гасят добавлением воды, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат (MgSO₄) и растворитель выпаривают с получением остатка, который вводят в колонку для хроматографии (двуокись кремния, дихлорэтан) и получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (4,31 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 1,76 (2H, м), 2,67 (2H, т), 3,35 (2H, м), 7,32 (2Н, д), 7,64 (2Н, д), 7,78 (2Н, д), 7,86 (2Н, д).

Промежуточное соединение А16 - 3-(4-трифторметилбифенил-4-ил)-пропиональдегид

Диметилсульфоксид (2,36 мл, 2,4 экв.) по каплям добавляют к раствору оксалилхлорида (1,46 мл, 1,1 экв.) в дихлорметане (34 мл) при -55°С, и раствор перемешивают в течение 2 минут.

Затем к этому раствору медленно при -55°С добавляют раствор промежуточного соединения А15 (4,28 г, 1 экв.) в дихлорметане (40 мл), и полученный раствор перемешивают еще 10 минут, после чего добавляют триэтиламин (9,7 мл, 5 экв.). После перемешивания еще 5 минут реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, а затем разбавляют водой. Органическую фазу отделяют, сушат (МgSO₄) и растворитель удаляют, в результате чего получают указанное в заголовке соединение (3,48 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 2,83 (2Н, м), 3,02 (2H, т), 7,29 (2Н, д), 7,51 (2Н, д), 7,67 (4Н, с), 9,85 (1Н, с). МС (APCI+) для С₁₆Н₁₃F₃О: найдено: (М+1)=279; вычислено 278.

Промежуточное соединение А17 - С-(4’-трифторметилбифенил-4-ил)метиламин

Раствор промежуточного соединения А13 (31 г, 1 экв.) в тетрагидрофуране (300 мл) по каплям добавляют к раствору алюмогидрида лития (1,0 М в тетрагидрофуране, 188 мл, 1,5 экв.) при комнатной температуре и при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 часов, после чего добавляют водный хлорид аммония (200 мл), а затем воду (200 мл). Полученную смесь фильтруют через целит, а затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат (MgSO₄), и растворитель удаляют с получением указанного в заголовке соединения (26,7 г). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,89 (2H, c), 7,52 (2Н, д), 7,73 (2Н, д), 7,82 (2Н, д), 7, 98 (2Н, д).

Промежуточное соединение А18 - N-(1-этилпиперидин-4-ил)-(4'-трифторметилфенил)бензиламин

Раствор промежуточного соединения А17 (9,3 г, 1 экв.) и 1-этил-4-пиперидон (5,0 мл, 1,05 экв.) в 1,2 дихлорэтане (135 мл) обрабатывают триацетоксиборогидридом натрия (11 мг, 1,4 экв.) и уксусной кислотой (2,23 г, 1,05 экв.) при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 24 ч. Реакцию гасят добавлением гидроксида натрия (2 М, 125 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат (MgSO₄) и растворитель выпаривают с получением остатка, который растирают с гексаном, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (8,2 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 1,06 (3Н, т), 1,48 (3Н, м), 2,01 (4Н, м), 2,38 (2Н, кв.), 2,55 (1H, м), 2,92 (2H, м), 3,88 (2Н, с), 7,43 (2Н, д), 7,59 (2Н, д), 7,68 (4Н, с).

Промежуточное соединение А120 - трет-Бутил(2-амино-2-метилпропил)карбамат

Ди-трет-бутилдикарбонат (6,58 г, 1 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) по каплям добавляют к раствору 1,2-диамино-2-метилпропана (8,86 г, 3,3 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С. Затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между водным хлоридом натрия и этилацетатом. Органическую фазу сушат (К₂СО₃), и растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (5,45 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 1,09 (6Н, с), 1,45 (9H, с), 3,00 (2Н, д). МС (APCI+) для C₉H₂₀N₂O₂: найдено: (М+1)=189; вычислено 188.

Промежуточное соединение А121 - трет-Бутил(2-этиламино-2-метилпропил)карбамат

Промежуточное соединение А120 (5,45 г, 1 экв.) йодоэтан (2,32 мл, 1 экв.) и карбонат калия (4 г, 1 экв.) в диметилформамиде (80 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривают, и остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Органический слой сушат (К₂СО₃), растворитель выпаривают и остаток подвергают хроматографии на колонке (двуокись кремния, дихлорметан/метанол, 10:1) с получением указанного в заголовке соединения в в виде светло-коричневого масла (3,89 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 1,05 (6Н, с), 1,08 (3Н, т), 1,45 (9H, с), 2,54 (2Н, кв.), 3,03 (2H, м). МС (АРСI+) для C₁₁H₂₄N₂O_z: найдено: (М+1)=217; вычислено 216.

Промежуточное соединение А122 - Дигидрохлорид N²-этил-2-метилпропан-1,2-диамина

Хлористый водород (4 М в диоксане, 70 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения А121 (3,89 г) в диоксане (100 мл), и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривают, и остаток суспендируют в диэтиловом эфире, после чего полученное твердое вещество отфильтровывают, собирают, и получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,99 г). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,26 (3Н, т), 1,39 (6Н, с), 2,97 (2Н, кв.), 3,19 (2H, c). МС (APCI+) для C₆H₁₆N₂: найдено: (М+1)=117; вычислено 116.

Промежуточное соединение А123 - 2-(2-трет-бутиламиноэтил)фталимид

Смесь 2-бромэтилфталимида (20 г, 2 экв.), трет-бутиламина (41 мл, 1 экв.) и карбоната калия (10,86 г, 2 экв.) в диметилформамиде (200 мл) нагревают до 50°С в течение 48 ч. Растворитель выпаривают, и остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушат (К₂СО₃), и растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (18,93 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 1,05 (9H, с), 2,85 (2H, т), 3,77 (2H, т), 7,72 (2H, м), 7,85 (2Н, м).

Промежуточное соединение А124 - N-трет-бутилэтан-1,2-диамин

Смесь промежуточного соединения А123 (4 г, 1 экв.) и гидрат гидразина (1,58 мл, 2 экв.) в этиловом спирте, денатурированном метиловым спиртом, (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Твердое вещество отфильтровывают и раствор используют непосредственно в следующей стадии.

Нижеследующие промежуточные соединения были получены методом, описанным для промежуточного соединения А1: (см. табл.1).

Нижеследующие промежуточные соединения были получены методом, описанным для промежуточных соединений А2, А3 (см. табл.2).

Нижеследующие промежуточные соединения были получены методом, описанным для промежуточного соединения A3 (см. табл.3).

Нижеследующие промежуточные соединения были получены методом, описанным для промежуточного соединения А4 (см. табл.4).

Нижеследующие промежуточные соединения были получены методом, описанным для промежуточного соединения А5 (см. табл.5).

Нижеследующие промежуточные соединения были получены методом, описанным для промежуточного соединения А6 (см. атбл.6).

Нижеследующие промежуточные соединения были получены методом, описанным для промежуточного соединения А7 (см. табл.7).

Нижеследующие промежуточные соединения были получены методом, описанным для промежуточного соединения А16 (см. табл.8).

Нижеследующие промежуточные соединения были получены методом, описанным для получения промежуточного соединения А18 с использованием промежуточного соединения А17 и соответствующим образом замещенного 1-алкил-4-пиперидона (см. табл.9).

Нижеследующие соединения являются коммерчески доступными:

Промежуточное соединение В1, 2-тиоурацил; промежуточное соединение В2, 5-метил-2-тиоурацил; промежуточное соединение В3, 5-этил-2-тиоурацил; промежуточное соединение В4, 5-пропил-2-тиоурацил; промежуточное соединение В5, 5,6-диметил-2-тиоурацил.

Нижеследующие соединения могут быть получены методами, описанными в литературе:

промежуточное соединение В6, 5-карбэтокси-2-тиоурацил (J.Amer.Chem.Soc. 794, 64 (1942));

промежуточное соединение В7, 5,6-гриметилен-2-тиоурацил (J.Amer. Chem. Soc. 3108, 81 (1959));

промежуточное соединение В8, 5,6-тетраметилен-2-тиоурацил (J.Org. Chem. 133, 18 (1953));

промежуточное соединение В9, 5-метокси-2-тиоурацил (J. Chem. Soc. 4590 (1960)).

промежуточное соединение В10 - 5-(2-гидроксиэтил)-2-тиоурацил

Раствор этилформиата (33,1 мл, 2,1 экв.) и γ-бутиролактона (15 мл, 1 экв.) в эфире (400 мл) по каплям, перемешивая, добавляют к раствору трет-бутоксида калия (52,5 г, 2,4 экв.) в тетрагидрофуране (400 мл). Смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, добавляют 2-пропанол (600 мл) и тиомочевину (29,7 г, 2 экв.) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывают, растворяют в воде (500 мл) и дважды промывают эфиром. Водный раствор подкисляют до рН 5,5 добавлением уксусной кислоты и полученный осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой и сушат в вакууме; выход 23,85 г. ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,36 (2H, т), 3,47 (2H, м), 4,57 (1H, м), 7,24 (1H, с), 12,2 и 12,4 (каждый 1Н, шир.с); МС (APCI-) для C₆H₈N₂O₂S: найдено (М-Н)=171, вычислено 172.

Промежуточное соединение B111 - Этил(2,4-диоксо-4Н-бензо[о]-[1,3]оксазин-1-ил)ацетат

Ангидрид изатоновой кислоты (10 г, 1 экв.) в диметилформамиде (30 мл) по каплям добавляют к суспензии гидрида натрия (2,45 г, 60% в минеральном масле, 1 экв.) в диметилформамиде (70 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, а затем добавляют этилбромацетат (6,8 мл, 1 экв.) и полученную смесь перемешивают в течение 16 часов. Растворитель выпаривают, остаток суспендируют в воде, и твердое вещество собирают. Указанное в заголовке соединение получают путем кристаллизации из этилацетата (10,5 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 1,29 (3Н, т), 4,27 (2Н, кв.), 4,82 (2Н, с.), 6,96 (1Н, д), 7,33 (1Н, т), 7,74 (1Н, дт), 8,19 (1Н, дд).

Промежуточное соединение В112 - Этил(4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидро-2Н-хиназолин-1-ил)ацетат

Промежуточное соединение B111 (2,64 г, 1 экв.) и тиомочевину (2,42 г, 4 экв.) в 1-метил-2-пирролидиноне (40 мл) нагревают до 180°С в течение 2 часов. После охлаждения смесь обрабатыывают водой, и полученное твердое вещество собирают фильтрацией. Это твердое вещество подвергают колоночной хроматографии (двуокись кремния, 2% метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,169 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 1,22 (3Н, т), 4,21 (2Н, кв.), 5,53 (2Н, шир.с.), 7,46 (1Н, т), 7,53 (1Н, д), 7,81 (1Н, дт), 8,07 (1Н, дд).

Промежуточное соединение В113 - Метил (3-[3-(1-фенилметаноил)-тиоуреидо]тиофен-2-карбоксилат

Метил-3-амино-2-тиофенкарбоксилат (30 г, 1 экв.) и бензоилизотиоцианат (46 мл, 1,8 экв.) в ацетоне (250 мл) нагревают до 65°С в течение 30 минут. После охлаждения раствор концентрируют и полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат (40,54 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 3,98 (3Н, с), 7,54 (4Н, м), 7,94 (2H, м), 8,81 (1Н, д), 9,15 (1H,шир.с); МС (APCI+) для C₁₄H₁₂N₂O₃S₂: найдено: (М+1)=321, вычислено 320.

Промежуточное соединение В114 - 2-Тиоксо-2,3-дигидро-1Н-тиоено[3,2-а]пиримидин-4-он

Гидроксид калия (13,83 г, 2 экв.) растворяют в этаноле (1000 мл), а затем перемешивая, выливают в промежуточное соединение В113 (40,54 г, 1 экв.). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, и после охлаждения получают указанное в заголовке соединение путем фильтрации (17,32 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 6,87 (1Н, д), 7,77 (1H, д), 10,46 (2Н, шир.с); МС (APCI-) для C₆H₄N₂OS₂: найдено: (М-1)=183, вычислено 184.

Нижеследующие промежуточные соединения были получены методом, описанным для промежуточного соединения В10 (см. табл.10).

Промежуточное соединение В20 - 2-(4-фторбензилтио)-5-метилпиримидин-4-он

Смесь промежуточного соединения В2 (9,45 г, 1 экв.), 4-фторбензилхлорида (7,96 мл, 1 экв.), карбоната калия (18,4 г, 2 экв.) и диметилформамида (100 мл) перемешивают при 90°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. ДМФ удаляют в вакууме, добавляют воду, и продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и выпаривают, после чего остаток растирают с петролейным эфиром и получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (8,76 г). ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 2,02 (3Н, с), 4,38 (2H, c), 6,97 (2H, м), 7,35 (2H, м), 7,74 (1H, с); МС (APCI+) для C₁₂H₁₁FN₂OS: найдено: (М+1)=251, вычислено 250.

Нижеследующие промежуточные соединения были получены методом, описанным для промежуточного соединения В20 (см. табл.11).

Нижеследующие промежуточные соединения были получены методом, описанным для промежуточного соединения В20, и с использованием соответствующего бензилхлорида (см. табл.12).

Промежуточное соединение В37 - 2-(4-фторбензилтио)-5-гидроксиметилпиримидин-4-он

Комплекс борана-тетрагидрофурана (143 мл, 2,2 экв., 1,0 М в ТГФ) по каплям, в атмосфере аргона добавляют, перемешивая, к охлажденному раствору промежуточного соединения В24 (20 г, 1 экв.) в сухом ТГФ (700 мл). После перемешивания в течение еще 30 минут при 0°С, смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение ночи. Растворитель выпаривают, добавляют, перемешивая, 50% водную уксусную кислоту (500 мл), и смесь выпаривают досуха. Остаток гидролизуют горячей водой (500 мл) в течение 5 минут, а затем твердое вещество отфильтровывают. Полученное твердое вещество и фильтрат экстрагируют дихлорметаном, и органические экстракты объединяют и очищают хроматографией (двуокись кремния, 2-8% метанол в дихлорметане). Фракции продукта выпаривают и получают белое твердое вещество (6,14 г). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,25 (2H, c), 4,39 (2H, c), 7,14 (2H, т), 7,45 (2H, м), 7,82 (1H, шир.с); МС (APCI+) для C₁₂H₁₁FN₂O₂S: найдено: (М+1)=267, вычислено 266.

Промежуточное соединение В38 - 2-(4-фторбензилтио)-5-изопропоксикарбонилметилпиримидин-4-он

Смесь промежуточного соединения В11 (2,60 г, 1 экв), 4-фторбензилбромида (1,74 мл, 1 экв.) и 2-пропанола (50 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем концентрируют в вакууме с получением суспензии, и разбавляют эфиром. Твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и сушат; выход 2,87 г.; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,17 (6H, д), 3,31 (2H, c), 4,40 (2H, c), 4,89 (1H, м), 7,14 (2H, т), 7,45 (2H, м), 7,84 (1Н, с); МС (APCI+) для С₁₅Н₁₇FN₂O₃S: найдено: (М+1)=325, вычислено 324.

Промежуточное соединение В40 - 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(4-фторбензилтио)-5-метилпиримидин-4-он

Смесь промежуточного соединения В20 (6,30 г, 1 экв), трет-бутилиодацетата (6,1 г, 1,2 экв.), ди-изопропилэтиламина (5,27 мл, 1,2 экв.) и дихлорметана (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 16 ч, после чего раствор промывают водным хлоридом аммония и водным бикарбонатом натрия, сушат и выпаривают. После проведения хроматографии (двуокись кремния, этилацетат + 0,5 об.%/об водного аммиака) с последующей кристаллизацией из этилацетата получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,36 г); ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, с), 2,01 (3H, д), 4,36 (2H, c), 4,51 (2H, c), 6,98 (3Н, м), 7,36 (2Н, м); МС (APCI+) для C₁₈H₂₁FN₂O₃S: найдено: (М+1)=365, вычислено 364.

Нижеследующие промежуточные соединения были получены методом, описанным для промежуточного соединения В40 (см. табл.13).

Нижеследующие промежуточные соединения были получены методом, описанным для промежуточного соединения В20 (см. табл.14).

Промежуточное соединение В56 - 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(4-фторбензилтио)-5-хлорпиримидин-4-он

Смесь промежуточного соединения В41 (7,45 г, 1 экв.), N-хлорсукцинимида (2,84 г, 1 экв.) и тетрахлорметана (150 мл) перемешивают при. кипячении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 2ч, а затем раствор выпаривают. После проведения хроматографии (двуокись кремния, этилацетат) с последующим растиранием с эфиром получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (4,45 г); ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 1,45 (9Н, с), 4,40 (2H, c), 4,50 (2H, c), 6,99 (2H, м), 7,35 (2H, м), 7,40 (1Н, с); МС (APCI+) для C₁₇H₁₈ClFN₂O₃S: найдено: (М+1)=385/387, вычислено 384/386.

Промежуточное соединение В57 - 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(4-фторбензилтио)-5-хлорпиримидин-4-он

Указанное в заголовке соединение получают так же, как и промежуточное соединение В56, за исключением того, что вместо N-хлорсукцинимида используют N-бромсукцинимид; ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, с), 4,40 (2H, c), 4,49 (2H, c), 6,99 (2H, м), 7,35 (2H, м), 7,53 (1H, с); МС (APCI+) для C₁₇H₁₈BrFN₂O₃S: найдено: (М+1)=429/431, вычислено 428/430.

Промежуточное соединение В58 - 1-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(4-фторбензилтио)-5-метилсульфинилпиримидин-4-он

м-Хлорпербензойную кислоту (0,93 г) добавляют к охлажденной льдом суспензии промежуточного соединения В53 (1,50 г) в дихлорметане (20 мл). Полученный раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут, а затем промывают водным бикарбонатом натрия. После проведения хроматографии (двуокись кремния, 3-8% метанол в этилацетате) получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,15 г); ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 1,46 (9Н, с), 2,94 (3Н, с), 4,51 (4Н, м), 7,01 (2H, м), 7,37 (2H, м), 7,60 (1H, с); МС (APCI+) для C₁₈H₂₁FN₂O₄S₂: найдено: (М+1)=413, вычислено 412.

Промежуточное соединение В60 - 1-(карбоксиметил)-2-(4-фторбензилтио)-5-метилпиримидин-4-он

Промежуточное соединение В40 (3,88 г) добавляют к раствору трифторуксусной кислоты (10 мл) в дихлорметане (20 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания растворителя и растирания с эфиром получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,04 г). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,81 (3H, д), 4,42 (2H, c), 4,66 (2H, c), 7,14 (2H, м), 7,47 (2H, м), 7,63 (1H, м); МС (APCI+) для C₁₄H₁₃FN₂O₃S: найдено: (М+1)=309, вычислено 308.

Нижеследующие промежуточные соединения были получены методом, описанным для промежуточного соединения В60 (см. табл.15).

Промежуточное соединение В80 - 1-(N-метил-N-(4-(4-хлорфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-фторбензил)тио-5-(2-азидоэтил)пиримидин-4-он

Смесь соединения примера 39 (1,88 г, 1 экв.), метансульфонового ангидрида (0,713 г, 1,2 экв.), триэтиламина (0,665 мл) и дихлорметана (20 мл) перемешивают при 0°С в течение 4 ч. Раствор промывают водой, сушат и выпаривают с получением светлой пены (2,4 г). Полученное вещество растворяют в диметилформамиде (20 мл), добавляют азид натрия (0,266 г, 1,2 экв.) и смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают, остаток распределяют между водой и дихлорметаном, и органический слой сушат и выпаривают. После проведения хроматографии (двуокись кремния, этилацетат) получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 2,66 (2H,м), 2,88 (3Н, с), 3,60 (2H, м), 4,46-4,64 (6Н, м), 6,84-7,50 (12Н, м), 8,02 (1H, с); МС (APCI+) для С₂₉Н₂₆СlFN₆O₂S: найдено: (М+1)=577/579, вычислено 576/578.

Нижеследующие промежуточные соединения были получены методом, описанным для промежуточного соединения В80 (см. табл.16).

Пример 1 Битартрат 1-(N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(4-(4-трифторметилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-фторбензил)тио-5-этилпиримидин-4-она

Смесь промежуточного соединения А30 (0,403 г, 1 экв.), промежуточного соединения В62 (0,371 г, 1 экв.), HATU (0,426 г, 1,2 экв.), ди-изопропилэтиламина (0,482 мл, 2,4 экв.) и дихлорметана (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем промывают водным хлоридом аммония и водным бикарбонатом натрия. Органический слой сушат и выпаривают и продукт очищают хроматографией (двуокись кремния, 5% метанол в дихлорметане). Фракции продукта выпаривают с получением белой пены (0,627 г). Это свободное основание (0,612 г) растворяют в метаноле (10 мл), добавляют винную кислоту (0,14 г) и смесь перемешивают в течение 5 минут, а затем выпаривают. После растирания с эфиром получают битартратную соль в виде белого твердого вещества (0,622 г). ¹Н-ЯМР (d₆-ДМСО; са 1:1 смесь ротамеров) δ: 0,96 (3Н, м), 1,07 (6Н, м), 2,27 (2H, м), 2,59 (2H, м), 2,84 (2H, м), 3,37/3,50 (4Н, м), 4,26 (2H, c), 4,39/4,43 (2Н, 2х с), 4,64/4,72 (2Н, 2х с), 4,94/5,09 (2Н, 2х с), 7,11/7,14 (2Н, 2х м), 7,36-7,49 (5Н, м), 7,63/7,72 (2Н, 2х д), 7,84 (4Н, м); МС (APCI+) для С₃₄Н₃₈F₄N₄О₂S: найдено: (М+1)=655, вычислено 654.

Пример 2 - Битартрат 1-(N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(2-(4-трифторметилфенил)пирид-5-илметил)аминокарбонилметил)-2-(4-фторбензил)тио-5-этилпиримидин-4-она

Указанное в заголовке соединение получают из промежуточных соединений А31 и В62 способом, описанным в примере 1.

 ¹Н-ЯМР (d₆-ДМСО; са 1:2 смесь ротамеров) δ: 0,93 (6Н, м), 1,08 (3Н, м), 2,27 (2H, м), 2,66 (4Н, м), 3,39/3,45 (4Н, м), 4,21 (2H, c), 4,39/4,42 (2Н, 2х с), 4,66/4,77 (2Н, 2х с), 4,97/5,10 (2Н, 2х с), 7,09/7,12 (2Н, 2х т), 7,42/7,49 (2Н, 2х т), 7,79/7,86 (1Н, 2х дд), 7,87 (2Н, д), 7,97/8,06 (1Н, 2х дд), 8,28 (2Н, д), 8,62/8,71 (2Н, 2х с); МС (APCI+) для С₃₄Н₃₇F₄N₅O₂S: найдено: (М+1)=656, вычислено 655.

Пример 3(а) - 1-(N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(4-(4-трифторметилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-он

Промежуточное соединение В69 (87,1 г, 0/26 моль) суспендируют в дихлорметане (2,9 литра). Затем добавляют гидрат 1-гидроксибензотриазола (35,2 г, 0,26 моль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (99,7 г, 0,52 моль) и суспензию перемешивают 45 минут, в течение которых получают раствор полностью растворенных веществ. Промежуточное соединение А30 (91,2 г, 0,26 моль) в течение 5 минут добавляют в виде раствора в дихлорметане (100 мл), и полученный раствор перемешивают в течение 4 часов. Затем добавляют смесь "насыщенный раствор хлорида аммония: вода" (1:1, 1 литр), и раствор перемешивают 10 минут. Органическую фазу отделяют и экстрагируют смесью насыщенного хлорида аммония воды (1:1, 1 литр) и получают экстракты с рН 6. Органическую фазу отделяют и экстрагируют водой (1 литр), содержащей уксусную кислоту (10 мл) с получением экстракта с рН 5. Дихлорметановый слой отделяют и экстрагируют смесью "насыщенный раствор карбоната натрия: вода: насыщенный раствор соли" (1:3:0,2, 1 литр), рН 10,5, а затем смесью "насыщенный раствор соли: вода" (1:1, 1 литр). Коричневый раствор сушат над безводным сульфатом натрия в присутствии обесцвечивающего угля (35 г), фильтруют и растворитель удаляют в вакууме с получением темно-коричневой пены. Полученную пену растворяют в изопропилацетате (100 мл) и растворитель удаляют в вакууме. Темно-коричневый смолистый остаток растворяют в кипящем изопропилацетате (500 мл), охлаждают до комнатной температуры, осаждают и перемешивают в течение ночи. Полученное твердое вещество светло-кремового цвета отфильтровывают и промывают изопропилацетатом (100 мл).

Полученное твердое вещество сушат путем вакуумной фильтрации в воронке из спеченного стекла в течение 1 часа, а затем перекристаллизовывают из изопропилацетата (400 мл). После перемешивания в течение ночи, образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают изопропилацетатом (80 мл) и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 110 г, выход 63,5%.

 ¹Н-ЯМР (d₆-ДМСО; са 1,9:1 смесь ротамеров) δ: 0,99 (6Н, т), 2,10 (2H,м), 2,50 (4Н, кв.), 2,58/2,62 (2Н, 2х т), 2,70/2,82 (2Н, 2х т), 2,86 (2H, т), 3,28/3,58 (2Н, 2х т), 4,45/4,52 (2Н, 2х с), 4,68/4,70 (2Н, 2х с), 4,93 (2H, c), 6,95 (2H, м), 7,31 (2Н, д), 7,31/7,37 (2Н, 2х м), 7,48/7,52 (2Н, д), 7,65 (2H, м), 7,72 (2H, м); МС (APCI+) (М+Н)⁺ 667; т.пл. 125°С (ДСК - ассиметрическая эндотерма).

Пример 3(b) - Битартрат 1-(N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(4-(4-трифторметилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-она

Указанное в заголовке соединение получают из промежуточных соединений А30 и В69 способом, описанным в примере 1.

 ¹Н-ЯМР (d₆-ДМСО; са 1:1 смесь ротамеров) δ: 0,92/0,99 (6Н, 2х т), 1,99 (2H, м), 2,54 (6Н, м), 2,68/2,74 (4Н, м), 3,36(2H, м), 4,21 (2H, c), 4,37/4,44 (2Н, 2х с), 4,63/4,74 (2Н, 2х с), 4,89/5,13 (2Н, 2х с), 7,08/7,14 (2Н, 2х м), 7,36-7,50 (4Н, м), 7,64/7,70 (2Н, 2х д), 7,83 (4Н, м); МС (APCI+) для С₃₆Н₃₈F₄N₄O₂S: найдено: (М+1)=667, вычислено 666.

Пример 3(с) - Гидрохлорид 1-(N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(4-(4-трифторметилфенил)бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-она

Свободное основание примера 3(а) (3,00 г, 0,0045 моль) суспендируют, перемешивая, в изопропаноле (30 мл) и нагревают до 45°С с получением светлого раствора. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют концентрированную соляную кислоту (0,40 мл, 0,045 моль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 35 минут, а затем охлаждают до 0°С в течение 35 минут. После этого суспензию фильтруют и промывают изопропанолом (10 мл), а затем гептаном (30 мл), и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,00 г, 95%).

 ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ 1,38 (6Н, т), 2,08 (2H, м), 2,82 (2H, т), 2,99 (2H, т), 3,19 (4Н, м), 3,35 (2H, м), 3,97 (2H, c), 4,42 (2H, c), 4,81 (2H, c), 4,99 (2H, c), 6,87 (2H, т), 7,26 (2H, т), 7,33 (2Н, д), 7,41 (2Н, д), 7,53 (2Н, д), 7,71 (2Н, д), 11,91 (1H, с).

Пример 4 - Битартрат 1-(N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(2-(4-трифторметилфенил)пирид-5-илметил)аминокарбонилметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-она

Указанное в заголовке соединение получают из промежуточных соединений А31 и В69 способом, описанным в примере 1.

 ¹Н-ЯМР (d₆-ДМСО; са 3:1 смесь ротамеров) δ 0,92/0,98 (6Н, т), L,99 (2H, м), 2,53 (6Н, м), 2,68/2,75 (4Н, м), 3,41 (2H, м), 4,22 (2H, c), 4,37/4,42 (2Н, 2х с), 4,66/4,79 (2Н, 2х с), 4,93/5,13 (2Н, 2х с), 7,07/7,12 (2Н, 2х т), 7,39/7,47 (2Н, 2х т), 7,77/7,86 (1Н, 2х дд), 7,87 (2Н, д), 7,98/8,05 (1Н, 2х дд), 8,28 (2Н, д), 8,61/8,69 (1Н, 2х с); МС (APCI+) для С₃₅Н₃₇F₄N₅O₂S: найдено: (M+1)=668, вычислено 667.

Пример 5 - Битартрат 1-(N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(2-(4-трифторметилфенил)пиримид-5-илметил)аминокарбонилметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-она

Указанное в заголовке соединение получают из промежуточных соединений А33 и В69 способом, описанным в примере 1.

 ¹Н-ЯМР (d₆-ДМСО; са 3:1 смесь ротамеров) δ 0,92/1,09 (6Н, т), 1,96 (2H, м), 2,60 (6Н, м), 2,75 (4Н, м), 3,48 (2H, м), 4,23 (2H, c), 4,38/4,40 (2Н, 2х с), 4,65/4,81 (2Н, 2х с), 4,97/5,11 (2Н, 2х с), 7,07/7,10 (2Н, 2х т), 7,38/7,44 (2Н, 2х т), 7,91 (2Н, д), 8,57 (2Н, д), 8,84/8,93 (2Н, 2х с); МС (APCI+) для С₃₄Н₃₆F₄N₆O₂S: найдено: (M+1)=669, вычислено 668.

Пример 6 - Гидрохлорид 1-(N-метил-N-(2-(4-хлорфенил)-бензил)-аминокарбонилметил)-2-(4-фторбензил)тио-5-(2-аминоэтил)пиримидин-4-она

Раствор промежуточного соединения В80 (0,228 г) в этаноле (20 мл) гидрируют в присутствии 10% палладия на углероде (0,09 г) при атмосферном давлении в течение 2 дней. Катализатор отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме, и полученное масло очищают хроматографией (двуокись кремния, 10% метаноловый раствор аммиака в дихлорметане). Свободное основание растворяют в дихлорметане (5 мл) и добавляют эквимолярное количество хлористого водорода в эфире. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток растирают с эфиром; выход 0,132 г.

 ¹Н-ЯМР (d₆-ДМСО; са 2:1 смесь ротамеров) δ 2,58 (2H, м), 2,87/2,99 (3Н, 2х с), 2,99 (2H, м), 4,40/4,45 (2Н, 2х с), 4,57/4,66 (2Н, 2х с), 4,97/5,00 (2Н, 2х с), 7,16 (2H, м), 7,33/7,38 (2Н, 2х д), 7,4-7,7 (9Н, м), 8,0 (2Н, шир.м); МС (APCI+) для C₂₉H₂₈ClFN₄O₂S: найдено: (М+1)=551/553, вычислено 550/552.

Пример 7 - 1-(N-метил-Н-(2-(4-хлорфенил)бензил)-аминокарбонилметил)-2-(4-фторбензил)тио-5-(2-ацетамидоэтил)пиримидин-4-он

Раствор соединения примера 6 (0,173 г, 1 экв.), уксусного ангидрида (0,033 мл, 1,1 экв.) и ди-изопропиламина (0,066 мл, 1,2 экв.) в дихлорметане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор промывают водным хлоридом аммония и водным бикарбонатом натрия, а затем органический слой сушат и выпаривают. Остаток растирают с эфиром и получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,156 г).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃; са 2:1 смесь ротамеров) δ: 1,96 (3Н, с), 2,64 (2Н, м), 2,93/3,10 (3Н, 2х с), 3,49 (2Н, м), 4,46-4,64 (6Н, м), 6,77 (1Н, шир.т), 6,97-7,16 (3Н, м), 7,26-7,49 (10Н, м); МС (APCI+) для С₃₁Н₃₀СlFN₄O₃S: найдено: (М+1)=593/595, вычислено 592/594.

Пример 8 - 1-(N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(2-(4-хлорфенил)-бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-фторбензил)тио-5-(диметиламинометил)пиримидин-4-он

Метансульфоновый ангидрид (0,134 г, 1,2 экв.) добавляют к раствору соединения примера 37 (0,40 г, 1 экв.) и триэтиламина (0,124 мл, 1,4 экв.) в дихлорметане (5 мл) при 0°С, а затем перемешивают при этой температуре в течение 4 часов. Смесь промывают водой, сушат и выпаривают с получением мезилата в виде светло-желтого твердого вещества. Это вещество растворяют в 2 М растворе диметиламина в ТГФ (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель и избыток диметиламина удаляют в вакууме и продукт очищают хроматографией (двуокись кремния, 5-20% метанол в этилацетате, а затем 1-10% метаноловый раствор аммиака в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения.

 ¹H-ЯMP (CDCl₃) δ 0,98 (6Н, т), 2,28/2,30 (3Н, с), 2,46-2,65 (6Н, м), 3,26/3,56 (2Н, 2х т), 3,33/3,36 (2Н, 2х с), 4,46/4,53/5,54/4,90 (4Н, 4х с), 4,67 (2Н, с), 6,98 (2Н, м), 7,21-7,50 (11Н, м); МС (APCI+) для C₃₅H₄₁ClFN₅O₂S: найдено: (М+1)=650/652, вычислено 649/651.

Соединения нижеследующих примеров получают способом, описанным в примере 1, в основном, в соответствии с аналогичной процедурой, за исключением того, что в некоторых случаях вместо HATU и ди-изопропиламина используют EDC (2 экв.) и 1-гидроксибензотриаэол (1 экв.). Затем, где это указано, получают соли способами, описанными в примерах 1 или 6, соответственно (см. табл.17).

Нижеследующее соединение получают способом, описанным в примере 6 (см. табл.18).

Нижеследующее соединение получают способом, описанным в примере 7 (см. табл.19).

Нижеследующее соединение получают способом, описанным для промежуточного соединения В60. Соль получают способом, описанным в примере 1 (см. табл.20).

Биологические данные

1. Скрининг на ингибирование Lp-PLA₂

Ферментативную активность определяли путем измерения скорости обмена синтетического субстрата (А) при 37°С в 50 мМ буфера HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N’-2-этансульфоновая кислота), содержащего 150 мМ NaCl, pH 7,4.

Анализ осуществляли в 96-луночных титрационных планшетах. Рекомбинантный Lp-PLA₂ очищали до гомогенности из инфицированных бакуловирусом клеток Sf9 с использованием колонки, образующей хелатный комплекс с цинком, аффинной хроматографической колонки с сефарозой Blue и анионообменной колонки. После очистки и ультрафильтрации фермент при концентрации 6 мг/мл хранили при 4°С. Аналитические планшеты с соединением или носителем и с буфером устанавливали на объем 170 мкл с использованием автоматизированной робототехники. Реакцию инициировали добавлением 20 мкл 10 × субстрата (А) с получением конечной концентрации субстрата 20 мкМ, и 10 мкл разведенного фермента с получением конечной концентрации 0,2 н. М Lp-PLA₂.

За реакцией следили при 405 нм и при 37°С в течение 20 минут с использованием планшет-ридера с автоматическим перемешиванием. Скорость реакции измеряли как скорость изменения оптической плотности.

Результаты

Соединения, описанные в примерах, были протестированы как описано выше, и имели значения IC₅₀ в пределах <0,1 нМ до 10 мкМ.

Изобретение относится к новому 1-(N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(4-(4-трифторметилфенил)-бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметилен-пиримидин-4-ону формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибиторов фермента Lp-PLA₂ и могут быть использованы для лечения или предотвращения болезненного состояния, ассоциированного активностью указанного фермента. Таким заболеванием может быть атеросклероз, а также диабет, гипертензия, стенокардия, реперфузия, ишемия, ревматоидный артрит, удар, болезнь Альцгеймера, инфаркт миокарда, сепсис, острое и хроническое воспаление, и псориаз. Соединения могут быть использованы в частности для изготовления лекарственного средства, применимого для первичного и вторичного предупреждения острых коронарных приступов. Соединение формулы (I) получают взаимодействием соединения формулы (II):

с соединением формулы (III)

в условиях образования амида. Изобретение также относится к фармацевтической композиции. 3 н. и 17 з.п. ф-лы.

1. 1-(N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(4-(4-трифторметилфенил)-бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметилен-пиримидин-4-он формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

с соединением формулы (III)

в условиях образования амида.