1-Амино-1,6-диоксо-6-(4-метоксифенил)-2-циано-4-((3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олат натрия, обладающий анальгетической активностью Российский патент 2025 года по МПК C07D333/68 A61K31/381 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к 1-амино-1,6-диоксо-6-(4-метоксифенил)-2-циано-4-((3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олату натрия, формулы:

который обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является бензиловый эфир 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-фенилбут-2-еновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [Russian Chemical Bulletin, 2022, Vol. 71, No. 3, pp. 538-542] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

Соединение ЛД₅₀ мг/кг Латентный период оборонительного рефлекса, через 2 часа в с 2 >1500 22,17

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: ООО «Новая волна», 2005.- с. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных производных 2-амино-4-диоксобутановых кислот с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 1-амино-1,6-диоксо-6-(4-метоксифенил)-2-циано-4-((3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олата натрия, который обладает анальгетической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием этилового эфира 2-((5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с амидом циануксусной кислоты в присутствии 1 эквивалента карбоната натрия. Реакция протекает в диоксане при перемешивании и температуре 50°С в течение 3 часов с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1: к раствору 3,80 г (0,01 моль) этилового эфира 2-((5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 50 мл безводного диоксана прибавляли 0,89 г (0,01 моль) амида циануксусной кислоты и 1,06 г (0,01 моль) карбоната натрия. Полученную смесь выдерживали 3 часа при температуре 50°С при интенсивном перемешивании. Затем смесь охлаждали до 0°С, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали. Выход 4,76 г (98%), желтые кристаллы, т.пл. 184-185°С (диоксан). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.35 (т, 3H, J = 7.1 Гц, СН₃), 1.72 (м, 4H, 2CH₂), 2.54 (м, 2H, CH₂), 2.69 (м, 2H, CH₂), 3.83 (с, 3H, OCH₃), 4.34 (кв, 2H, J = 7.1 Гц, OCH₂), 5.90 (с, 1H, C=CH), 7.00 (м, 2H, H_аром), 7.27 (уш. с, 1H, NH₂), 7.66 (уш. с, 1H, NH₂), 7.86 (м, 2H, H_аром), 13.31 (с, 1Н, NH). Найдено, %: C, 58.10; H, 4.72; N, 8.09; S, 6.15. C₂₅H₂₄N₃NaO₆S. Вычислено, %: C, 58.02; H, 4.67; N, 8.12; S, 6.19.

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, воде, при нагревании в ацетоне, спиртах, ацетонитриле, не растворимое в гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Пример 3. Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - № 4 - S. 409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Таблица

Анальгетическая активность и острая токсичность соединений 1,2.

Соединения Доза, мг/кг ЛД₅₀ мг/кг Латентный период оборонительного рефлекса, с 2 часа 1 50 >1500 26,10 2 50 >1500 22,17 Контроль - - 10,0 Ортофен 10[ЕД₅₀] 74 26,2

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и в двадцать раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к 1-амино-1,6-диоксо-6-(4-метоксифенил)-2-циано-4-((3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олату натрия формулы 1, обладающему анальгетической активностью. Технический результат: получено соединение с выраженной анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл., 2 пр.

1-Амино-1,6-диоксо-6-(4-метоксифенил)-2-циано-4-((3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олат натрия

,

обладающий анальгетической активностью.