4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСО-N-ФЕНИЛ-2-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ. Российский патент 2023 года по МПК C07D333/72 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-N-фенил-2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)бут-2-енамиду, формулы:

который обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-[(1,4-диоксо-1-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-4-фенилбут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [пат. RU 2501795 С1 Рос. Федерация. №2012141788/04; заявл. 01.10.12; опубл. 20.12.13, Бюл. №35] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: ООО «Новая волна», 2005.- с. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных производных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-N-фенил-2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)бут-2-енамида, который обладает анальгетической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием нитрила 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксо-фуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с анилином в толуоле при температуре кипения толуола с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1: к раствору 3,64 г (0,01 моль) нитрила 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксо-фуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 0,93 г (0,01 моль) анилина и выдерживают при температуре кипения толуола 1 час. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. Выход 3.56 г (78%), оранжевые кристаллы, т.пл. 168-171°С (из толуола). Спектр ЯМР ¹Н (CDC1₃), d, м. д.: 1.78-1.91 м (4Н, 2СН₂), 2.53-2.62 м (2Н, СН₂), 2.73 м (2Н, СН₂), 3.92 с (3Н, ОСН₃), 7.00 с (1Н, С=СН), 7.14-7.23 м (2Н, Н_аром), 7.40 м (3Н, Н_аром), 7.72 м (2Н, Н_аром), 8.02-8.06 м (2Н, Н_аром), 9.00 с (1Н, NH). Найдено, %: С 68.23; Н 5.04; N 9.20; S 7.05. C₂₆H₂₃N₃O₃S. Вычислено, %: С 68.26; Н 5.07; N 9.19; S 7.00.

Полученное соединение 1 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Пример 3. Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и в двадцать раз менее токсично, чем препарат сравнения- ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот. Раскрыт 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-N-фенил-2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)бут-2-енамид, который обладает анальгетической активностью:

.

Изобретение обеспечивает получение соединения с высоким выходом, обладающего выраженной анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 2 табл., 3 пр.

4-(4-Метоксифенил)-4-оксо-N-фенил-2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)бут-2-енамид

обладающий анальгетической активностью.