ПРИМЕНЕНИЕ 4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСО-2-[(3-(ЦИАНО)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[B]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]БУТ-2-ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Российский патент 2022 года по МПК C07D333/66 A61K31/40 A61P29/00 

Описание патента на изобретение RU2785784C1

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к применению биологически активных веществ класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(циано)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновой кислоте 1 формулы:

в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетической активностью и низкой токсичностью.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-[(1,4-диоксо-1-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-4-фенилбут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [пат. RU 2 501 795 С1 Рос. Федерация №2012141788/04; заявл. 01.10.12; опубл. 20.12.13, Бюл. №35] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005.- с. 170].

Из уровня техники известны структурная формула соединения 1 (I.А. Gorbunova, D.A. Shipilovskikh, А.Е. Rubtsov and S.A. Shipilovskikh, 2021, Synthesis and Intramolecular Cyclizatian of Substituted 4-(Het)aryl-4-oxo-2-thienylaminobut-2-enoic Acids Containing Nitrile Group in the Thiophene Ring Russian Journal of General Chemistry, Vol. 91, No. 9, pp. 1623-1628. DOI: 10.1134/SI070363221090048). Осуществлен способ получения соединения 1 взаимодействием 4-(4-Метоксифенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновой кислоты с 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрилом в среде толуола в присутствии каталитических количеств трифторуксусной кислоты при 100°С с последующим выделением целевых продуктов известными методами по схеме:

Однако, из патентной и научно-технической литературы не выявлено применения соединения 1 в качестве средства с анальгетическими свойствами.

Задачей изобретения является расширение арсенала анальгетических средств с низкой токсичностью, и превышающих по указанной активности препараты применяемые в медицинской практике.

Поставленная задача достигается применением 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(циано)-4,5,6,7-тетрагндробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновой кислоты, которая обладает анальгетической активностью.

Технический результат: получено соединение с высоким выходом, обладающее выраженной анальгетической активностью, а также низкой токсичностью.

Изобретение иллюстрируется примерами исследования фармакологических свойств.

Пример 1. Получение соединения 1. К смеси 2.22 г (0.01 моль) 4-(4-метоксифенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновой кислоты и 1.78 г (0.01 моль) 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила в 20 мл толуола прибавляли 10 мкл трифторуксусной кислоты, полученный раствор интенсивно перемешивали при 100°С в течение часа, с последующим выделением целевых продуктов известными методами. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 85%. Тразл.=177-178°С (этанол). ИК спектр, ● см-1: 2214 (CN), 3188 (NH). Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3), м.д.: 1.78 (м, 4Н, 2СН2), 2.53 (м, 2Н, СН2), 2.62 (м, 2Н, СН2), 6.69 (с, 1Н, С=СН),7.06 (м, J 8.9 Гц,2Н, HAr), 8.02 (м,J 8.9 Гц,2Н, HAr,), 12.18 (с, 1Р, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3), м.д.: 21.4, 22.4, 23.7, 23.8, 55.5, 98.3, 100.5, 113.6, 114.0, 130.0, 130.1, 130.2, 132.7, 148.4, 150.2, 163.1, 163.9, 189.4. Найдено, %: С 62.80, Н 4.77, N 7.32, S 8.38. C20H18N2O3S. Вычислено, %: С 62.81, Н 4.74, N 7.33, S 8.38. Полученное соединение 1 представляет собой красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и более чем в 20 раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен, используемый в медицине. Таким образом, 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(циано)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновая кислота 1 более эффективна чем структрный аналог и значительно менее токсична чем применяемые в медицинской практике препараты, что делает возможным ее использование для создания новых лекарственных средств целенаправленного действия.

Похожие патенты RU2785784C1

название год авторы номер документа
БЕНЗИЛОВЫЙ ЭФИР 2-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[B]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)-4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2022
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Горбунова Ирина Александровна
  • Шаравьёва Юлия Олеговна
RU2798424C1
4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСО-N-ФЕНИЛ-2-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ. 2023
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Горбунова Ирина Александровна
RU2810072C1
ФУРАН-2-ИЛМЕТИЛОВЫЙ ЭФИР 2-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[B]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)-4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2022
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Горбунова Ирина Александровна
  • Шаравьёва Юлия Олеговна
RU2784434C1
ПРИМЕНЕНИЕ N-(5-БРОМПИРИДИН-2-ИЛ)-4-ОКСО-4-(П-ТОЛИЛ)-2-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[B]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)БУТ-2-ЕНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 2022
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Горбунова Ирина Александровна
  • Оконешникова Елизавета Александровна
RU2798426C1
4-ОКСО-N-(ФУРАН-2-ИЛМЕТИЛ)-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2022
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Горбунова Ирина Александровна
  • Оконешникова Елизавета Александровна
RU2798425C1
N-(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИД (Z)-4-МОРФОЛИНО-2-ОКСО-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)БУТ-3-ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2014
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Панченко Алексей Олегович
RU2560522C1
1-АМИНО-1,6-ДИОКСО-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-ЦИАНО-4-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)ГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2022
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Липин Дмитрий Владимирович
  • Козлов Данил Анатольевич
RU2798468C1
ПРИМЕНЕНИЕ 2-[(3-(АМИНОКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[B]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ОКСО-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)БУТ-2-ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 2022
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
RU2785780C1
6-(4-БРОМФЕНИЛ)-6-ОКСО-1-(ФЕНИЛИМИНО)-2-ЦИАНО-4-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)-1-ЭТОКСИГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2023
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Липин Дмитрий Владимирович
  • Силайчев Павел Сергеевич
RU2808997C1
2-ЦИАНО-4-[6-(4-БРОМФЕНИЛ)-1,6-ДИОКСО-1-МЕТОКСИ-4-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]ГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2023
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Липин Дмитрий Владимирович
RU2810078C1

Реферат патента 2022 года ПРИМЕНЕНИЕ 4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСО-2-[(3-(ЦИАНО)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[B]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]БУТ-2-ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к применению биологически активных веществ класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(циано)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновой кислоте, в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами и низкой токсичностью. Технический результат - 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(циано)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновой кислоты, обладающее выраженной анальгетической активностью и низкой токсичностью. 1 табл., 2 пр.

Формула изобретения RU 2 785 784 C1

Применение 4-(4-Метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(циано)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновой кислоты:

в качестве анальгетического средства.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2785784C1

I.A.Gorbunova, D.A.Shipilovskikh, et al.: "Synthesis and Intramolecular Cyclizatian of Substituted 4-(Het)aryl-4-oxo-2-thienylaminobut-2-enoic Acids Containing Nitrile Group in the Thiophene Ring", Russian Journal of General Chemistry, 2021,Vol
Огнетушитель 0
  • Александров И.Я.
SU91A1
Коммутирующее устройство для получения переменной электродвижущей силы от батареи гальванических элементов 1923
  • Кунель С.А.
SU1623A1
ШИПИЛОВСКИХ Сергей

RU 2 785 784 C1

Авторы

Шипиловских Сергей Александрович

Махмудов Рамиз Рагибович

Рубцов Александр Евгеньевич

Даты

2022-12-13Публикация

2022-02-24Подача