СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ГОШЕ Российский патент 2022 года по МПК A61K31/4025 A61P3/00 A61P1/16 A61P13/12 

Область техники, к которой относится изобретение

В настоящем документе представлены способы лечения болезни Гоше у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Предпосылки изобретения

Гликосфинголипиды (GSL) представляют собой класс встречающихся в природе соединений, которые обладают множеством биологических функций, включая способность стимулировать рост клеток, дифференцировку клеток, адгезию между клетками или между клетками и матриксными белками, связывание микроорганизмов и вирусов с клетками и метастазирование опухолевых клеток. GSL образуются из глюкозилцерамида (GlcCer), который синтезируется из церамида и УДФ-глюкозы ферментом УДФ-глюкоза: N-ацилсфингозинглюкозилтрансфераза (GlcCer-синтаза). Структура церамида показана ниже:

Накопление GSL связано с рядом заболеваний, включая болезни Тея-Сакса, Гоше и Фабри (см., например, патент США № 6051598). Соединения, которые ингибируют глюкозилцерамид(GlcCer)синтазу, могут снижать концентрации GSL и, как сообщалось, могут быть использованы для лечения пациента с одним из вышеупомянутых заболеваний.

Элиглустат представляет собой ингибитор глюкозилцерамидсинтазы, одобренный в настоящее время в Соединенных Штатах в качестве перорального препарата для терапии первой линии для взрослых с болезнью Гоше 1 типа (GD1), которые являются быстрыми метаболизаторами (EM), промежуточными метаболизаторами (IM) или медленными метаболизаторами (PM) по CYP2D6.

Элиглустат (химическое название: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан -2-ил)октанамид) имеет структурную формулу (I):

(I).

Например, в патенте США № 7196205 описано получение и физические и биологические свойства соединения, имеющего формулу (I).

Элиглустат реализуется в Соединенных Штатах под торговой маркой Cerdelga® в виде соли гемитартрата, имеющей следующую формулу (Ia):

(Ia),

который также упоминается в настоящем документе как элиглустата тартрат.

Получение элиглустата тартрата описано, например, в WO2011/066352.

Применение элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли для лечения пациентов, которые являются быстрыми метаболизаторами (EM), промежуточными метаболизаторами (IM) или медленными метаболизаторами (PM) по CYP2D6, описано в WO 2011/066352.

Элиглустат ранее не был рекомендован FDA и EMA у пациентов с GD1 с печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью со степенью тяжести от умеренной до тяжелой из-за отсутствия данных для рекомендаций по дозировке. Недавно неожиданно было обнаружено, что элиглустат можно безопасно использовать для лечения GD1 у некоторых пациентов с печеночной или почечной недостаточностью.

Краткое описание изобретения

Соответственно, в настоящем документе представлен способ лечения болезни Гоше, предусматривающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности (класса А по классификации циррозов Чайлда-Пью). В одном аспекте эффективное количество представляет собой вводимую два раза в день дозу, составляющую 84 мг элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на основную форму. В одном аспекте болезнь Гоше представляет собой болезнь Гоше 1 типа.

В другом варианте осуществления в настоящем документе представлен способ лечения болезни Гоше, предусматривающий введение нуждающемуся в этом пациенту скорректированного эффективного количества элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности, и где указанный пациент одновременно принимает лекарственное средство, которое является слабым ингибитором CYP2D6. В одном аспекте данного варианта осуществления скорректированное эффективное количество представляет собой вводимую один раз в день дозу, составляющую 84 мг элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на основную форму. В одном аспекте болезнь Гоше представляет собой болезнь Гоше 1 типа.

В другом варианте осуществления в настоящем документе представлен способ лечения болезни Гоше, предусматривающий введение нуждающемуся в этом пациенту скорректированного эффективного количества элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности, и где указанный пациент одновременно принимает лекарственное средство, которое является сильным, умеренным или слабым ингибитором CYP3A. В одном аспекте данного варианта осуществления скорректированное эффективное количество представляет собой вводимую один раз в день дозу, составляющую 84 мг элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на основную форму. В одном аспекте болезнь Гоше представляет собой болезнь Гоше 1 типа.

В другом варианте осуществления в настоящем документе представлен способ лечения болезни Гоше, предусматривающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6 с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности. В одном аспекте данного варианта осуществления эффективное количество представляет собой вводимую два раза в день дозу, составляющую 84 мг элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на основную форму. В одном аспекте болезнь Гоше представляет собой болезнь Гоше 1 типа.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фигуре 1 показаны индивидуальные значения C_max после приема однократной дозы 84 мг элиглустата в соответствии с исследованием, приведенным в примере 1.

На фигуре 2 показаны индивидуальные значения AUC после приема однократной дозы 84 мг элиглустата в соответствии с исследованием, приведенным в примере 1.

На фигуре 3 показаны профили зависимости концентрации элиглустата от времени (среднее значение ±SD) по группе с недостаточностью после приема однократной дозы 84 мг элиглустата в соответствии с исследованием, проведенным в примере 1 (линейно-линейная шкала).

На фигуре 4 показаны профили зависимости концентрации элиглустата от времени (среднее значение ±SD) по группе с недостаточностью после приема однократной дозы 84 мг элиглустата в соответствии с исследованием, проведенным в примере 1 (линейно-логарифмическая шкала).

На фигуре 5 показаны индивидуальные значения C_max после приема однократной дозы 84 мг элиглустата в соответствии с исследованием, проведенным в примере 3.

На фигуре 6 показаны индивидуальные значения AUC после приема однократной дозы 84 мг элиглустата в соответствии с исследованием, приведенным в примере 3.

Подробное описание изобретения

Используемые выше и по всему описанию настоящего изобретения следующие выражения, если не указано иное, следует понимать как имеющие следующие значения:

в контексте настоящего документа "совместно вводимые", "совместное введение", "в комбинации" и "одновременный прием" означает введенные или введение в одно и то же время, в один и тот же день или в течение 24 часов, в частности в течение 12 часов.

В контексте настоящего документа "эффективное количество" означает количество элиглустата, которое будет рекомендовано пациенту для приема, или врач назначит для приема пациенту, если у пациента отсутствует печеночная или почечная недостаточность. В одном аспекте эффективное количество элиглустата представляет собой количество, утвержденное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, которое представляет собой вводимую два раза в день дозу, составляющую 84 мг, для пациентов, которые являются EM или IM по CYP2D6, и вводимую один раз в день дозу, составляющую 84 мг, для пациентов, которые являются PM. Дозу элиглустата рассчитывают в пересчете на основную форму. При этом следует понимать, что элиглустат можно вводить в виде фармацевтически приемлемой соли, в частности в виде гемитартрата, при этом количество вводимой соли должно быть соответствующим образом скорректировано.

В контексте настоящего документа "пациент" означает человека.

"Фармацевтически приемлемая соль" в контексте настоящего документа означает, что соли соединения по настоящему изобретению можно использовать в лекарственных препаратах.

В контексте настоящего документа формулировка "соединение для применения…", например, должна пониматься как эквивалентная формулировке "применение соединения для…" или "применение соединения для получения лекарственного препарата, предназначенного для применения в… ".

В определенных вариантах осуществления функцию печени пациента оценивают по классификации Чайлда-Пью, которая определяет три класса цирроза печени. Согласно данной системе классификации баллы присваивают показателям каждой из пяти категорий: уровень общего билирубина, уровень сывороточного альбумина, протромбиновое время, асцит и печеночная энцефалопатия. Каждому показателю присваивается оценка 1, 2 или 3, а сумма пяти оценок равна баллу по шкале Чайлда-Пью. Шкалу Чайлда-Пью используют для классификации печеночной недостаточности путем присвоения пациентам класса по шкале Чайлда-Пью: класс А по шкале Чайлда-Пью (легкая печеночная недостаточность), класс В по шкале Чайлда-Пью (умеренная печеночная недостаточность) и класс С по шкале Чайлда-Пью (тяжелая печеночная недостаточность).

В определенных вариантах осуществления почечную функцию пациента определяют по клиренсу креатинина, рассчитываемому согласно формуле Кокрофта-Голта, где у субъекта или пациента с клиренсом креатинина > 80 мл/мин имеется нормальная почечная функция, у субъекта или пациент с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин имеется легкая степень почечной недостаточности, у субъекта или пациента с клиренсом креатинина 30-50 мл/мин имеется умеренная степень почечной недостаточности, у субъекта или пациента с клиренсом креатинина <30 мл/мин имеется тяжелая степень почечной недостаточности.

Элиглустат метаболизируется в печени, главным образом, ферментами системы цитохрома Р450. Цитохром P450-зависимые ферменты ("CYP") представляют собой основные печеночные ферменты метаболизма ксенобиотиков. Существует одиннадцать цитохромов Р450 метаболизма ксенобиотиков, экспрессируемых в печени человека (т.е. CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8/9/18/19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5). Главным образом CYP2D6 и в меньшей степени CYP3A4 являются первичными изоформами цитохрома P450, которые ответственны за метаболизм элиглустата и его фармацевтически активных солей, таких как элиглустата тартрат. Уровень активности некоторых ферментов P450, таких как CYP2D6, отличается в зависимости от индивидуального фенотипа CYP2D6. Например, индивидуумы могут быть классифицированы как медленные, промежуточные, быстрые и сверхбыстрые метаболизаторы по CYP2D6

Пациента обычно определяют в качестве медленного, промежуточного, быстрого или сверхбыстрого метаболизатора по CYP2D6 посредством генотипирования, хотя в редких случаях генотип не может быть определен (неопределенный метаболизатор).

Например, пациент может быть медленным метаболизатором P450 вследствие низкой экспрессии фермента P450. В таких случаях низкую экспрессию можно оценивать путем определения экспрессии фермента P450 у пациента, то есть генотипирования пациента по ферменту P450. Например, экспрессию CYP2D6 обычно определяют с помощью ПЦР (McElroy et.al. "CYP2D6 Genotyping as an Alternative to Phenotyping for Determination of Metabolic Status in a Clinical Trial Setting", AAPS Pharmsi (2000) 2(4) article 33) или фармакогеномного тестирования на основе микрочипов. Поэтому пациента можно генотипировать по экспрессии P450 (например, CYP2D6) до начала лечения, что удобно, и при необходимости вводить скорректированное эффективное количество препарата.

Для гена CYP2D6 существует четыре прогнозируемых фенотипа:

в контексте настоящего документа "медленный метаболизатор по CYP2D6" несет два мутантных аллеля, что приводит к полной потере активности фермента.

В контексте настоящего документа "промежуточный метаболизатор по CYP2D6" имеет один аллель пониженной активности и один нулевой аллель.

В контексте настоящего документа "быстрый метаболизатор по CYP2D6" имеет по меньшей мере один и не более двух функционально активных аллелей.

В контексте настоящего документа "сверхбыстрый метаболизатор по CYP2D6" несет несколько копий (3-13) функционально активных аллелей и дает избыточную ферментативную активность.

Поскольку элиглустат метаболизируется главным образом CYP2D6 и в меньшей степени CYP3A, концентрация элиглустата может увеличиваться у пациентов при совместном введении с определенными лекарственными средствами, которые являются ингибиторами фермента CYP2D6. Примеры слабых ингибиторов CYP2D6 включают без ограничения: эсциталопрам, абиратерон, дифенгидрамин, амиодарон, дерамциклан, десвенлафаксин, фосдевирин, даклатасвир/асунапревир/беклабувир, пероральные контрацептивы, осилодростат, пропафенон, ритонавир, циметидин, клобазам, кобицистат, лорказерин, целекоксиб, фелодипин, флувоксамин, гефитиниб, гидроксихлорохин, сертралин, вемурафениб, эхинацея, эсциталопрам, гидралазин, панобиностат, ранитидин, верапамил, алоглиптин, дилтиазем, дулаглутид, лопинавир/ритонавир, сарпогрелат, артесунат/пиронаридин, иматиниб и фебуксостат. Примеры умеренных ингибиторов CYP2D6 включают без ограничения: дулоксетин, тербинафин, моклобемид, мирабегрон, цинакальцет, дронедарон, ролапитант, циметидин и типранавир/ритонавир. Примеры сильных ингибиторов CYP2D6 включают без ограничения: пароксетин, флуоксетин, хинидин, бупропион и дакомитиниб.

У пациентов, являющихся медленными метаболизаторами по CYP2D6, функция CYP2D6 слабая или она вообще отсутствует, поэтому у данных пациентов метаболизм элиглустата происходит в первую очередь через путь CYP3A. Метаболизм элиглустата у этих пациентов может быть дополнительно снижен в результате лечения определенными лекарственными средствами, которые являются ингибиторами фермента CYP3A. Например, примеры слабых ингибиторов CYP3A включают без ограничения: амлодипин, цилостазол, флувоксамин, гидрастис, изониазид, ранитидин и ранолазин. Примеры умеренных ингибиторов CYP3A включают без ограничения: эритромицин, ципрофлоксацин, флуконазол, дилтиазем, верапамил, апрепитант, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, иматиниб, циметидин, ампренавир, касопитант, кризотиниб, фалдапревир, ледипасвир, нетупитант, нилотиниб, тофизопам, дронедарон, циметидин и циклоспорин. Примеры сильных ингибиторов CYP3A включают без ограничения: кетоконазол, кларитромицин, итраконазол, кобицистат, индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кониваптан, боцепревир, иделализиб, мибефрадил, нефазодон, нелфинавир, элвитегравир/ритонавир, даноправир/ритонавир и тролеандомицин.

Другой вариант осуществления, представленный в настоящем документе, представляет собой способ предоставления элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли, где элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль предоставляют вместе с информацией, указывающей на то, что они применимы для лечения пациентов с болезнью Гоше, в частности взрослых пациентов с болезнью Гоше 1 типа, и где коррекция дозы не требуется в тех случаях, когда указанный пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности. В одном аспекте данного варианта осуществления рекомендуемое или эффективное количество составляет 84 мг элиглустата в пересчете на основание, вводимое два раза в день.

Другой вариант осуществления, представленный в настоящем документе, представляет собой способ предоставления элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли, где элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль предоставляют вместе с информацией, указывающей на то, что они применимы для лечения пациентов с болезнью Гоше, в частности взрослых пациентов с болезнью Гоше 1 типа, и где эффективное количество следует уменьшить до скорректированного эффективного количества в тех случаях, когда указанный пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности и при одновременном введении слабого ингибитора CYP2D6 или сильного, умеренного или слабого ингибитора CYP3A. В одном аспекте данного варианта осуществления скорректированное эффективное количество представляет собой однократную суточную дозу элиглустата 84 мг в пересчете на основание.

Другой вариант осуществления, представленный в настоящем документе, представляет собой способ предоставления элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли, где элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль предоставляют вместе с информацией, указывающей на то, что элиглустат или его фармацевтически приемлемая соль противопоказаны IM или PM по CYP2D6 с любой степенью печеночной недостаточности и EM по CYP2D6 с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Другой вариант осуществления, представленный в настоящем документе, представляет собой способ предоставления элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли, где элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль предоставляют вместе с информацией, указывающей на то, что они применимы для лечения пациентов с болезнью Гоше, в частности взрослых пациентов с болезнью Гоше 1 типа, и где коррекция дозы не требуется в тех случаях, когда указанный пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6 с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности. В одном аспекте данного варианта осуществления рекомендуемое или эффективное количество составляет 84 мг элиглустата в пересчете на основание, вводимое два раза в день.

Другой вариант осуществления, представленный в настоящем документе, представляет собой способ предоставления элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли, где элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль предоставляют вместе с информацией, указывающей на то, что элиглустат или его фармацевтически приемлемая соль не рекомендованы или их приема следует избегать EM по CYP2D6 с терминальной стадией почечной недостаточности и IM или PM по CYP2D6 с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности или терминальной стадией почечной недостаточности.

Другой вариант осуществления, представленный в настоящем документе, представляет собой изделие, содержащее:

a) упаковочный материал;

b) элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль и

c) этикетку или листок-вкладыш, содержащиеся в упаковочном материале, с указанием того, что элиглустат или его фармацевтически приемлемая соль противопоказаны промежуточным метаболизаторам (IM) или медленным метаболизаторам (PM) по CYP2D6 с любой степенью печеночной недостаточности и быстрым метаболизаторам (EM) по CYP2D6 с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Другой вариант осуществления, представленный в настоящем документе, представляет собой изделие, содержащее:

a) упаковочный материал;

b) элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль и

c) этикетку или листок-вкладыш, содержащиеся в упаковочном материале, с указанием того, что не требуется коррекция дозы элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли быстрым метаболизаторам (EM) по CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности.

Другой вариант осуществления, представленный в настоящем документе, представляет собой изделие, содержащее:

a) упаковочный материал;

b) элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль и

c) этикетку или листок-вкладыш, содержащиеся в упаковочном материале, с указанием того, что элиглустат или его фармацевтически приемлемая соль противопоказаны быстрым метаболизаторам (EM) с легкой стадией печеночной недостаточности, принимающим сильный или умеренный ингибитор CYP2D6; и при этом для быстрых метаболизаторов (EM) по CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности, принимающих слабый ингибитор CYP2D6 или сильный, умеренный или слабый ингибитор CYP3A, должна быть предусмотрена доза, составляющая 84 мг элиглустата, вводимая один раз в день.

Другой вариант осуществления, представленный в настоящем документе, представляет собой изделие, содержащее:

a) упаковочный материал;

b) элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль и

c) этикетку или листок-вкладыш, содержащиеся в упаковочном материале, с указанием того, что не требуется коррекция дозы элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли быстрым метаболизаторам по CYP2D6 с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности.

Другой вариант осуществления, представленный в настоящем документе, представляет собой изделие, содержащее:

a) упаковочный материал;

b) элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль и

c) этикетку или листок-вкладыш, содержащиеся в упаковочном материале, с указанием того, что элиглустат или его фармацевтически приемлемая соль не рекомендованы или их следует избегать быстрым метаболизаторам (EM) по CYP2D6 с терминальной стадией почечной недостаточности.

Другой вариант осуществления, представленный в настоящем документе, представляет собой изделие, содержащее:

a) упаковочный материал;

b) элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль и

c) этикетку или листок-вкладыш, содержащиеся в упаковочном материале, с указанием того, что приема элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли следует избегать промежуточным метаболизаторам (IM) или медленным метаболизаторам (PM) с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности или терминальной стадией почечной недостаточности.

Другой вариант осуществления, представленный в настоящем документе, представляет собой упаковку, содержащую элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль и этикетку, при этом указанная этикетка содержит печатное заявление, информирующее потенциального потребителя о том, что элиглустат или его фармацевтически приемлемая соль i) показаны для лечения болезни Гоше 1 типа и ii) противопоказаны промежуточным метаболизаторам (IM) или медленным метаболизаторам (PM) по CYP2D6 с любой степенью печеночной недостаточности и быстрым метаболизаторам (EM) по CYP2D6 с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Другой вариант осуществления, представленный в настоящем документе, представляет собой упаковку, содержащую элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль и этикетку, при этом указанная этикетка содержит печатное заявление, информирующее потенциального потребителя о том, что элиглустат или его фармацевтически приемлемая соль i) показаны для лечения болезни Гоше 1 типа и ii) противопоказаны быстрым метаболизаторам (EM) с легкой степенью печеночной недостаточности, принимающим сильный или умеренный ингибитор CYP2D6. Для быстрых метаболизаторов (EM) по CYP2D6 с умеренной степенью печеночной недостаточности, принимающих слабый ингибитор CYP2D6 или сильный, умеренный или слабый ингибитор CYP3A, должна быть предусмотрена доза, составляющая 84 мг элиглустата, вводимая один раз в день.

Другой вариант осуществления, представленный в настоящем документе, представляет собой упаковку, содержащую элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль и этикетку, при этом указанная этикетка содержит печатное заявление, информирующее потенциального потребителя о том, что элиглустат или его фармацевтически приемлемая соль i) показаны для лечения болезни Гоше 1 типа и ii) не рекомендованы или их следует избегать быстрым метаболизаторам (EM) по CYP2D6 с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD).

Другой вариант осуществления, представленный в настоящем документе, представляет собой упаковку, содержащую элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль и этикетку, при этом указанная этикетка содержит печатное заявление, информирующее потенциального потребителя о том, что элиглустат или его фармацевтически приемлемая соль i) показаны для лечения болезни Гоше 1 типа и ii) не рекомендованы промежуточным метаболизаторам (IM) или медленным метаболизаторам (PM) с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности или терминальной стадией почечной недостаточности, и при этом элиглустат не рекомендован или его приема следует избегать быстрым метаболизаторам (EM) по CYP2D6 с терминальной стадией почечной недостаточности.

Другой вариант осуществления, представленный в настоящем документе, представляет собой способ лечения болезни Гоше, предусматривающий введение скорректированное эффективного количества элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту в комбинации со слабым ингибитором CYP2D6, где указанный пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6, и где у указанного пациента имеется легкая степень печеночной недостаточности. В одном аспекте данного варианта осуществления cкорректированное эффективное количество элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой дозу, составляющую 84 мг элиглустата в пересчете на основную форму, вводимую один раз в день. В другом аспекте слабый ингибитор CYP2D6 представляет собой эсциталопрам, абиратерон, дифенгидрамин, амиодарон, дерамциклан, десвенлафаксин, фосдевирин, даклатасвир/асунапревир/беклабувир, пероральные контрацептивы, осилодростат, пропафенон, ритонавир, циметидин, клобазам, кобицистат, лорказерин, целекоксиб, фелодипин, флувоксамин, гефитиниб, гидроксихлорохин, сертралин, вемурафениб, эхинацея, эсциталопрам, гидралазин, панобиностат, ранитидин, верапамил, алоглиптин, дилтиазем, дулаглутид, лопинавир/ритонавир, сарпогрелат, артесунат/пиронаридин, иматиниб или фебуксостат. В другом аспекте болезнь Гоше представляет собой болезнь Гоше 1 типа.

Другой вариант осуществления, представленный в настоящем документе, представляет собой способ лечения болезни Гоше, предусматривающий введение скорректированной эффективной дозы элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту в комбинации с сильным, умеренным или слабым ингибитором CYP3A, где указанный пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6, и где у указанного пациента имеется легкая степень печеночной недостаточности. В одном аспекте данного варианта осуществления cкорректированное эффективное количество элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой дозу, составляющую 84 мг элиглустата в пересчете на основную форму, вводимую один раз в день. Примеры слабых ингибиторов CYP3A включают амлодипин, цилостазол, флувоксамин, гидрастис, изониазид, ранитидин и ранолазин. В одном аспекте умеренный ингибитор CYP3A выбран из группы, состоящей из эритромицина, ципрофлоксацина, флуконазола, дилтиазема, верапамила, апрепитанта, атазанавира, дарунавира, фосампренавира, иматиниба, циметидина, ампренавира, касопитанта, кризотиниба, фалдапревира, ледипасвира, нетупитанта, нилотиниба, тофизопама, дронедарона, циметидина и циклоспорина. В одном аспекте сильный ингибитор CYP3A выбран из группы, состоящей из кетоконазола, кларитромицина, итраконазола, кобицистата, индинавира, лопинавира, ритонавира, саквинавира, телапревира, типранавира, позаконазола, вориконазола, телитромицина, кониваптана, боцепревира, иделализиба, мибефрадила, нефазодона, нелфинавира, элвитегравира/ритонавира, даноправира/ритонавира и тролеандомицина. В другом аспекте болезнь Гоше представляет собой болезнь Гоше 1 типа.

В другом варианте осуществления в настоящем документе представлен элиглустат или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении болезни Гоше у пациента, где пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности. В одном аспекте элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль вводят в эффективном количестве, где эффективное количество представляет собой вводимую два раза в день дозу, составляющую 84 мг в пересчете на основное вещество. В другом аспекте болезнь Гоше представляет собой болезнь Гоше 1 типа.

В другом варианте осуществления в настоящем документе представлены элиглустат или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении болезни Гоше у пациента, где пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности, и где указанный пациент одновременно принимает лекарственное средство, которое является слабым ингибитор CYP2D6. В одном аспекте элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль вводят в скорректированном эффективном количестве, где скорректированное эффективное количество представляет собой вводимую один раз в день дозу, составляющую 84 мг элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на основную форму. В другом аспекте слабый ингибитор CYP2D6 выбран из эсциталопрама, абиратерона, дифенгидрамина, амиодарона, дерамциклана, десвенлафаксина, фосдевирина, даклатасвира/асунапревира/беклабувира, пероральных контрацептивов, осилодростата, пропафенона, ритонавира, циметидина, клобазама, кобицистата, лорказерина, целекоксиба, фелодипина, флувоксамина, гефитиниба, гидроксихлорохина, сертралина, вемурафениба, эхинацеи, эсциталопрама, гидралазина, панобиностата, ранитидина, верапамила, алоглиптина, дилтиазема, дулаглутида, лопинавира/ритонавира, сарпогрелата, артесуната/пиронаридина, иматиниба или фебуксостата. В другом аспекте болезнь Гоше представляет собой болезнь Гоше 1 типа.

В другом варианте осуществления в настоящем документе представлен элиглустат или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении болезни Гоше у пациента, где пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности, и где указанный пациент одновременно принимает лекарственное средство, которое является сильным, умеренным или слабым ингибитором CYP3A. В одном аспекте данного варианта осуществления элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль вводят в скорректированном эффективном количестве, где скорректированное эффективное количество представляет собой вводимую один раз в день дозу, составляющую 84 мг элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на основную форму. В одном аспекте слабый ингибитор CYP3A выбран, например, из амлодипина, цилостазола, флувоксамина, гидрастиса, изониазида, ранитидина и ранолазина. В одном аспекте умеренный ингибитор CYP3A выбран, например, из группы, состоящей из эритромицина, ципрофлоксацина, флуконазола, дилтиазема, верапамила, апрепитанта, атазанавира, дарунавира, фосампренавира, иматиниба и циметидина. В одном аспекте сильный ингибитор CYP3A выбран, например, из группы, состоящей из кетоконазола, кларитромицина, итраконазола, кобицистата, индинавира, лопинавира, ритонавира, саквинавира, телапревира, типранавира, позаконазола, вориконазивина, телитромицина, кониваптана и боцепревира. В другом аспекте болезнь Гоше представляет собой болезнь Гоше 1 типа.

В другом варианте осуществления в настоящем документе представлены элиглустат или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении болезни Гоше у пациента, где пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6 с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности. В одном аспекте данного варианта осуществления элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль вводят в эффективном количестве, где эффективное количество представляет собой вводимую два раза в день дозу, составляющую 84 мг элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на основную форму. В другом аспекте болезнь Гоше представляет собой болезнь Гоше 1 типа.

Для их терапевтического применения элиглустат и его фармацевтически приемлемые соли обычно вводят в состав фармацевтических композиций.

Данные фармацевтические композиции содержат элиглустат или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Указанные вспомогательные вещества выбирают в соответствии с фармацевтической формой и требуемым способом введения из обычных вспомогательных веществ, известных специалистам в данной области техники.

В качестве примера доза элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли в форме капсул может соответствовать следующему примеру: капсула для перорального применения, содержащая 84 мг элиглустата (эквивалент 100 мг соли гемитартрата), микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, гипромеллозу и глицерилбегенат.

Настоящее изобретение можно лучше понять при ссылке на следующие неограничивающие примеры, которые иллюстративными для настоящего изобретения. Однако это никоим образом не следует истолковывать как ограничение объема настоящего изобретения.

Пример 1

Проводили многоцентровое открытое исследование с введением однократной пероральной дозы элиглустата тартрата соответствующим (по весу тела и фенотипу цитохрома P450 [CYP] 2D6) субъектам с легкой или умеренной степенью HI и с нормальной функцией печени (здоровым субъектам) для изучения влияния легкой и умеренной степени печеночной недостаточности (HI) на фармакокинетику (PK) элиглустата.

Примерно 8 субъектов планировали набрать в каждую группу с HI (с легкой или умеренной степенью HI) и 8 субъектов с нормальной функцией печени, соответствующих субъектам с недостаточностью по весу и фенотипу CYP2D6. В каждую группу с недостаточностью набирали по меньшей мере 6 быстрых метаболизаторов (EM) по CYP2D6, а 2 остальных субъектов набирали согласно следующему предпочтению: по меньшей мере 20 субъектов должны были пройти скрининг для каждой группы с недостаточностью, и при их выявлении набирали не более 2 медленных метаболизаторов (PM) CYP2D6. Если идентифицировали менее 2 PM, тогда необходимо было набрать не более 2 промежуточных метаболизаторов (IM) CYP2D6 из в общей сложности 8 субъектов на группу. Если идентифицировали менее 2 PM или IM, тогда набирали не более 2 дополнительных EM из в общей сложности 8 субъектов на группу. Если 2 PM выявляли до скрининга 20 субъектов, то скрининг могли прекратить. Если удовлетворяющего критериям субъекта с PM выявляли после выполнения вышеуказанных требований и набора 8 субъектов в группу с недостаточностью, такой субъект по-прежнему мог быть включен в данную группу с недостаточностью.

EM и IM по CYP2D6 должны были получать однократную дозу 100 мг элиглустата тартрата, тогда как PM по CYP2D6 должны были получать одну дозу 50 мг элиглустата тартрата.

Диагноз и критерии включения:

Субъекты с HI: субъекты-мужчины (вес тела от 50,0 до 125,0 кг включительно) или субъекты-женщины (вес тела от 40,0 до 110,0 кг включительно) в возрасте от 18 до 79 лет включительно, с индексом массы тела от 18,0 до 37 кг/м² включительно; у которых имеется стабильная хроническая печеночная недостаточность, которую оценивали по анамнезу, физикальному обследованию и лабораторным показателям; с умеренной степенью HI (определенной по шкале Чайлда-Пью с баллом от 7 до 9 баллов включительно) или с легкой степенью HI (определенной по шкале Чайлда-Пью с баллом от 5 до 6 включительно).

Здоровые субъекты: субъекты-мужчины или субъекты-женщины от 18 до 79 лет включительно; вес тела в пределах 15% от веса тела соответствующих субъектов с HI и индексом массы тела от 18,0 до 37 кг/м², включительно; здоровые субъекты также соответствовали группам с HI по фенотипу CYP2D6, предсказанному по генотипу.

Схема введения доз:

субъектам EM или IM по CYP2D6 с легкой или умеренной степенью HI и соответствующим здоровым субъектам назначали однократную дозу 100 мг элиглустата тартрата в капсуле (эквивалентно 84 мг элиглустата).

Субъектам PM по CYP2D6 с легкой или умеренной HI и соответствующим здоровым субъектам назначали однократную дозу 50 мг элиглустата тартрата в капсулу (эквивалентно 42 мг элиглустата).

Критерии оценки:

фармакокинетика: следующие PK-параметры рассчитывали для концентраций элиглустата в плазме крови с использованием некомпартментных методик: максимальная наблюдаемая концентрация в плазме крови (C_max), площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени, рассчитанная с использованием метода трапеций от нулевой точки времени до времени, соответствующего последней измеряемой концентрации t_last (AUC_last), время достижения C_max (t_max), площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени, экстраполированная на бесконечность (AUC), конечный период полувыведения, связанный с наклоном в конечной стадии λz (t_1/2z), время, соответствующее последней концентрации, превышающей предел количественного определения (t_last), кажущийся общий клиренс лекарственного средства в плазме крови (CL/F) и кажущийся объем распределения во время конечной (λz) фазы (Vz/F).

Время отбора проб для фармакокинетических исследований и биоаналитические методики:

отбор образцов крови для оценки концентраций элиглустата в плазме крови проводили в следующие моменты времени: до приема лекарственного средства и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36 и 48 часов после приема лекарственного средства.

Концентрации элиглустата в плазме крови определяли с использованием валидированной методики жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией с нижним пределом количественного определения 0,2 нг/мл.

Статистические методики:

Фармакокинетика:

PK-параметры элиглустата обобщали с использованием описательной статистики для каждой группы выборки и для каждого фенотипа CYP2D6. Для log-преобразованных показателей C_max, AUC_last, AUC, t_1/2z, CL/F и Vz/F влияние печеночной недостаточности на PK-параметры элиглустата после приема однократной дозы элиглустата тартрата анализировали с использованием линейной модели фиксированных эффектов для субъектов EM по CYP2D6. Для каждого параметра определяли интервальную оценку и 90% доверительный интервал (CI) среднего геометрического значения по каждой выборке, а также для соотношения геометрических средних по каждой группе с печеночной недостаточностью против нормальной контрольной группы.

Безопасность:

оценка безопасности была основана на обзоре отдельных значений (клинически значимых отклонений от нормы) и описательной статистики (сводных таблиц). Все анализы безопасности проводили с использованием выборки для оценки безопасности, и они основывались на данных фазы лечения (определяемой как время от введения исследуемого лекарственного средства [IMP] до визита в день 3 включительно). Потенциально клинически значимые отклонения от нормы (PCSA) лабораторных данных, показателей жизненно важных функций и данных ЭКГ анализировали с использованием версии списка PCSA от 24 мая 2014 года. Параметры электрокардиограммы получали путем автоматического считывания ЭКГ в 12 отведениях, и их анализировали как первоначальные значения параметров и изменения по сравнению с исходным уровнем. Первоначальные данные и изменения от исходного уровня показателей жизненно важных функций обобщали с использованием описательной статистики по группе выборки и точке времени. Все индивидуальные данные по биохимии, гематологии и качественные анализы мочи письменно регистрировали.

Неблагоприятным явлениям присваивали код в соответствии со Словарем по нормативно-правовой деятельности в области медицины (MedDRA v.19.1), и их классифицировали в предварительно определенные стандартные категории в соответствии с хронологическими критериями:

• неблагоприятные явления, возникшие до начала лечения (AE), определяемые как AE, которые возникли, прогрессировали (согласно заключению исследователя) или стали серьезными в фазе до начала лечения (определяемой как временной промежуток между подписанием информированного согласия и приемом IMP [исключая сам прием]);

• AE, возникшие в ходе лечения (TEAE), определяемые как AE, которые возникли, прогрессировали или стали серьезными в фазе лечения;

• AE, возникшие после лечения, определяемые как AE, которые возникли, прогрессировали или стали серьезными в фазе после лечения (определяемой как время после визита в день 3 до завершения EOS).

Все АЕ, о которых сообщали в исследовании, письменно регистрировали и упорядочивали по субъекту, дате и времени возникновения.

Число и процентную долю субъектов с TEAE письменно регистрировали по группам выборки, первичному системно-органному классу (SOC), предпочтительному термину (PT) и диагнозу AE.

Характеристики выборки:

в каждую группу набирали восемь субъектов. В группу с умеренной степенью недостаточности и в соответствующую группу здоровых субъектов набирали по семь EM по CYP2D6 и 1 IM по CYP2D6, а в группу с легкой степенью недостаточности набирали 6 EM по CYP2D6 и 2 IM по CYP2D6.

Результаты фармакокинетического исследования:

среднее ± SD (среднее геометрическое) [CV%] PK-параметров элиглустата у субъектов EM по CYP2D6 после однократного приема 100 мг элиглустата тартрата

Элиглустат в плазме крови Субъекты EM по CYP2D6 Субъекты IM по CYP2D6 Параметр Здоровые субъекты Легкая степень HI Умеренная степень HI Здоровые субъекты Легкая степень HI Умеренная степень HI N 7 6 7 1 2 1 C_max 10,4 ± 7,40 22,4 ± 30,2 39,5 ± 43,4 75,9 35,9 35,6 (нг/мл) (8,81) [70,9] (10,7) [135,1] (24,8) [110,0] (26,7, 45,1) t_max^a 2,50 1,75 4,00 2,50 2,00 1,52 (ч) (1,00-3,00) (1,00-6,00) (1,00-6,00) (2,00, 2,00) AUC_last 63,9 ± 47,1 166 ± 285 536 ± 642 568 334 197 (нг⋅ч/мл) (54,7) [73,7] (64,3) [171,3] (293) [119,6] (187, 481) AUC 69,0 ± 49,1 172 ± 293 575 ± 696 578 346 208 (нг⋅ч/мл) (59,5) [71,2] (68,5) [170,5] (307) [121,0] (190, 501) t_1/2z 7,08 ± 0,881 7,25 ± 1,46 10,5 ± 2,25 8,48 9,34 5,87 (ч) (7,03) [12,5] (7,13) [20,1] (10,3) [21,4] (8,27, 10,4) CL/F 1570 ± 628 1980 ± 1440 416 ± 295 146 306 406 (л/ч) (1420) [40,1] (1230) [72,8] (275) [70,9] (168, 444) Vz/F 16030 ± 6020 20000 ±15600 5840 ± 4130 1790 3910 3430 (л) (14400) [37,5] (12700) [78,2] (4090) [70,7] (2520, 5300) t_last^a 24,00 30,00 48,00 48,00 48,00 24,00 (ч) (24,00-24,05) (24,00-48,00) (36,00-48,00) (48,00, 48,00) a Медианное значение (Mин. - Mакс.)
b Среднее значение (Мин., Maкс.) для N=2 Точечные оценки среднего геометрического соотношения с 90% CI у субъектов EM по CYP2D6

По сравнению со здоровыми субъектами EM по CYP2D6 среднее значение C_max и AUC для элиглустата было несколько выше у EM по CYP2D6 с легкой степенью HI (в 1,22 и 1,15 раза соответственно) и заметно выше у субъектов с умеренной степенью HI (в 2,81 и 5,16 раза соответственно) после приема однократной дозы 100 мг элиглустата тартрата. Средние значения t_1/2z были одинаковыми у субъектов с умеренной степенью HI и у здоровых субъектов, но были более увеличенными у субъектов с умеренной степенью HI (10,5 часа против 7,08 часа).

Результаты по безопасности:

всего наблюдали 6 легких TEAE у 5 субъектов. Исследователь посчитал, что с исследуемым лекарственным средством были связаны четыре TEAE у 3 субъектов: дисгевзия у 2 субъектов с умеренной степенью HI и тошнота, и головная боль у 1 здорового субъекта. Отсутствовали сообщения о серьезных неблагоприятных явлениях, при этом отсутствовали случаи летальных исходов или других значимых AE. Не выявили PCSA, возникающего при лечении, которое было бы клинически значимым в отношении лабораторных показателей или показателей жизненно важных функций и ЭКГ.

Пример 2

Физиологически обоснованную фармакокинетическую (PBPK) модель, разработанную с использованием результатов доклинических и клинических исследований элиглустата, верифицировали с использованием экспериментальных данных по однократным дозам как у здоровых, так и у пациентов с печеночной недостаточностью из исследования, описанного в примере 1. Данную PBPK-модель использовали для прогнозирования воздействий элиглустата после повторного приема доз элиглустата субъектами EM по CYP2D6 с легкой и умеренной степенью HI, а также здоровыми субъектами EM по CYP2D6 (без HI) для сравнения. PK-моделирование элиглустата проводили в 10 виртуальных испытаниях по 10 субъектам/категория после повторного приема 84 мг два раза в день (BID) или один раз в день (QD) пероральной дозы элиглустата отдельно в течение 8 дней, при этом результаты моделирования представлены в таблице 1.

Таблица 1. Моделируемое среднее значение (диапазон 10 средних из 10 испытаний) воздействия в стационарном состоянии после перорального введения элиглустата у EM по CYP2D6 (здоровые субъекты, легкая степень HI и умеренная степень HI)

EM по CYP2D6 84 мг BID^a 84 мг QD^a C_max AUC_0-tau Соотношение^b (HI/здоровые субъекты) C_max AUC_0-tau (нг/мл) (нг.ч/мл) C_max AUC_0-tau (нг/мл) (нг.ч/мл) Здоровые субъекты 27 199 -- -- 17,9 146 (17,0, 37,2) (114, 291) (12,7, 22,2) (94,5, 203) Легкая степень HI 64,2 568 2,38 2,85 32,9 351 (39,1, 97,0) (322, 893) (22,2, 49,5) (215, 606) Умеренная степень HI 173 1760 6,41 8,86 83,5 1270 (127, 235) (1270, 2470) (59,2, 115) (852, 1890) AUC0-tau = площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени от нулевой точки времени до конца интервала введения доз, составляющего 12 часов для BID и 24 часов для QD (AUC0-tau представляет AUC0-12 для режима BID и AUC0-24 для режима QD); BID= два раза в день; Cmax=максимальная наблюдаемая концентрация в плазме крови; EM=быстрый метаболизатор; QD = один раз в день; HI=печеночная недостаточность.
a: значения приведены по 3 значимым результатам.
b: соотношение средних значений воздействия.

Чтобы гарантировать, что воздействие элиглустата будет оставаться в пределах диапазона воздействий элиглустата, который, как было продемонстрировано в плане клинических исследований, является безопасным и эффективным, оценивали воздействие 84 мг QD элиглустата при совместном введении с ингибиторами CYP2D6 или ингибиторами CYP3A с использованием PBMK-моделирования на субъектов EM по CYP2D6 с легкой степенью HI. Различные варианты совместного введения 84 мг элиглустата QD с ингибиторами CYP2D6 или ингибиторами CYP3A моделировали с использованием встроенной модели ингибиторов "Simcyp" с незначительными модификациями при необходимости. Пароксетин, тербинафин и ритонавир использовали в качестве соответственно сильного, умеренного и слабого ингибиторов CYP2D6, тогда как кетоконазол, флуконазол и флувоксамин использовали в качестве соответственно сильного, умеренного и слабого ингибиторов CYP3A. PK-моделирование элиглустата проводили с 10 виртуальными испытаниями у 10 субъектов EM по CYP2D6 с легкой степенью HI после повторного введения только 84 мг QD элиглустата в течение 8 дней (день 1 - день 8) и совместно с ингибиторами CYP2D6 или CYP3A в течение дополнительных 7 или 10 дней (день 9 - день 15 или день 9 - день 18). Прогнозируемые по PBPK-модели средние значения воздействия элиглустата (диапазон средних значений для 10 виртуальных испытаний) у EM по CYP2D6 с легкой степенью HI при совместном введении элиглустата с ингибиторами CYP2D6 или CYP3A представлены в таблице 2. Для сравнения также включали моделированные показатели воздействия у здоровых EM и EM с умеренной степенью HI после введения только 84 мг элиглустата два раза в день.

Таблица 2. Моделируемое среднее значение (диапазон 10 средних значений из 10 испытаний) воздействия в стационарном состоянии у EM по CYP2D6 (здоровые и с легкой степенью HI) после перорального введения элиглустата с ингибиторами CYP2D6 или CYP3A и без них

Элиглустат Выборка Тип ингибитора CYP Ингибитор CYP (доза) Элиглустат +
ингибитор CYP C_max^a AUC_0-tau ^a (нг/мл) (нг⋅ч/мл) 84 мг BID Здоровые субъекты Отсутствует -- 27 199 (17,0, 37,2) (114, 291) 84 мг BID Легкая степень HI Отсутствует -- 64,2 568 (39,1, 97,0) (322, 893) 84 мг QD Легкая степень HI Сильный ингибитор CYP2D6 Пароксетин 155 2630 (30 мг QD) (119, 192) (1840, 3450) 84 мг QD Легкая степень HI Сильный ингибитор CYP3A Кетоконазол 71,7 1060 (400 мг QD) (32,8, 138) (377, 2380) 84 мг QD Легкая степень HI Умеренный ингибитор CYP2D6 Тербинафин 96,9 1350 (250 мг QD) (82,1, 110) (1080, 1580) 84 мг QD Легкая степень HI Умеренный ингибитор CYP3A Флуконазол 53,5 700 (насыщающая доза 400 мг+200 мг QD) (31,6, 83,7) (342, 1240) 84 мг QD Легкая степень HI Слабый ингибитор CYP2D6 Ритонавир 45,5 529 (100 мг BID) (31,0, 64,9) (361, 797) 84 мг QD Легкая степень HI Слабый ингибитор CYP3A Флувоксамин 42,4 482 (300 мг QD) (26,4, 65,9) (281, 850) AUC_0-tau=площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени от нулевой точки времени до конца интервала введения доз, составляющего 12 часов для BID и 24 часов для QD (AUC_0-tau представляет AUC_0-12 для режима BID и AUC_0-24 для режима QD); BID=два раза в день; C_max=максимальная наблюдаемая концентрация в плазме крови; QD=один раз в день.
a: значения приведены по 3 значимыми результатам.

Пример 3

Открытое, 2-этапное, фармакокинетическое исследование и исследование переносимости 1 фазы с введением однократной дозы элиглустата тартрата у субъектов с почечной недостаточностью (RI) (легкой, умеренной и тяжелой степени) и у субъектов с нормальной функцией почек, сопоставимых с субъектами с RI по возрасту, весу и фенотипу цитохрома P450 [CYP] 2D6, проводили для изучения влияния легкой, умеренной и тяжелой степени RI на фармакокинетику (PK) элиглустата.

Методология: открытое, 2-этапное, фармакокинетическое исследование и исследование переносимости фазы 1 с введением однократной дозы тартрата элиглустата у субъектов с почечной недостаточностью (RI) (легкой, средней и тяжелой степени) и у субъектов с нормальной функцией почек, сопоставимых с субъектами RI по возрасту, весу и фенотипу цитохрома P450 [CYP] 2D6.

На 2 этапах планировали набрать примерно 32 субъекта: этап 1 включал 8 субъектов с тяжелой степенью RI и 8 субъектов с нормальной функцией почек, которые были сопоставимы по фенотипу CYP2D6, весу и возрасту. Субъектов с легкой и умеренной степенью RI набирали на этапе 2 в том случае, если результаты у субъектов с тяжелой степенью RI показывали значительное влияние сниженной функции почек на PK элиглустата по сравнению с соответствующими субъектами с нормальной функцией. Этап 2 должен был включать 8 субъектов с легкой степенью и 8 субъектов с умеренной степенью RI. Каждая когорта должна была включать по меньшей мере 6 быстрых метаболизаторов (EM) по CYP2D6. Оставшиеся 2 субъекта должны были быть медленными метаболизаторами (PM), промежуточными метаболизаторами (IM) или EM, набранными согласно следующему предварительному условию: по меньшей мере 20 субъектов должны были пройти скрининг для каждой группы с недостаточностью, и при их выявлении набирали не более 2 PM. Если идентифицировали менее 2 PM, тогда набирали не более 2 EM из в общей сложности 8 субъектов. Если идентифицировали менее 2 PM и IM, тогда набирали не более 2 дополнительных EM из в общей сложности 8 субъектов. Разрешенные сопутствующие лекарственные препараты включали не более одного слабого ингибитора CYP3A и одного слабого ингибитора CYP2D6 по отдельности или в комбинации.

EM и IM по CYP2D6 должны были получать однократную дозу 100 мг элиглустата тартрата, в то время как PM по CYP2D6 должны были получать однократную дозу 50 мг элиглустата тартрата.

Диагноз и критерии включения:

субъекты с RI: мужчины (вес тела от 50,0 до 125,0 кг включительно) и женщины (вес тела от 40,0 до 110,0 кг включительно) субъекты в возрасте от 18 до 79 лет, с индексом массы тела (BMI) от 18,0 до 37,0 кг/м2 включительно, с умеренной, средней или тяжелой степенью RI, определяемой по клиренсу креатинина (CrCl), рассчитываемому согласно формуле Кокрофта-Голта, 50-80 мл/мин, 30-50 мл мин или <30 мл/мин соответственно.

Субъекты с нормальной функцией почек: субъекты-мужчины или субъекты-женщины в возрасте от 18 до 79 лет включительно, вес тела в пределах 15% от веса тела соответствующего субъекта с RI, BMI от 18,0 до 37,0 кг/м² и CrCl > 80 мл/мин. Здоровые субъекты также должны быть сопоставимы по возрасту и прогнозируемому фенотипу CYP2D6, исходя из генотипа.

Схема введения доз:

субъектам EM или IM по CYP2D6 с RI и соответствующим здоровым субъектам назначали для приема однократную дозу 100 мг элиглустата тартрата в капсуле (эквивалентно 84 мг элиглустата).

Субъектам PM по CYP2D6 с RI и соответствующим здоровым субъектам назначали для приема однократную дозу 50 мг элиглустата тартрата в капсуле (эквивалентно 42 мг элиглустата).

Критерии оценки:

фармакокинетика: концентрации элиглустата в плазме крови использовали для определения следующих PK-параметров с использованием некомпартментных методик: максимальная наблюдаемая концентрация в плазме крови (C_max), время достижения C_max (t_max), площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, рассчитанная с использованием трапецеидального метода от начальной точки до времени, соответствующего последней измеряемой концентрации t_last (AUC_last), площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, экстраполированная в бесконечность (AUC), конечный период полураспада, ассоциированный c конечным наклоном λz (t_1/2Z), кажущийся общий клиренс препарата в плазме (CL/F) и кажущийся объем распределения во время конечной фазы (Vz/F).

Время отбора проб для фармакокинетических/фармакодинамических исследований и биоаналитические методики:

отбор образцов крови для оценки концентраций элиглустата в плазме крови проводили в следующие моменты времени: до приема лекарственного средства и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24 и 36 часов после приема лекарственного средства.

Концентрации элиглустата в плазме крови определяли с использованием валидированной методики жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией с нижним пределом количественного определения (LLOQ) 0,2 нг/мл.

Статистические методики:

фармакокинетика:

PK-параметры элиглустата обобщали с использованием описательной статистики для каждой группы выборки и для каждого фенотипа CYP2D6. Для log-преобразованных показателей C_max, AUC_last, AUC, t_1/2z, CL/F и Vz/F влияние тяжелой степени RI на PK-параметры элиглустата после приема однократной дозы элиглустата тартрата анализировали с использованием линейной модели фиксированных эффектов для субъектов EM по CYP2D6. Включение выборки, слабого ингибитора CYP3A, возраста и веса в качестве ковариаты проводили вручную, выбирая модель с наиболее низким значением AIC. После тестирования выбирали окончательную модель лишь с одной выборкой в качестве фиксированного термина. Для каждого параметра из данной модели определяли интервальную оценку и 90% доверительный интервал (CI) среднего геометрического значения по каждой выборке, а также для соотношения геометрических средних по группе с тяжелой степенью RI против нормальной контрольной группы.

Безопасность:

оценка безопасности была основана на обзоре отдельных значений (клинически значимых отклонений от нормы) и описательной статистики (сводных таблиц). Все анализы безопасности проводили с использованием выборки для оценки безопасности, и он основывался на данных фазы лечения (определяемой как время от начала введения исследуемого лекарственного средства [IMP] до визита в день 3). Потенциально клинически значимые отклонения от нормы (PCSA) лабораторных данных, показателей жизненно важных функций и данных ЭКГ анализировали с использованием списка PCSA (версии 3.0 от 24 мая 2014 года). Параметры электрокардиограммы получали путем автоматического считывания ЭКГ в 12 отведениях, и их анализировали как первоначальное значение параметра и изменение по сравнению с исходным уровнем. Первоначальные данные и изменения от исходного уровня показателей жизненно важных функций обобщали с использованием описательной статистики по группе выборки и времени измерения. Все индивидуальные данные по биохимии, гематологии и качественные анализы мочи письменно регистрировали.

Показатели жизненно важных функций и параметры ЭКГ анализировали как первоначальное значение параметра и изменение от исходного уровня.

Неблагоприятным явлениям присваивали код в соответствии с Медицинским словарем регуляторной деятельности (MedDRA версия 19.1). Их классифицировали в предварительно определенные стандартные категории в соответствии с хронологическими критериями:

неблагоприятные явления, возникшие до начала лечения: AE, которые возникли, прогрессировали (согласно заключению исследователя) или стали серьезными в фазе до начала лечения (определяемой как временной промежуток между подписанием информированного согласия и приемом IMP [исключая сам прием]);

неблагоприятные явления, возникшие в ходе лечения (TEAE): AE, которые возникли, прогрессировали или стали серьезными в фазе лечения;

Нежелательные явления, возникшие после лечения: AE, которые возникли, прогрессировали или стали серьезными в фазе после лечения (определяемой как время после визита в день 3 до завершения с EOS).

Число и процентную долю субъектов с TEAE письменно регистрировали по группам выборки, первичному системно-органному классу (SOC), предпочтительному термину (PT) и диагнозу AE.

Характеристики выборки:

всего набрали 16 субъектов: 8 субъектов набрали в когорту с тяжелой степенью RI и 8 субъектов в соответствующую когорту здоровых. В каждой когорте 7 субъектов являлись EM по CYP2D6 и 1 субъект являлся IM по CYP2D6. Поскольку этап 1 не продемонстрировал значительного влияния тяжелой степени RI на PK элиглустата по сравнению с соответствующими EM с нормальной функцией почек, этап 2 исследования не проводили. Пять субъектов EM в когорте с тяжелой степенью RI одновременно принимали слабый ингибитор CYP3A (амлодипин), а 1 субъект IM в группе тяжелой степени почечной недостаточности принимал как слабый ингибитор CYP2D6 (эсциталопрам), так и слабый ингибитор CYP3A (амлодипин). Ни один из соответствующих здоровых субъектов не принимал ингибиторы CYP2D6 или CYP3A.

Результаты фармакокинетического исследования.

Среднее ± SD (среднее геометрическое) [CV%] PK-параметров элиглустата в плазме крови после приема однократной пероральной дозы 100 мг элиглустата тартрата

Точечные оценки среднего геометрического соотношения с 90% CI у субъектов EM по CYP2D6

Сравнение Параметр Оценка 90% CI Группа с тяжелой степенью RI против здоровых субъектов C_max 0,878 (от 0,462 до 1,669) AUC_last 0,994 (от 0,608 до 1,627) AUC 0,986 (от 0,609 до 1,597) t_1/2z 0,776 (от 0,671 до 0,898) CL/F 1,014 (от 0,626 до 1,643) Vz/F 0,787 (от 0,485 до 1,275) Примечание: анализ модели представляет собой log(PK-параметр) = выборка, и его проводят у пациентов EM (7 с тяжелой степенью RI и 7 здоровых субъектов).

Среднее геометрическое значение C_max и AUC для элиглустата были сходными у субъектов с тяжелой степенью RI и у соответствующих здоровых субъектов с фенотипом EM CYP2D6 (0,878 и 0,986 раза соответственно). Совместное введение одного слабого ингибитора CYP3A (амлодипина) у субъектов EM по CYP2D6 с тяжелой степенью RI (N=5, среднее геометрическое [CV%] для C_max и AUC: 10,6 нг/мл [46,6] и 98,3 нг.ч/мл [45,9] соответственно), по-видимому, не приводило к увеличению воздействия элиглустата по сравнению с субъектами с тяжелой степенью RI EM, получающими только элиглустата тартрат (N=2, среднее геометрическое значение [CV%] для C_max и AUC: 15,2 нг/мл [12,9] и 104 нг.ч/мл [30,3] соответственно). Средние значения t_1/2z были меньше у субъектов с тяжелой степенью RI , чем у здоровых субъектов (6,56 против 8,50 часов), а значения t_max были больше (4,0 против 1,5 часа).

Невозможно сделать однозначный вывод о влиянии RI у IM по CYP2D6, поскольку включали только одного IM по CYP2D6 с тяжелой степенью RI, принимающего сопутствующие лекарственные препараты. Значительно более высокие значения AUC_last у данного субъекта по сравнению со здоровым субъектом IM по CYP2D6 (в 6,90 раза), или здоровыми EM по CYP2D6 (в 32,1 раза), или EM по CYP2D6 с тяжелой степенью RI (в 35,2 раза) по меньшей мере частично обусловлены комбинированным эффектом 2-х одновременно вводимых ингибиторов CYP, а именно ингибитора CYP2D6 (эсциталопрама) и ингибитора CYP3A (амлодипина).

Результаты по безопасности:

в общем одно TEAE легкой степени наблюдали у 1 субъекта, и исследователь посчитал, что оно связано с исследуемым лекарственным средством: усталость у здорового субъекта. Отсутствовали сообщения о серьезных неблагоприятных явлениях, при этом отсутствовали случаи летальных исходов или досрочного прекращения участия в исследовании из-за AE. Не выявили PCSA, возникающего при лечении, которое было бы клинически значимым в отношении лабораторных показателей или показателей жизненно важных функций и ЭКГ.

Общее заключение:

влияние легкой и умеренной степени печеночной недостаточности у субъекта оценивали в исследовании фазы 1 с однократной дозой, описанном в примере 1. После однократной дозы 84 мг C_max и AUC элиглустата были в 1,22 и 1,15 раза выше у EM по CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности и в 2,81 и 5,16 раза у EM по CYP2D6 с умеренной степенью печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми EM по CYP2D6.

Стационарные воздействия прогнозировали у EM по CYP2D6 с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности с использованием PBPK-модели. Дозы элиглустата, которые приводили бы к средним значениям стационарного воздействия в пределах эффективных и безопасных диапазонов воздействия, предложили для EM по CYP2D6 с печеночной недостаточностью, когда элиглустат вводят отдельно или с ингибиторами CYP. Следовательно, быстрым метаболизаторам по CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности не рекомендуют корректировать дозировку (т.е. 84 мг два раза в день) в том случае, если элиглустат вводят отдельно, а в том случае, если элиглустат принимают со слабым ингибитором CYP2D6 или с сильным, умеренным или слабым ингибитором CYP3A, дозировку элиглустата снижают до 84 мг QD. Элиглустат противопоказан быстрым метаболизаторам по CYP2D6 с умеренной степенью печеночной недостаточности и быстрым метаболизаторам по CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности при совместном введении с сильным или умеренным ингибитором CYP2D6, поскольку средние значения воздействия в стационарном состоянии были спрогнозированы как значительно более высокие, чем верхний предел эффективных и безопасных диапазонов воздействия. Элиглустат противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности из-за возможности существенного повышения концентраций элиглустата в плазме крови. В качестве противопоказания для использования элиглустата предлагается IM или PM по CYP2D6 с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, поскольку значения воздействия в стационарном состоянии неизвестны.

Влияние тяжелой степени почечной недостаточности оценивали в исследовании фазы 1 с однократной дозой, описанном в примере 2. После приема однократной дозы 84 мг C_max и AUC элиглустата были сходными у EM по CYP2D6 с тяжелой степенью почечной недостаточности и у здоровых EM по CYP2D6.

Учитывая отсутствие влияния тяжелой степени почечной недостаточности после однократных доз, предполагают, что повторное введение элиглустата EM по CYP2D6 не оказывает влияние на воздействие элиглустата, поскольку предполагают, что влияние, зависящее от времени, обусловленное механизмом ингибирования CYP2D6, не будет зависеть от почечной недостаточности. Таким образом, коррекцию дозы не предлагают для EM по CYP2D6 с легкой, средней и тяжелой степенью RI.

Ограничены или отсутствуют данные по EM, IM или PM по CYP2D6 с терминальной стадией почечной недостаточности, а также по IM или PM по CYP2D6 с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности; поэтому элиглустат не рекомендован данным пациентам или им следует избегать его приема.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложены способы лечения болезни Гоше у пациента, который является быстрым метаболизатором по CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности или с умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности. Предложено применение композиции, содержащей дозу 84 мг элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли, в пересчете на основную форму, для введения один раз в день для лечения болезни Гоше у нуждающегося в этом пациента, в комбинации со слабым ингибитором CYP2D6 или с сильным, умеренным или слабым ингибитором CYP3A. Предложено применение композиции, содержащей дозу 84 мг элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли, в пересчете на основную форму, для введения два раза в день, для лечения болезни Гоше у пациента, где пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности или с умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности. Предложенная группа изобретений обеспечивает безопасное использование элиглустата для лечения болезни Гоше у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью. 8 н. и 1 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл., 3 пр.

1. Способ лечения болезни Гоше, предусматривающий введение нуждающемуся в этом пациенту два раза в день дозы 84 мг элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли, в пересчете на основную форму, где указанный пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности.

2. Способ лечения болезни Гоше, предусматривающий введение нуждающемуся в этом пациенту один раз в день дозы 84 мг элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли, в пересчете на основную форму, где указанный пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности, и где указанный пациент одновременно принимает лекарственное средство, которое является слабым ингибитором CYP2D6.

3. Способ лечения болезни Гоше, предусматривающий введение нуждающемуся в этом пациенту один раз в день дозы 84 мг элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли, в пересчете на основную форму, где указанный пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности, и где указанный пациент одновременно принимает лекарственное средство, которое является сильным, умеренным или слабым ингибитором CYP3A.

4. Способ лечения болезни Гоше, предусматривающий введение нуждающемуся в этом пациенту два раза в день дозы 84 мг элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли, в пересчете на основную форму, где указанный пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6 с умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности.

5. Способ по любому из пп. 1-4, где элиглустат или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой элиглустата гемитартрат.

6. Применение композиции, содержащей дозу 84 мг элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли, в пересчете на основную форму, для введения один раз в день, для лечения болезни Гоше у нуждающегося в этом пациента, в комбинации со слабым ингибитором CYP2D6, где указанный пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6, и где у указанного пациента имеется легкая степень печеночной недостаточности.

7. Применение композиции, содержащей дозу 84 мг элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли, в пересчете на основную форму, для введения один раз в день, для лечения болезни Гоше у нуждающегося в этом пациента, в комбинации с сильным, умеренным или слабым ингибитором CYP3A, где указанный пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6, и где у указанного пациента имеется легкая степень печеночной недостаточности.

8. Применение композиции, содержащей дозу 84 мг элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли, в пересчете на основную форму, для введения два раза в день, для лечения болезни Гоше у пациента, где пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности.

9. Применение композиции, содержащей дозу 84 мг элиглустата или его фармацевтически приемлемой соли, в пересчете на основную форму, для введения два раза в день для лечения болезни Гоше у пациента, где пациент является быстрым метаболизатором по CYP2D6 с умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности.