Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 785 893

(13)

(51)

МПК

A61K31/47(2006-01-01)

A61K31/357(2006-01-01)

A61P35/00(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2018134943, 2017-04-17

(24)

Дата начала отсчета патента

2017-04-17

(22)

дата подачи заявки

2017-04-17

(45)

опубликовано

2022-12-14

(72)

авторы

Кремер, Олтон

(73)

патентообладатели

Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

MOTZER, RJET AL.: "Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial", LANCET ONCOL., volPrescribing Information of LENVIMA (lenvatinib) capsules, for oral use, FDA,

ЛЕЧЕНИЕ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОЙ КАРЦИНОМЫ ЛЕНВАТИНИБОМ И ЭВЕРОЛИМУСОМ Российский патент 2022 года по МПК A61K31/47 A61K31/357 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2785893C2

Область техники

[0001]

Настоящая заявка относится в целом к способам лечения почечно-клеточной карциномы.

Уровень техники

[0002]

Рак почки составляет около 3% всех видов рака во всем мире и входит в число 10 наиболее распространенных видов рака у мужчин и женщин. В целом, риск развития рака почки в течение жизни составляет около 1,6%, причем риск у мужчин выше, чем у женщин. По оценкам Американского онкологического общества, в 2016 году в США будет зарегистрировано около 62700 новых случаев (39650 человек у мужчин и 23050 у женщин) рака почки с примерно 14240 смертей (9240 мужчин и 5000 женщин).

[0003]

Почечно-клеточный рак (RCC) представляет в среднем более 90% всех злокачественных новообразований почек, которые встречаются у взрослых. RCC возникает из эпителия почечных канальцев; в частности, он возникает внутри коры почки из эпителия проксимальных почечных канальцев. RCC имеет преобладание у мужчин по отошению к женщинам 1,6:1 и наиболее часто встречается у лиц в возрасте 40-70 лет. Частота возникновения RCC выше у людей североевропейского происхождения и североамериканцев, чем у людей азиатского или африканского происхождения.

[0004]

Приблизительно 40% пациентов с RCC умирают из-за прогрессирования заболевания, что делает этот рак одной из самых смертельных злокачественных опухолей. Таким образом, существует большая потребность в новых вариантах лечения этого рака.

Краткое изложение сущности изобретения

[0005]

Настощее изобретение относится, в частности, к способам лечения субъекта с RCC комбинацией ленватиниба или его фармацевтически приемлемой соли и эверолимуса, где дозу одного или обоих компонентов комбинированного лечения изменяют после возникновения одного или нескольких побочных эффектов у субъекта, получающего лечение.

[0006]

В первом аспекте изобретение включает способ лечения RCC. Способ включает введение субъекту-человеку, имеющему RCC, первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 18 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день. В некоторых вариантах осуществления после или во время лечения по первой схемы дозирования у субъекта-человека возникает первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения первой схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день. В других вариантах осуществления после или во время лечения по первой схеме дозирования у субъекта-человека не возникает нежелательная реакция или возникает нежелательная реакция 1 степени или переносимая 2 степени. В таких вариантах осуществления способ дополнительно включает непрерывное введение первой схемы дозирования субъекту-человеку (т.е., не снижая дозу первой схемы дозирования).

[0007]

Как используется по всему настоящему раскрытию, схема дозирования, содержащая ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в указанной дозе, означает, что ленватиниб или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в схеме дозирования в указанной дозе. Хотя такая схема дозирования может содержать дополнительные компоненты, ленватиниб или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют только в указанной конкретной дозе. Аналогичным образом, как используется во всей настоящей заявке, схема дозирования, содержащий эверолимус в указанной дозе, означает, что эверолимус присутствует в схеме дозирования в указанной дозе. Хотя такая схема дозирования может содержать дополнительные компоненты, эверолимус присутствует только в указанной конкретной дозе. Доза ленватиниба или его фармацевтически приемлемой соли (например, 18 мг, 14 мг, 10 мг, 8 мг или 6 мг) или эверолимуса (например, 5 мг или 2,5 мг), как используется повсюду, относится к дозе свободной формы ленватиниба или эверолимуса, соответственно.

[0008]

Во втором аспекте изобретение относится к способу лечения RCC, который включает введение субъекту-человеку, имеющему RCC, первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 18 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день. При осуществлении этого способа, у субъекта-человека возникает первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени во время или после лечения по первой схеме дозирования. В этой связи, способ дополнительно включает прекращение введения первой схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день. В некоторых вариантах осуществления после или во время лечения по второй схеме дозирования у субъекта-человека возникает вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения второй схемы дозирования после появления второй персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку третьей схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день. В других вариантах осуществления после или во время лечения по второй схеме дозирования у субъекта-человека не возникает нежелательная реакция или возникает нежелательная реакция 1 степени или переносимая 2 степени. В таких вариантах осуществления способ дополнительно включает непрерывное введение второй схемы дозирования субъекту-человеку (т.е., не снижая дозу, вводимую по второй схеме дозирования).

[0009]

В третьем аспекте изобретение включает способ лечения RCC, который включает введение субъекту-человеку, имеющему RCC, первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 18 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день. После или во время лечения по первой схеме дозирования у субъекта-человека возникает первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения первой схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день. После или во время лечения по второй схеме дозирования у субъекта-человека возникает вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения второй схемы дозирования после появления второй персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку третьей схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день. В некоторых вариантах осуществления после или во время лечения по третьей схеме дозирования у субъекта-человека возникает третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по третьей схеме дозирования. Способ дополнительно включает прекращение введения третьей схемы дозирования после появления третьей персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку четвертой схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день. В других вариантах осуществления после или во время лечения по третьей схеме дозирования у субъекта-человека не возникает нежелательная реакция или возникает нежелательная реакция 1 степени или переносимая 2 степени. В таких вариантах осуществления способ дополнительно включает непрерывное введение третьей схемы дозирования субъекту-человеку (т.е., не снижая дозу, вводимую по третьей схеме дозирования).

[0010]

В четвертом аспекте изобретение включает способ лечения RCC, который включает введение субъекту-человеку, имеющему RCC, первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 18 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день. После или во время лечения по первой схеме дозирования у субъекта-человека возникает первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения первой схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день. После или во время лечения по второй схеме дозирования у субъекта-человека возникает вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения второй схемы дозирования после появления второй персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку третьей схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день. После или во время лечения по третьей схеме дозирования у субъекта-человека возникает третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по третьей схеме дозирования. Способ дополнительно включает прекращение введения третьей схемы дозирования после появления третьей персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку четвертой схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день. В некоторых вариантах осуществления после или во время лечения по четвертой схеме дозирования у субъекта-человека возникает четвертая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по четвертой схеме дозирования. Способ дополнительно включает прекращение введения четвертой схемы дозирования субъекту-человеку. В других вариантах осуществления после или во время лечения по четвертой схеме дозирования у субъекта-человека не возникает нежелательная реакция или возникает нежелательная реакция 1 степени или переносимая 2 степени. Способ дополнительно включает непрерывное введение четвертой схемы дозирования субъекту-человеку (т.е., не снижая дозу, вводимую в четвертой схеме дозирования).

[0011]

Следующие варианты осуществления применимы ко всем вышеперечисленным аспектам. В некоторых вариантах осуществления каждую из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования не начинают до устранения нежелательной реакции или токсичности, связанной с введением эверолимуса.

[0012]

В других вариантах осуществления каждая из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования содержат эверолимус в дозе 5 мг/день.

[0013]

В некоторых вариантах осуществления каждая из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования содержат эверолимус в дозе 5 мг через день.

[0014]

В некоторых вариантах осуществления вторая схема дозирования содержит эверолимус в дозе 5 мг/день, третья схема дозирования содержит эверолимус в дозе 5 мг/день и четвертая схема дозирования или не содержит эверолимус или содержит эверолимус в дозе 5 мг через день.

[0015]

В некоторых вариантах осуществления вторая схема дозирования содержит эверолимус в дозе 5 мг/день, третья схема дозирования содержит эверолимус в дозе 5 мг через день и четвертый схема дозирования или не содержит эверолимус или содержит эверолимус в дозе 5 мг через день.

[0016]

В других вариантах осуществления каждая из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования содержит эверолимус в дозе 2,5 мг/день.

[0017]

В некоторых вариантах осуществления каждая из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования содержат эверолимус в дозе 2,5 мг через день.

[0018]

В некоторых вариантах осуществления вторая схема дозирования не содержит эверолимус. В некоторых вариантах осуществления третья схема дозирования не содержит эверолимус. В некоторых вариантах осуществления четвертая схема дозирования не содержит эверолимус. В других вариантах осуществления вторая схема дозирования и третья схема дозирования не содержат эверолимус. В еще других вариантах осуществления вторая схема дозирования и четвертая схема дозирования не содержат эверолимус. В некоторых вариантах осуществления третья схема дозирования и четвертая схема дозирования не содержат эверолимус. В других вариантах осуществления каждая из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования не содержат эверолимус.

[0019]

В пятом аспекте изобретение представляет способ лечения RCC. Способ включает введение субъекту-человеку, который имеет почечно-клеточную карциному и острую почечную недостаточность или острую печеночную недостаточность, первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 2,5 мг/день. Во время или после лечения по первой схеме дозирования у субъекта-человека возникает первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ включает прекращение введения первой схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день.

[0020]

В шестом аспекте изобретение включает способ лечения RCC. Способ включает введение субъекту-человеку, который имеет почечно-клеточную карциному и острую почечную недостаточность или острую печеночную недостаточность, первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 2,5 мг/день. Во время или после лечения по первой схеме дозирования, у субъекта-человека возникает первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ включает прекращение введения первой схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день. Во время или после лечения по второй схеме дозирования у субъекта-человека возникает вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения второй схемы дозирования после появления второй персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку третьей схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день.

[0021]

В седьмом аспекте изобретение представляет способ лечения RCC. Способ включает введение субъекту-человеку, который имеет почечно-клеточную карциному и острую почечную недостаточность или острую печеночную недостаточность, первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 2,5 мг/день. Во время или после лечения по первой схеме дозирования у субъекта-человека возникает первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ включает прекращение введения первой схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день. Во время или после лечения по второй схеме дозирования у субъекта-человека возникает вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения второй схемы дозирования после появления второй персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку третьей схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день. Во время или после лечения по третьей схеме дозирования, у субъекта-человека возникает третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения третьей схемы дозирования после появления третьей персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку четвертой схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 6 мг/день.

[0022]

Следующие варианты осуществления применимы ко всем из пятого, шестого и седьмого аспектов, указанных выше.

[0023]

В одном варианте осуществления субъект-человек имеет острую почечную недостаточность и имеет клиренс креатинина [CLcr] менее 3 0 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта.

[0024]

В другом варианте осуществления субъект-человек имеет острую печеночную недостаточность и имеет заболевание печени класса С, классифицированное по шкале Чайлда-Пью.

[0025]

В некоторых вариантах осуществления каждый из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования не начинают до устранения нежелательной реакции или токсичности, связанной с введением эверолимуса.

[0026]

В некоторых вариантах осуществления вторая схема дозирования содержит эверолимус в дозе 2,5 мг/день. В других вариантах осуществления третья схема дозирования содержит эверолимус в дозе 2,5 мг/день. В еще других вариантах осуществления четвертая схема дозирования содержит эверолимус в дозе 2,5 мг/день. В некоторых вариантах осуществления вторая схема дозирования и третья схема дозирования содержат эверолимус в дозе 2,5 мг/день. В некоторых вариантах осуществления вторая схема дозирования и четвертая схема дозирования содержит эверолимус в дозе 2,5 мг/день. В других вариантах осуществления третья схема дозирования и четвертая схема дозирования содержит эверолимус в дозе 2,5 мг/день. В некоторых вариантах осуществления каждая из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования содержит эверолимус в дозе 2,5 мг/день.

[0027]

В некоторых вариантах осуществления вторая схема дозирования содержит эверолимус в дозе 2,5 мг через день. В других вариантах осуществления третья схема дозирования содержит эверолимус в дозе 2,5 мг через день. В еще других вариантах осуществления четвертая схема дозирования содержит эверолимус в дозе 2,5 мг через день. В некоторых вариантах осуществления вторая схема дозирования и третья схема дозирования содержат эверолимус в дозе 2,5 мг через день. В некоторых вариантах осуществления вторая схема дозирования и четвертая схема дозирования содержат эверолимус в дозе 2,5 мг через день. В других вариантах осуществления третья схема дозирования и четвертая схема дозирования содержат эверолимус в дозе 2,5 мг через день. В некоторых вариантах осуществления каждая из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования содержат эверолимус в дозе 2,5 мг через день.

[0028]

В некоторых вариантах осуществления вторая схема дозирования не содержит эверолимус. В некоторых вариантах осуществления третья схема дозирования не содержит эверолимус. В некоторых вариантах осуществления четвертая схема дозирования не содержит эверолимус. В других вариантах осуществления вторая схема дозирования и третья схема дозирования не содержат эверолимус. В еще других вариантах осуществления вторая схема дозирования и четвертая схема дозирования не содержат эверолимус. В некоторых вариантах осуществления третья схема дозирования и четвертая схема дозирования не содержат эверолимус. В других вариантах осуществления каждый из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования не содержат эверолимус.

[0029]

В восьмом аспекте, изобретение включает способ лечения RCC. Способ включает введение субъекту-человеку, который имеет RCC, первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 18 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день. После или во время лечения по первой схеме дозирования у субъекта-человека развивается возникновение первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения первой схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день; и необязательно (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день, 5 мг через день, 2,5 мг/день, или 2,5 мг через день.

[0030]

В девятом аспекте, изобретение представляет способ лечения RCC, который включает введение субъекту-человеку, который имеет RCC, первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 18 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день. При осуществлении этого способа у субъекта-человека возникает первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени во время или после лечения по первой схеме дозирования. В этой связи, способ дополнительно включает прекращение введения первой схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день; и (ii) необязательно эверолимус в дозе 5 мг/день, 5 мг через день, 2,5 мг/день или 2,5 мг через день. После или во время лечения по второй схеме дозирования у субъекта-человека возникает вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения второй схемы дозирования после появления второй персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку третьей схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день, и необязательно (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день, 5 мг через день, 2,5 мг/день или 2,5 мг через день.

[0031]

В десятом аспекте изобретение включает способ лечения RCC, который включает введение субъекту-человеку, имеющему RCC, первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 18 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день. После или во время лечения по первой схеме дозирования у субъекта-человека возникает первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения первой схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день, и необязательно (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день, 5 мг через день, 2,5 мг/день или 2,5 мг через день. После или во время лечения по второй схеме дозирования у субъекта-человека возникает вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения второй схемы дозирования после появления второй персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку третьей схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день и необязательно (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день, 5 мг через день, 2,5 мг/день или 2,5 мг через день. После или во время лечения по третьей схеме дозирования у субъекта-человека возникает третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по третьей схеме дозирования. Способ дополнительно включает прекращение введения третьей схемы дозирования после появления третьей персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку четвертой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день, и необязательно (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день, 5 мг через день, 2,5 мг/день или 2,5 мг через день.

[0032]

В одиннадцатом аспекте изобретение включает способ лечения RCC, который включает введение субъекту-человеку, который имеет RCC, первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 18 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день. После или во время лечения по первой схеме дозирования у субъекта-человека возникает первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения первой схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день, и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день или 5 мг через день. После или во время лечения по второй схеме дозирования у субъекта-человека возникает вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения второй схемы дозирования после появления второй персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку третьей схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день, и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день или 5 мг через день. После или во время лечения по третьей схеме дозирования у субъекта-человека возникает третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по третьей схеме дозирования. Способ дополнительно включает прекращение введения третьей схемы дозирования после появления третьей персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку четвертой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день, и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день или 5 мг через день.

[0033]

В двенадцатом аспекте изобретение включает способ лечения RCC. Способ включает введение субъекту-человеку, который имеет RCC, первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день. В некоторых вариантах осуществления после или во время лечения по первой схеме дозирования у субъекта-человека возникает первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения первой схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день. В других вариантах осуществления после или во время лечения по первой схеме дозирования у субъекта-человека не возникает нежелательная реакция или возникает нежелательная реакция 1 степени или переносимая 2 степени. В таких вариантах осуществления способ дополнительно включает непрерывное введение первой схемы дозирования субъекту-человеку (т.е., не снижая дозу первой схемы дозирования).

[0034]

В тринадцатом аспекте, изобретение представляет способ лечения RCC, который включает введение субъекту-человеку, который имеет RCC, первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день. При осуществлении этого способа у субъекта-человека возникает первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени во время или после лечения по первой схеме дозирования. В соответствии с этим, способ дополнительно включает прекращение введения первой схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день. В некоторых вариантах осуществления после или во время лечения по второй схеме дозирования у субъекта-человека возникает вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения второй схемы дозирования после появления второй персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку третьей схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день. В других вариантах осуществления после или во время лечения по второй схеме дозирования у субъекта-человека не возникает нежелательная реакция или возникает нежелательная реакция 1 степени или переносимая 2 степени. В таких вариантах осуществления способ дополнительно включает непрерывное введение второй схемы дозирования субъекту-человеку (т.е., не снижая дозу, вводимую во второй схеме дозирования).

[0035]

В четырнадцатом аспекте изобретение включает способ лечения RCC, который включает введение субъекту-человеку, который имеет RCC, первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день. После или во время лечения по первой схеме дозирования у субъекта-человека возникает первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения первой схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день. После или во время лечения по второй схеме дозирования у субъекта-человека возникает вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения второй схемы дозирования после появления второй персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку третьей схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день. В некоторых вариантах осуществления после или во время лечения по третьей схеме дозирования у субъекта-человека возникает третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по третьей схеме дозирования. Способ дополнительно включает прекращение введения третьей схемы дозирования после появления третьей персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку четвертой схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 4 мг/день. В других вариантах осуществления после или во время лечения по третьей схеме дозирования у субъекта-человека не возникает нежелательная реакция или возникает нежелательная реакция 1 степени или переносимая 2 степени. В таких вариантах осуществления способ дополнительно включает непрерывное введение третьей схемы дозирования субъекту-человеку (т.е., не снижая дозу, вводимую по третьей схеме дозирования).

[0036]

В пятнадцатом аспекте изобретение включает способ лечения RCC, который включает введение субъекту-человеку, который имеет RCC, первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день. После или во время лечения по первой схеме дозирования у субъекта-человека возникает первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения первой схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день. После или во время лечения по второй схеме дозирования у субъекта-человека возникает вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Способ дополнительно включает прекращение введения второй схемы дозирования после появления второй персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку третьей схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день. После или во время лечения по третьей схеме дозирования у субъекта-человека возникает третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по третьей схеме дозирования. Способ дополнительно включает прекращение введения третьей схемы дозирования после появления третьей персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку четвертой схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 4 мг/день. В некоторых вариантах осуществления после или во время лечения по четвертой схеме дозирования у субъекта-человека возникает четвертая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по четвертой схеме дозирования. В таких вариантах осуществления способ дополнительно включает прекращение введения четвертой схемы дозирования субъекту-человеку. В других вариантах осуществления после или во время лечения по четвертой схеме дозирования у субъекта-человека не возникает нежелательная реакция или возникает нежелательная реакция 1 степени или переносимая 2 степени. В таких вариантах осуществления способ дополнительно включает непрерывное введение четвертой схемы дозирования субъекту-человеку (т.е., не снижая дозу, вводимую в четвертой схеме дозирования).

[0037]

Следующие варианты осуществления применимы к двенадцатому, тринадцатому, четырнадцатому и пятнадцатому аспектам.

[0038]

В одном варианте осуществления вторую схему дозирования не начинают до тех пор, пока первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к переносимой 2 степени, 0-1 степени или к исходному уровню. В одном варианте осуществления третью схему дозирования не начинают до тех пор, пока вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к переносимой 2 степени, 0-1 степени или к исходному уровню. В одном варианте осуществления четвертую схему дозирования не начинают до тех пор, пока третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к переносимой 2 степени, 0-1 степени или к исходному уровню. В другом варианте осуществления вторую схему дозирования не начинают до тех пор, пока первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к переносимой 2 степени, 0-1 степени или к исходному уровню и третью схему дозирования не начинают до тех пор, пока вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к переносимой 2 степени, 0-1 степени или к исходному уровню. В другом варианте осуществления вторую схему дозирования не начинают до тех пор, пока первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к переносимой 2 степени, 0-1 степени или к исходному уровню; третью схему дозирования не начинают до тех пор, пока вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к переносимой 2 степени, 0-1 степени или к исходному уровню; и четвертую схему дозирования не начинают до тех пор, пока третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к переносимой 2 степени, 0-1 степени или к исходному уровню.

[0039]

В некоторых вариантах осуществления лечение каждой из первой, второй и третьей персистирующих и непереносимых нежелательных реакций 2 степени или 3 степени или отклонений лабораторных показателей от нормы 4 степени начинают до прекращения введения схемы дозирования, вводимой во время начала нежелательной реакции или отклонения лабораторных показателей от нормы.

[0040]

В некоторых вариантах осуществления лечение каждой из первой, второй и третьей персистирующих и непереносимых нежелательных реакций 2 степени или 3 степени или отклонений лабораторных показателей от нормы 4 степени начинают до начала введения схемы дозирования, которое происходит после возвращения нежелательной реакции или отклонения лабораторных показателей до переносимой 2 степени, 0-1 степени или исходного уровня.

[0041]

В некоторых вариантах осуществления первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени является точно такой же, как и вторая и/или третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени.

[0042]

В некоторых вариантах осуществления первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени отличается от второй и/или третьей персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени.

[0043]

В некоторых вариантах осуществления нежелательная реакция 2 степени или 3 степени выбрана из группы, состоящей из гипертензии 2 степени, гипертензии 3 степени, дисфункции сердца 3 степени, дисфункции сердца 2 степени, артериального тромбоэмболического осложнения 3 степени, артериального тромбоэмболического осложнения 2 степени, протеинурии 3 степени, протеинурии 2 степени, почечной недостаточности или нарушения функции почек 3 степени, почечной недостаточности или нарушения функции почек 2 степени, диареи 3 степени, диареи 2 степени, перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы 3 степени, перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы 2 степени, рвоты 3 степени, рвоты 2 степени, снижения аппетита 3 степени, снижения аппетита 2 степени, усталости 3 степени, усталости 2 степени, тошноты 3 степени, тошноты 2 степени, кашля 3 степени, кашля 2 степени, снижения массы тела 3 степени, снижения массы тела 2 степени, дегидратации 3 степени, дегидратации 2 степени, тромбоцитопении 3 степени, тромбоцитопении 2 степени, анемии 3 степени, анемии 2 степени, острой почечной недостаточности 3 степени, острой почечной недостаточности 2 степени, удлинения интервала QT/QTc 3 степени, удлинения интервала QT/QTc 2 степени, синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) 3 степени, RPLS 2 степени, геморрагических проявлений 3 степени, геморрагических проявлений 2 степени, гипертиреоза 3 степени и гипертиреоза 2 степени. В некоторых случаях нежелательная реакция 2 степени или 3 степени выбрана из группы, состоящей из диареи 3 степени, диареи 2 степени, рвоты 3 степени, рвоты 2 степени, тошноты 3 степени, тошноты 2 степени, протеинурии 3 степени и протеинурии 2 степени.

[0044]

В некоторых вариантах осуществления отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени выбрано из группы, состоящей из повышения аспартатаминотрансферазы 4 степени, повышения аланинаминотрансферазы 4 степени, повышения щелочной фосфатазы 4 степени, гиперкалиемии 4 степени, гипокалиемии 4 степени, гипонатриемии 4 степени, гипокальциемии 4 степени, гипофосфатемии 4 степени, гипергликемии 4 степени, гипертриглицеридемии 4 степени, повышения уровня холестерина 4 степени, повышения липазы 4 степени, снижения гемоглобина 4 степени, снижения количества тромбоцитов 4 степени и снижения количества лимфоцитов 4 степени. В некоторых случаях отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени выбрано из группы, состоящей из повышения липазы 4 степени, гипертриглицеридемии 4 степени, повышения уровня холестерина 4 степени, гипофосфатемии 4 степени, гипонатриемии 4 степени и гипокалиемии 4 степени.

[0045]

В некоторых вариантах осуществления каждую из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования не начинают до устранения нежелательной реакции или токсичности, связанной с введением эверолимуса.

[0046]

[0047]

[0048]

[0049]

В некоторых вариантах осуществления вторая схема дозирования содержит эверолимус в дозе 5 мг/день, третья схема дозирования содержит эверолимус в дозе 5 мг через день и четвертая схема дозирования или не содержит эверолимус или содержит эверолимус в дозе 5 мг через день.

[0050]

[0051]

В шестнадцатом аспекте изобретение представляет способ лечения почечно-клеточной карциномы у субъекта-человека, нуждающегося в этом. Способ включает введение субъекту-человеку, который имеет почечно-клеточную карциному, первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день в течение периода лечения, при котором у субъекта-человека не развивается непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в течение периода лечения по первой схеме дозирования. Способ дополнительно включает прекращение введения первой схемы дозирования после периода лечения и введение субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 18 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день.

[0052]

В некоторых вариантах осуществления этого аспекта, у субъекта-человека возникает первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по второй схеме дозирования. Способ дополнительно включает прекращение введения второй схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку третьей схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день. В некоторых случаях у субъекта-человека возникает вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по третьей схеме дозирования. В таких случаях введение третьей схемы дозирования прекращают и субъекту-человеку вводят четвертую схему дозирования, содержащий ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день. В других случаях у субъекта-человека не возникает нежелательная реакция или развивается нежелательная реакция 1 степени или переносимая нежелательная реакция 2 степени. В таких случаях субъект-человек может продолжать введение третьей схемы дозирования.

[0053]

В некоторых вариантах осуществления шестнадцатого аспекта, у субъекта-человека возникает первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по второй схеме дозирования. Способ дополнительно включает прекращение введения второй схеме дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение субъекту-человеку третьей схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день. У субъекта-человека возникает вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по третьей схеме дозирования и введение третьей схемы дозирования прекращают, и субъекту-человеку вводят четвертую схему дозирования, содержащую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день. В некоторых случаях у субъекта-человека возникает третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по четвертой схеме дозирования и введение четвертой схемы дозирования прекращают, и субъекту-человеку вводят пятую схему дозирования, содержащую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день. В других случаях у субъекта-человека не возникает нежелательная реакция или развивается нежелательная реакция 1 степени или переносимая нежелательная реакция 2 степени. В таких случаях субъект-человек может продолжать вводить четвертую схему дозирования.

[0054]

В некоторых вариантах осуществления этого аспекта период лечения по первой схеме дозирования составляет 28 дней.

[0055]

В некоторых вариантах осуществления этого аспекта период лечения по первой схеме дозирования состоит из 28 дней. Следующие варианты осуществления применимы ко всем вышеперечисленным аспектам, описанным выше.

[0056]

[0057]

В одном варианте осуществления вторую схему дозирования не начинают до тех пор, пока первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или переносимой 2 степени. В одном варианте осуществления третью схему дозирования не начинают до тех пор, пока вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или переносимой 2 степени. В одном варианте осуществления четвертую схему дозирования не начинают до тех пор, пока третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или переносимой 2 степени. В другом варианте осуществления вторую схему дозирования не начинают до тех пор, пока первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или переносимой 2 степени и третью схему дозирования не начинают до тех пор, пока вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или переносимой 2 степени. В другом варианте осуществления вторую схему дозирования не начинают до тех пор, пока первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или переносимой 2 степени; третью схему дозирования не начинают до тех пор, пока вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или переносимой 2 степени; и четвертую схему дозирования не начинают до тех пор, пока третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или переносимой 2 степени.

[0058]

[0059]

В некоторых вариантах осуществления лечение каждой из первой, второй и третьей персистирующих и непереносимых нежелательных реакций 2 степени или 3 степени или отклонений лабораторных показателей от нормы 4 степени начинают до начала введения схемы дозирования, которое происходит после возвращения нежелательной реакции или отклонения лабораторных показателей до переносимой 2 степени, 0-1 степени или исходного уровня.

[0060]

В некоторых вариантах осуществления лечение каждой из первой, второй и третьей персистирующих и непереносимых нежелательных реакций 2 степени или 3 степени или отклонений лабораторных показателей от нормы 4 степени начинают до начала введения схемы дозирования, которое происходит после возвращения нежелательной реакции или отклонения лабораторных показателей до 0-1 степени или переносимой 2 степени.

[0061]

[0062]

В некоторых вариантах осуществления первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени отличается от второй и/или третьей персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени.

[0063]

[0064]

[0065]

[0066]

[0067]

В некоторых вариантах осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль формулируют в виде капсулы.

[0068]

В некоторых вариантах осуществления эверолимус формулируют в виде таблетки.

[0069]

В некоторых вариантах осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль и эверолимус вводят субъекту-человеку перорально.

[0070]

В некоторых вариантах осуществления субъект-человек получил предварительную терапию, направленную против фактора роста эндотелия сосудов.

[0071]

В некоторых вариантах осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль и эверолимус вводят один раз в день.

[0072]

В некоторых вариантах осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль и эверолимус вводят один раз в день в течение по меньшей мере 28 недель, по меньшей мере 56 недель, по меньшей мере 84 недель, по меньшей мере 112 недель, по меньшей мере 140 недель или по меньшей мере 168 недель.

[0073]

В некоторых вариантах осуществления почечно-клеточная карцинома представляет собой неоперабельную распространенную почечно-клеточную карциному.

[0074]

В других вариантах осуществления почечно-клеточная карцинома представляет собой метастатическую почечно-клеточную карциному.

[0075]

В еще других вариантах осуществления почечно-клеточная карцинома представляет собой распространенную почечно-клеточную карциному (например, распространенную почечно-клеточную карциному после предшествующей антиангиогенной терапии). В некоторых вариантах осуществления предшествующая антиангиогенная терапия представляет собой VEGF-таргетную терапию.

[0076]

В некоторых вариантах осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой ленватиниб мезилат.

[0077]

В некоторых вариантах осуществления субъект-человек имеет плохой показатель по шкале риска MSKCC.

[0078]

Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют то же значение, как это понимается обычными специалистами в данной области, к которой относится настоящее изобретение. Хотя способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описываемым в настоящей заявке, могут быть использованы в практике или испытании настоящего изобретения, ниже описаны иллюстративные способы и материалы. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые здесь, включены в качестве ссылки в полном объеме. В случае противоречия настоящая заявка, включая определения, имеет преимущество. Материалы, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.

[0079]

Другие признаки и преимущества изобретения будут очевидны из нижеследующего подробного описания и из формулы изобретения.

Краткое описание чертежей

[0080]

[Фиг. 1]

Фиг. 1 представляет собой график Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования, сравнивающий три группы исследования. Arm A=LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} 18 мг + эверолимус 5 мг (верхняя линия на фигуре); Arm B=LENVIMA ^{(Зарегистрированная торговая марка)} 24 мг (средняя линия на фигуре); и Arm С=эверолимус 10 мг (нижняя линия на фигуре). Отношение рисков основано на стратифицированной регрессионной модели Кокса, включающей лечение как фактор и гемоглобин и скорректированный кальций в сыворотке как страты. Метод Эфрона использовали для коррекции связанных событий. Медиана выживаемости основана на методе Каплана-Майера, а доверительный интервал 95% основан на формуле Гринвуда с использованием двойного логарифмического преобразования.

[Фиг. 2]

Фиг. 2 представляет собой график Каплана-Майера общей выживаемости, сравнивающий три группы исследования. Arm A=LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} 18 мг + эверолимус 5 мг (верхняя линия на фигуре); Arm B=LENVIMA (Зарегистрированная торговая марка) 24 мг (средняя линия на фигуре); и Arm С=эверолимус 10 мг (нижняя линия на фигуре). Отношение рисков основано на стратифицированной регрессионной модели Кокса, включающей лечение как фактор и гемоглобин и скорректированный кальций в сыворотке как страты. Метод Эфрона использовали для коррекции связанных событий. Медиана выживаемости основана на методе Каплана-Майера, а доверительный интервал 95% основан на формуле Гринвуда с использованием двойного логарифмического преобразования.

[Фиг. 3]

Фиг. 3 представляет собой график Каплана-Майера общей выживаемости, сравнивающий три группы исследования. Arm A=LENVIMA (Зарегистрированная торговая марка) 18 мг + эверолимус 5 мг (верхняя линия на фигуре); Arm B=LENVIMA (Зарегистрированная торговая марка) 24 мг (средняя линия на фигуре); и Arm С=эверолимус 10 мг (нижняя линия на фигуре). Отношение рисков основано на стратифицированной регрессионной модели Кокса, включающей лечение как фактор и гемоглобин и скорректированный кальций в сыворотке как страты. Метод Эфрона использовали для коррекции связанных событий. Медиана выживаемости основана на методе Каплана-Майера, а доверительный интервал 95% основан на формуле Гринвуда с использованием двойного логарифмического преобразования. Дата окончания сбора данных была 31 июля, 2015.

Описание вариантов осуществления

[0081]

Настоящая заявка обеспечивает способы лечения субъекта-человека, который имеет почечно-клеточную карциному (например, распространенную RCC, неоперабельную распространенную RCC или метастатическую RCC). Способ включает введение субъекту комбинации эверолимуса (5 мг) и ленватиниба или его фармацевтически приемлемой соли (18 мг или 14 мг в качестве начальной дозы (также начальная доза 14 мг или 10 мг, если у субъекта имеется тяжелая почечная или печеночная недостаточность)). Если у субъекта развивается одна или несколько нежелательных реакций в результате лечения ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью и/или эверолимусом, заявка предоставляет модификации режима лечения, а также скорректированные схемы дозирования (уменьшенные дозы одного или обоих ленватиниба и эверолимуса). Если у субъекта не развивается нежелательная реакция в результате введения начальной дозы 14 мг ленватиниба или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с 5 мг эверолимуса, у субъекта может быть повышена доза до более высокой схемы дозирования (например, 18 мг ленватиниба или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с 5 мг эверолимуса).

[0082]

Почечно-клеточный рак

Рак почки составляет около 2,5% от общего бремени рака субъекта-человека, с примерно 338000 новых случаев, диагностированных в 2012 году. Они встречаются во всех регионах мира с преобладанием в развитых странах. Существует несколько видов рака почки, из которых наиболее часто встречается почечно-клеточный рак (RCC) (более 90%). RCC возникает в клетках проксимального тубулярного эпителия почек почечных канальцев и часто протекает бессимптомно, обнаруживается случайно при исследованиях изображений, когда субъекта-человека исследуют на наличие других заболеваний. Гематурия, боль и припухлость в поясничной области являются классической триадой присутствующих симптомов, но у большого процента пациентов отсутствуют все эти симптомы, и проявляются вместо этого с системными симптомами, включая хроническую усталость, потерю массы тела, абдоминальную боль, объемное образование брюшной полости, анорексию, анемию, гиперкальциемию, нарушения сна и возвратные лихорадки. Этот рак демонстрирует явное преобладание у мужчин, причем мужчины составляют две трети случаев. Приблизительно 40% пациентов с RCC умирают из-за прогрессирования заболевания.

[0083]

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения 2004 г. признано несколько гистологических подтипов RCC, включая: светлоклеточный RCC, мультилокулярный светлоклеточный RCC, папиллярный RCC и хромофобный RCC, карциному собирательных протоков Беллини, медуллярную карциному почки, рак, связанный с транслокацией хромосомы Xp11, карциномы, связанные с нейробластомой, муцинозную тубулярную и веретеноклеточную карциному, папиллярную аденому, онкоцитомы и неклассифицированную почечно-клеточный рак. В 2013, рабочая группа по классификации Международного общества урологической патологии (ISUP) на консенсусной конференции по новообразованию почки предложила добавить пять новых хорошо изученных типов новообразований почки в качестве новых различных эпителиальных опухолей в системе классификации: тубулокистозный RCC, RCC, связанный с приобретенными кистозными болезнями, светлоклеточный тубулопапиллярный RCC, RCC с транслокацией семейства MiT (в частности t (6;11) RCC) и RCC, ассоциированный с наследственным лейомиоматозом и RCC синдромом. Кроме того, ISUP также предложило три дополнительных типа, рассматриваемых как новые и возникающие образования: фолликулярный RCC, подоый по строению щитовидной железе; сукцинатдегидрогеназа В-дефицитный RCC; и RCC с транслокацией ALK. Из нескольких гистологических подтипов RCC, светлоклеточный RCC, папиллярный RCC и хромофобный RCC являются наиболее частыми гистологическими подтипами, составляя в общей сложности более 90% всех RCC.

[0084]

Стадирование RCC является важным для определения того, как лучше всего лечить болезнь. У RCC может быть определена стадия с использованием системы стадирования TNM, где размер и распространение опухоли (Т), поражение лимфатических узлов (N) и метастазы (М) классифицируются отдельно. Кроме того, можно использовать общую группировку по стадиям на стадии I-IV, с версией 1997 года AJCC, описанной ниже:

Стадия I: Опухоль диаметром 7 см (приблизительно 2 3/4 дюйма) или меньше и ограничена почкой. Нет поражения лимфатических узлов или метастазов в отдаленные органы.

Стадия II: Опухоль больше 7 см, но все еще ограничена почкой. Нет поражения лимфатических узлов или метастазов в отдаленные органы.

Стадия III (любое из следующих): (1) Опухоль любого размера с поражением близлежащего лимфатического узла, но нет метастазов в отдаленные органы. Опухоль этой стадии может быть с или без распространения в жировую ткань вокруг почки, с или без распространения в большие вены, ведущие от почки к сердцу. (2) Опухоль распространяется в жировую ткань вокруг почек и/или распространяется в крупные вены, ведущие от почки к сердцу, но не распространяется на какие-либо лимфатические узлы или другие органы.

Стадия IV (любое из следующих): (1) Опухоль, которая распространилась непосредственно через жировую ткань и связочно-фасциальную ткань, которая окружает почку. (2) Поражение нескольких лимфатических узлов около почки. (3) Поражение любого лимфатического узла не вблизи почки. (4) Отдаленные метастазы, такие как в легкие, кости или мозг.

[0085]

В некоторых вариантах осуществления RCC представляет собой распространенную RCC (например, распространенную почечно-клеточную карциному после предшествующей антиангиогенной терапии). В некоторых случаях предшествующая антиангиогенная терапия представляет собой VEGF-таргетную терапию. В других вариантах осуществления RCC представляет собой неоперабельную распространенную RCC. В еще других вариантах осуществления RCC представляет собой метастатическую RCC.

[0086]

Лечение RCC может включать хирургическое вмешательство для удаления части или всей почки (резекция почки или нефрэктомия). Хирургическая операция является наиболее полезной, если рак находится только в почках. В случае метастатического заболевания хирургическое вмешательство может быть вариантом в зависимости от стадии роста опухоли и того, насколько далеко распространилась болезнь. Если хирургическое вмешательство не является хорошим вариантом для пациента, могут быть использованы методы чрескожной абляции, такие как радиочастотная абляция и криоабляция. Другим подходом к лечению RCC является использование иммунотерапии для активации иммунной системы пациента для борьбы с раком. Еще одним подходом является использование таргетных терапий, которые нацелены на факторы роста, которые, как известно, способствуют росту и распространению опухолей. Эти терапии содержат ниволумаб, акситиниб, сунитиниб, бевацизумаб, сорафениб, пазопаниб, интерферон-α, темсиролимус, кабозантиниб, эверолимус и ленватиниб.

[0087]

Настоящее изобретение предоставляет способы лечения различных типов RCC (например, отмеченных выше) с использованием комбинации эверолимуса и ленватиниба или его фармацевтически приемлемой соли.

[0088]

Ленватиниб

В качестве противоопухолевых средств было разработано несколько ингибиторов киназы. Например, группа соединений, обладающих ингибирующей активностью против рецепторов тирозинкиназ, таких как рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR), как известно, ингибируют ангиогенез и рассматривают как новый класс противоопухолевых средств. Ленватиниб представляет собой многоцелевой ингибитор рецептора тирозинкиназы, который ингибирует киназную активность VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Ленватиниб также ингибирует другие рецепторы тирозинкиназ, которые были вовлечены в патогенный ангиогенез, рост опухоли и прогрессирование рака в дополнение к их нормальным функциям клетки, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGF) FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4; рецептор реаранжированных во время трансфекции (RET), KIT и альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα).

[0089]

Термин "ленватиниб" относится к 4-(3-хлор-4(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6- хинолинкарбоксамиду. Это соединение описано в примере 368 (см., колонка 270) в патенте США No 7253286. Патент США No 7253286 включен в настоящую заявку в качестве ссылки в полном объеме. Термин «фармацевтически приемлемая соль» не особенно ограничен в отношении типа соли. Примеры таких солей включают, но не ограничиваются ими, соль присоединения неорганической кислоты, такие как соль хлористоводородной кислоты, соль серной кислоты, соль угольной кислоты, двууглекислая соль, соль бромистоводородной кислоты и соль йодистоводородной кислоты; соль присоединения органической карбоновой кислоты, такую как соль уксусной кислоты, соль малеиновой кислоты, соль молочной кислоты, соль винной кислоты и соль трифторуксусной кислоты; соль присоединения органической сульфоновой кислоты, такую как соль метансульфоновой кислоты, соль гидроксиметансульфоновой кислоты, соль гидроксиэтансульфоновой кислоты, соль бензолсульфоновой кислоты, соль толуолсульфоновой кислоты и соль таурина; соли амина, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль прокаина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)метана и соль фенетилбензиламина; и соль присоединения аминокислоты, такую как соль аргинина, соль лизина, соль серина, соль глицина, соль аспарагиновой кислоты и соль глутаминовой кислоты. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль метансульфоновой кислоты («мезилат»). Форма соли метансульфоновой кислоты (т.е., мезилат) ленватиниба раскрыта в патенте США 7612208, который включен в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме. Химическое название ленватиниб мезилата представляет собой 4-[3-хлор-4-(N'-циклопропилуреидо)фенокси]-7-метоксихинолин-6-карбоксамид метансульфонат, и химическая структура приведена ниже:

[0090]

Ленватиниб мезилат также называется как LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)}

[0091]

Ленватиниб мезилат представляет собой порошок от белого до бледного рыжевато-желтого цвета. Он слабо растворим в воде и практически нерастворим в этаноле (дегидратированный). Константа диссоциации (значение рКа) ленватиниб мезилата составляет 5,05 при 25°C. Коэффициент распределения (значение log Р) составляет 3,30.

[0092] Эверолимус

Эверолимус является ингибитором мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR), серин-треониновой киназы, ниже сигнального пути PI3K/AKT. Сигнальный путь mTOR дисрегулируется при нескольких раковых заболеваниях человека. Эверолимус связывается с внутриклеточным белком, FKBP-12, что приводит к образованию ингибирующего комплекса с mTOR-комплексом 1 (mTORC1) и, таким образом, к ингибированию активности mTOR-киназы. Эверолимус может снизить активность рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и фактора инициации эукариот 4Е-связывающего белка (4Е-ВР1), нижележащих эффекторов mTOR, участвующих в синтезе белка. S6K1 является субстратом mTORC1 и фосфорилирует активацию домена 1 эстрогенового рецептора, что приводит к лиганд-независимой активации рецептора. Кроме того, эверолимус может ингибировать экспрессию гипоксия-индуцируемого фактора (например, HIF-1) и уменьшать экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Было показано, что ингибирование mTOR эверолимусом снижает пролиферацию клеток, ангиогенез и поглощение глюкозы в исследованиях in vitro и/или in vivo.

[0093]

Химическое название эверолимуса является (1R,9S,12S,15R,16Е,18R,19R,21R,23S,24Е,26Е,28Е,30S,32S,35R)-1,18-дигидрокси-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил}-19,30-диметокси-15,17,21,23,29,35-гексаметил-11,36-диокса-4-аза-трицикло[30.3.1.0^4,9]гексатриаконта-16,24,26,28-тетраен-2,3,10,14,20-пентаон.

[0094]

Структурная формула эверолимуса представляет собой:

[0095]

Эверолимус продается под торговой маркой ZYFINITOR^{(Зарегистрированная торговая марка)} AFINITOR^{(Зарегистрированная торговая марка)} таблетки поставляются для перорального введения и содержит 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг или 10 мг эверолимуса. Таблетки могут содержать безводную лактозу, бутилированный гидрокситолуол, кросповидон, гипромеллозу, моногидрат лактозы и стеарат магния в качестве неактивных ингредиентов.

[0096]

Эверолимус показан, в частности, для лечения взрослых с распространенной RCC после отказа от лечения сунитинибом или сорафенибом.

[0097]

Комбинированная терапия для лечения RCC

Настоящее изобретение, в частности, предоставляет комбинированную терапию для лечения субъекта-человека с RCC. В некоторых случаях субъект-человек имеет распространенную RCC после предшествующей антиангиогенной терапии. В конкретном варианте осуществления у субъекта, которому будут вводить комбинированную терапию, была по меньшей мере одна предшествующая VEGF-таргетная терапия (например, сунитиниб, пазопаниб, тивозаниб, акситиниб, сорафениб или бевацизумаб). Другими словами, комбинированная терапия может быть использована в качестве терапии второй линии. В некоторых случаях наилучший ответ для по меньшей мере одной предшествующей VEGF-таргетной терапии был полный ответ. В некоторых случаях наилучший ответ для по меньшей мере одной предшествующей VEGF-таргетной терапии был частичный ответ. В некоторых случаях наилучший ответ для по меньшей мере одной предшествующей VEGF-таргетной терапии была стабилизация заболевания. В некоторых случаях наилучший ответ для по меньшей мере одной предшествующей VEGF-таргетной терапии было прогрессирование заболевания. В некоторых случаях у субъекта была по меньшей мере одна предшествующая VEGF-таргетная терапия и одно или несколько из: предшествующей терапии ингибитором контрольной точки, предшествующей терапии интерфероном или предшествующей радиационной терапии. В некоторых вариантах осуществления у субъекта было прогрессирование RCC после одной предшествующей VEGF-таргетной терапии. В некоторых случаях у субъекта было прогрессирование RCC в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев после прекращения предшествующей VEGF-таргетной терапии. В одном варианте осуществления у субъекта было прогрессирование RCC в течение 9 месяцев после прекращения предшествующей VEGF-таргетной терапии.

[0098]

Комбинированная терапия включает введение субъекту-человеку с RCC комбинации ленватиниба или его фармацевтически приемлемой соли и эверолимуса. В некоторых вариантах осуществления RCC представляет собой распространенную RCC (например, распространенную почечно-клеточную карциному после предшествующей антиангиогенной терапии). В некоторых случаях предшествующая антиангиогенная терапия представляет собой VEGF-таргетную терапию. В других вариантах осуществления RCC представляет собой неоперабельную распространенную RCC. В еще других вариантах осуществления RCC представляет собой метастатическую RCC. В некоторых вариантах осуществления RCC у субъекта-человека имеет одну метастазу. В некоторых вариантах осуществления RCC у субъекта-человека имеет две метастазы. В некоторых вариантах осуществления RCC у субъекта-человека имеет три или несколько метастаз. В некоторых случаях местом метастаз/метастазирования является кость, печень, легкое или лимфатические узлы. В некоторых вариантах осуществления субъект относится к благоприятной промежуточной группе риска Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга (MSKCC). В некоторых вариантах осуществления субъект относится к промежуточной группе риска MSKCC. В некоторых вариантах осуществления субъект относится к группе риска с плохим прогнозом MSKCC. В некоторых вариантах осуществления субъект обладает общим состоянием по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0. В других вариантах осуществления субъект обладает общим состоянием ECOG 1. В некоторых вариантах осуществления у субъекта была предшествующая нефрэктомия.

[0099]

Как показано в примере 1, в котором описаны результаты 2 фазы клинических испытаний человека, комбинация LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} и эверолимус показала статистически значимое и клинически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (PFS) по сравнению с эверолимусом отдельно ИЛИ LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} отдельно. Кроме того, общая выживаемость была более продолжительной после лечения комбинацией LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} и эверолимуса.

[0100]

Введение

Комбинированную терапию эверолимусом и ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью можно вводить субъекту-человеку, нуждающемуся в этом, любым способом, который медицинский работник считает пригодным. Например, каждое из этих соединений может быть введено с помощью перорального, ректального, назального, местного (включая буккальное и подъязычное), вагинального или парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введения или в форме, подходящей для введения путем ингаляции, инсуффляции или трансдермального пластыря. Каждое соединение можно вводить одинаково или различными способами. Таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения являются предпочтительными композициями.

[0101]

Для перорального введения соединение может быть в форме, например, таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно изготавливают в форме единицы дозирования, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примерами таких единиц дозирования являются капсулы, таблетки, порошки, гранулы или суспензия с типичными добавками, такими как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; со связующими веществами, такими как кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатины; с разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или натрийкарбоксиметилцеллюлоза; и со лубрикантами, такими как тальк или стеарат магния. Активный ингредиент(ы) также можно вводить инъекцией в виде композиции, в которой, например, физиологический раствор, декстроза или вода могут быть использованы в качестве подходящего фармацевтически приемлемого носителя.

[0102]

В одном варианте осуществления ленватиниб мезилат вводят субъекту-человеку в виде капсулы. Капсула может содержать, например, ленватиниб мезилат, эквивалентный 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг или 2 0 мг ленватиниба. В некоторых случаях капсула содержит ленватиниб мезилат, эквивалентный 4 мг ленватиниба. В некоторых случаях капсула содержит ленватиниб мезилат, эквивалентный 10 мг ленватиниба. В некоторых вариантах осуществления эти капсулы также содержат один или несколько из следующих неактивных ингредиентов: карбонат кальция, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (тип Н) и тальк. В некоторых вариантах осуществления оболочка этих капсул представляет собой гипромеллозную оболочку и может содержать одно или несколько из: диоксида титана, желтого оксида железа и оксида железа (III). Печатная краска, используемая на капсуле, может содержать один или несколько из: шеллак, краситель железа оксид черный, гидроксид калия и пропиленгликоль.

[0103]

В некоторых вариантах осуществления ленватиниб мезилат вводят субъекту-человеку в дозе 18 мг один раз в день. Эту дозу можно вводить, например, в виде одной капсулы 10 мг и двух капсул по 4 мг перорально один раз в день. В других вариантах осуществления ленватиниб мезилат вводят субъекту-человеку в дозе 14 мг один раз в день. Эту дозу можно вводить, например, в виде одной капсулы 10 мг и одной капсулы 4 мг перорально один раз в день. В некоторых вариантах осуществления ленватиниб мезилат вводят субъекту-человеку в дозе 10 мг один раз в день. Эту дозу можно вводить, например, в виде одной капсулы 10 мг перорально один раз в день. В некоторых вариантах осуществления ленватиниб мезилат вводят субъекту-человеку в дозе 8 мг один раз в день. Эту дозу можно вводить, например, в виде двух капсул 4 мг перорально один раз в день. В некоторых вариантах осуществления ленватиниб мезилат вводят субъекту-человеку в дозе 6 мг один раз в день. В некоторых вариантах осуществления ленватиниб мезилат вводят субъекту-человеку в дозе 4 мг один раз в день. Эту дозу можно вводить, например, в виде одной капсулы 4 мг перорально один раз в день.

[0104]

В одном варианте осуществления эверолимус вводят субъекту- человеку в виде таблетки. Таблетка может содержать, например, 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 9 мг или 10 мг эверолимуса. В некоторых случаях таблетки эверолимуса также содержат неактивный ингредиент(ы). Например, таблетка эверолимуса может содержать одно или несколько из: безводной лактозы, бутилированного гидрокситолуола, кросповидона, гипромеллозы, моногидрата лактозы и стеарата магния в качестве неактивных ингредиентов. В одном варианте осуществления эверолимус вводят субъекту-человеку в виде пероральной суспензии. Пероральная суспензия может быть получена путем растворения таблетки эверолимуса в жидкости (например, в воде). Таблетки эверолимуса для пероральной суспензии также содержат неактивный ингредиент(ы). Например, таблетки эверолимуса для пероральной суспензии также может содержать одно или несколько из: бутилированного гидрокситолуола, коллоидного диоксида кремния, кросповидона, гипромеллозы, моногидрата лактозы, стеарата магния, маннитола и микрокристаллической целлюлозы в качестве неактивных ингредиентов.

[0105]

В некоторых вариантах осуществления эверолимус вводят субъекту-человеку в дозе 5 мг один раз в день. Эту дозу можно вводить, например, в виде одной таблетка 5 мг перорально один раз в день, двух таблеток по 2,5 мг перорально один раз в день; или пероральной суспензии таблетки 5 мг. В некоторых вариантах осуществления эверолимус вводят субъекту-человеку в дозе 5 мг один раз в два дня. В некоторых вариантах осуществления эверолимус вводят субъекту-человеку в дозе 2,5 мг один раз в день. В некоторых вариантах осуществления эверолимус вводят субъекту-человеку в дозе 2,5 мг один раз в два дня. В некоторых случаях эверолимус отменяют по причине токсичности 3 степени.

[0106]

В некоторых вариантах осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль (например, ленватиниб мезилат) вводят в виде капсулы и эверолимус вводят в виде таблетки. В одном варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль (например, ленватиниб мезилат) вводят в дозе 18 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 5 мг один раз в день. В другом варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе 18 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 5 мг один раз в два дня. В одном варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе 18 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 2,5 мг один раз в день. В другом варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе 18 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 2,5 мг один раз в два дня. В другом варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль (например, ленватиниб мезилат) вводят в дозе 14 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 5 мг один раз в день. В другом варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе 14 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 5 мг один раз в два дня. В другом варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе 14 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 2,5 мг один раз в день. В другом варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе 14 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 2,5 мг один раз в два дня. В другом варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль (например, ленватиниб мезилат) вводят в дозе 10 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 5 мг один раз в день. В другом варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе 10 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 5 мг один раз в два дня. В другом варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе 10 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 2,5 мг один раз в день. В другом варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе 10 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 2,5 мг один раз в два дня. В другом варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль (например, ленватиниб мезилат) вводят в дозе 8 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 5 мг один раз в день. В одном варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе 8 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 5 мг один раз в два дня. В другом варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе 8 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 2,5 мг один раз в день. В еще одном варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе 8 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 2,5 мг один раз в два дня. В другом варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль (например, ленватиниб мезилат) вводят в дозе 6 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 5 мг один раз в день. В одном варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе 6 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 5 мг один раз в два дня. В другом варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе 6 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 2,5 мг один раз в день. В еще одном варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе 6 мг один раз в день и эверолимус совместно вводят в дозе 2,5 мг один раз в два дня.

[0107]

Рекомендуется субъекту принимать ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль и эверолимус один раз в день примерно в одно и то же время, с пищей или без нее. В некоторых вариантах осуществления субъект не должен принимать ингибитор CYP3A4 и/или ингибитор Pgp. В некоторых вариантах осуществления субъект не должен принимать травяные добавки и/или есть грейпфруты и/или пить грейпфрутовый сок.

[0108]

Если пациент не может проглотить капсулы ленватиниба целиком, пациент может использовать стаканчик для измерения около одной столовой ложки воды или яблочного сока в стакан и поместить капсулы лекарственного средства в жидкость, не ломая и не раздавливая их. Капсулы следует оставить в жидкости в течение по меньшей мере 10 минут и содержимое перемешать в течение по меньшей мере 3 минут. Затем пациент может выпить эту смесь. После потребления, пациент должен ополоснуть стакан небольшим количеством дополнительной воды или яблочного сока и проглотить жидкость.

[0109]

В некоторых вариантах осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль и эверолимус вводят субъекту, который имеет RCC один раз в день в течение по меньшей мере 7 недель, по меньшей мере 14 недель, по меньшей мере 2 8 недель, по меньшей мере 5 6 недель, по меньшей мере 8 4 недели, по меньшей мере 112 недель, по меньшей мере 140 недель, по меньшей мере 168 недель или по меньшей мере 196 недель.

[0110]

Способы лечения для контроля, уменьшения или предотвращения нежелательных явлений

Основной проблемой при лечении субъекта новой терапией является развитие нежелательного явления(ий), возникшего в ходе лечения (ТЕАЕ). Нежелательное явление, возникшее в ходе лечения, является любым нежелательным явлением, отсутствующим у субъекта до начала лечения, или любым уже существующим нежелательным явлением, которое ухудшается либо по интенсивности, либо по частоте после воздействия лечения. В некоторых вариантах осуществления нежелательное явление является персистирующим и непереносимым нежелательным явлением.

[0111]

Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака v4.0 (СТСАЕ, опубликованное: 28 мая, 2009; v4.03: 14 июня, 2010) (включено в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме) являются описательной терминологией, которую можно использовать при регистрации нежелательного явления. СТСАЕ предоставляет шкалу оценки (тяжести) для каждого показателя нежелательного явления. Нежелательное явление (АЕ) представляет собой любой неблагоприятное и непредусмотренное проявление (включая аномальные данные лабораторного исследования), симптом или болезнь, временно связанные с использованием терапевтического лечения или процедуры, которые могут или не могут считаться связанными с лечением или процедурой. АЕ представляет собой термин, который является уникальным представлением конкретного явления, используемого для медицинской документации и научных анализов. АЕ можно располагать по степеням. Степень СТСАЕ относится к тяжести АЕ. СТСАЕ показывает степени от 1 до 5 с уникальными клиническими описаниями тяжести для каждого АЕ на основе этого руководства:

Степень 1: Слабое; бессимптомно или слабо выраженные симптомы; только клинические или диагностические наблюдения; вмешательство не показано.

Степень 2: Умеренное; показано минимальное, локальное или неинвазивное вмешательство; ограничения, соответствующие возрасту, по шкале инструментальной активности в повседневной жизни (ADL). ["шкала ADL" относится к приготовлению блюд, покупке продуктов или одежды, использованию телефона, контролю за деньгами и т.п.]

Степень 3: Тяжелые или значимые с медицинской точки зрения, но не угрожающие жизни; показана госпитализация или продление госпитализации; потеря дееспособности; ограничение самообслуживания по ADL. ["Самообслуживание по ADL" относится к купанию, одеванию и раздеванию, приему пищи, использованию туалета, приему лекарств, и не прикованный к постели.]

Степень 4: Угрожающие жизни последствия; показано срочное вмешательство.

Степень 5: Смерть, связанная с АЕ.

[0112]

Не все степени подходят для всех АЕ. Поэтому некоторые АЕ перечислены в СТСАЕ с менее чем пятью характеристиками для выбора степени.

[0113]

Комбинированная терапия ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью может приводить к нежелательным явлениям, возникшим в ходе лечения (см., пример 2). В некоторых вариантах осуществления нежелательное явление, связанное с терапией комбинацией ленватиниба или его фармацевтически приемлемой солью и эверолимуса, является персистирующим и непереносимым АЕ. В некоторых случаях персистирующее и непереносимое АЕ представляет собой АЕ 2 степени. В других случаях персистирующее и непереносимое АЕ представляет собой АЕ 3 степени. В некоторых вариантах осуществления нежелательное явление, связанное с комбинированной терапией ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью и эверолимусом представляет собой АЕ 4 степени. В еще других случаях персистирующее и непереносимое АЕ представляет собой отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. Наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдаемыми у субъектов, получивших лечение LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимусом, были в порядке уменьшения частоты, диарея, снижения аппетита, усталость, рвота, тошнота, гипертензия, кашель и снижения массы тела.

[0114]

Диарея представляет собой расстройство, характеризующееся частыми и водянистыми опорожнениями кишечника, и оценивается следующим образом:

Степень 1: Учащение стула на <4 раз в день по сравнению с исходным уровнем; умеренное увеличение экскреции стомы по сравнению с исходным уровнем

Степень 2: Учащение стула на 4-6 раз в день по сравнению с исходным уровнем; умеренное увеличение экскреции стомы по сравнению с исходным уровнем

Степень 3: Учащение стула на >=7 раз в день по сравнению с исходным уровнем; недержание; показана госпитализация; серьезное увеличение экскреции стомы по сравнению с исходным уровнем; ограничение самообслуживания по ADL

Степень 4: Угрожающие жизни последствия; показано срочное вмешательство

Степень 5: Смерть

[0115]

Усталость представляет собой расстройство, характеризующееся состоянием общей слабости с выраженной неспособностью вырабатывать достаточно энергии для ежедневной деятельности и оценивается следующим образом:

Степень 1: Усталость облегчается отдыхом

Степень 2: Усталость не облегчается отдыхом; ограничение по шкале ADL

Степень 3: Усталость не облегчается отдыхом, ограничение самообслуживания по ADL

Степень 4: не установлено

Степень 5: не установлено

[0116]

Рвота представляет собой расстройство, характеризующееся рефлекторным актом непроизвольного выброса содержимого желудка через рот, и оценивается следующим образом:

Степень 1: 1-2 эпизода (разделенные на 5 минут) за 24 часа

Степень 2: 3-5 эпизода (разделенные на 5 минут) за 24 часа

Степень 3: >=6 эпизода (разделенные на 5 минут) за 24 часа; показано кормление через зонд, TPN (полное парентеральное питание) или госпитализация

Степень 4: Угрожающие жизни последствия; показано срочное вмешательство

Степень 5: Смерть

[0117]

Тошнота представляет собой расстройство, характеризующееся тошнотворным ощущением и/или рвотным позывом, и оценивается следующим образом:

Степень 1: Потеря аппетита без изменения привычек питания

Степень 2: Ограничение способности к пероральному приему пищи без значительной потери в весе, дегидратация или недостаточность питания

Степень 3: Недостаточное потребление калорий или жидкости; показано кормление через зонд, TPN, или госпитализация

Степень 4: не установлено

Степень 5: не установлено

[0118]

Гипертензия представляет собой расстройство, характеризующееся патологическим повышением артериального давления; многократное повышение артериального давления, превышающее 140/90 мм рт.ст., и оценивается следующим образом:

Степень 1: Прегипертензия (систолическое АД 120-139 мм рт.ст или диастолическое АД 80-89 мм рт.ст)

Степень 2: гипертензия 1 стадия (систолическое АД 140-159 мм рт.ст или диастолическое АД 90-99 мм рт.ст); показано медицинское вмешательство; повторяющаяся или постоянная (>=24 час); симптоматическое увеличение на >20 мм рт.ст (диастолическое) или до >140/90 мм рт.ст если ранее WNL; показана монотерапия Педиатрическая: повторяющаяся или постоянная (>=24 час) АД>ULN; показана монотерапия

Степень 3: гипертензия 2 стадия (систолическое АД >=160 мм рт.ст или диастолическое АД >=100 мм рт.ст); показано медицинское вмешательство; более одного лекарственного средства или более интенсивная терапия, чем показана ранее Педиатрическая: такая же как взрослая

Степень 4: Угрожающие жизни последствия (например, злокачественная гипертензия, кратковременный или постоянный неврологический дефицит, гипертензивный криз); показано срочное вмешательство Педиатрическая: такая же как взрослая

Степень 5: Смерть

[0119]

Кашель представляет собой расстройство, характеризующееся внезапным, часто повторяющимся спазматическим сокращением грудной полости, что приводит к сильному высвобождению воздуха из легких и обычно сопровождается отличительным звуком и оценивается следующим образом:

Степень 1: слабо выраженный симптом; показано лекарственное средство, отпускаемое без рецепта

Степень 2: Умеренные симптомы, показано медицинское вмешательство; ограничение по шкале ADL

Степень 3: Тяжелые симптомы; ограничение самообслуживания по ADL

Степень 4: не установлено

Степень 5: не установлено

[0120]

Снижение аппетита представляет собой расстройство, характеризующееся потерей аппетита, и оценивается следующим образом:

Степень 1: Потеря аппетита без изменения привычек питания

Степень 2: Изменена способность к пероральному приему пищи без значительной потери в весе или недостаточность питания; показана биологически активная добавка к пище

Степень 3: Связанное со значительными потерями в весе или недостаточность питания (например, недостаточное пероральное потребление калорий и/или жидкости); показано кормление через зонд или TPN

Степень 4: Угрожающие жизни последствия; показано срочное вмешательство

Степень 5: Смерть

[0121]

Снижение массы тела представляет собой нарушение, характеризующееся уменьшением общей массы тела; для педиатрии, меньше, чем базовая кривая роста, и оценивается следующим образом:

Степень 1: потеря в весе 5 до <10% от базовой линии; вмешательство не показано

Степень 2: 10 - <20% от базовой линии; показана нутритивная поддержка

Степень 3: >=20% от базовой линии; показано кормление через зонд или TPN

Степень 4: не установлено

Степень 5: не установлено

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, наблюдаемыми у субъектов, получавших лечение LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимусом, были анемия, дегидратация, острая почечная недостаточность, диарея и тромбоцитопения.

[0123]

Анемия представляет собой расстройство, характеризующееся уменьшением количества гемоглобина в 100 мл крови. Признаки и симптомы анемии могут включать бледность кожи и слизистых оболочек, затруднение дыхания, учащенное сердцебиение, мягкие систолические шумы, сонливость и утомляемость и оцениваются следующим образом:

Степень 1: Гемоглобин (Hgb) <LLN - 10,0 г/дл; <LLN - 6,2 ммоль/л; <LLN - 100 г/л

Степень 2: Hgb <10,0-8,0 г/дл; <6,2-4,9 ммоль/л; <100-80 г/л

Степень 3: Hgb <8,0 г/дл; <4,9 ммоль/л; <80 г/л; показана трансфузия

Степень 4: Угрожающие жизни последствия; показано срочное вмешательство

Степень 5: Смерть

[0124]

Дегидратация представляет собой расстройство, характеризующееся чрезмерной потерей воды из организма. Это обычно вызвано тяжелой диареей, рвотой или диафорезом, и оценивается следующим образом:

Степень 1: увеличенная пероральная жидкость показана; сухие слизистые оболочки; сниженный тургор кожи

Степень 2: показано внутривенное вливание <24 час

Степень 3: показано внутривенное вливание или госпитализация

Степень 4: Угрожающие жизни последствия; показано срочное вмешательство

Степень 5: Смерть

[0125]

Острая почечная недостаточность представляет собой расстройство, характеризующееся острой потерей функции почки, и традиционно классифицируется как пред-почечная (низкий приток крови в почках), почечная (поражение почек) и постренальные причины (обструкция мочеточника или обструкция оттока мочевого пузыря) и оценивается следующим образом:

Степень 1: Повышение уровня креатинина >0,3 мг/дл; креатинин 1,5-2,0 х по сравнению с исходным уровнем

Степень 2: креатинин 2-3 х по сравнению с исходным уровнем

Степень 3: креатинин >3 х исходный уровень или >4,0 мг/дл; показана госпитализация

Степень 4: Угрожающие жизни последствия; показано срочное вмешательство

Степень 5: Смерть

[0126]

Тромбоцитопения представляет собой выявленное нарушение, основанное на результатах лабораторных испытаний, которые указывают на уменьшение количества тромбоцитов в образце крови и оцениваются следующим образом:

Степень 1: <LLN - 75000/мм³; <LLN - 75,0×10⁹ /л

Степень 2: <75000-50000/мм³; <75,0-50,0×10⁹ /л

Степень 3: <50000-25000/мм³; <50,0-25,0×10⁹ /л

Степень 4: <25000/мм³; <25,0×10⁹ /л

Степень 5: не установлено

[0127]

Настоящее изобретение предусматривает модификации дозы для ленватиниба или его фармацевтически приемлемой соли и/или эверолимуса при возникновении нежелательного явления(ий), возникающих при лечении в ходе комбинированной терапии. В некоторых вариантах осуществления субъекту, который имеет RCC, вводят первую схему дозирования, содержащую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 18 мг/день и эверолимус в дозе 5 мг/день. В других вариантах осуществления субъекту, который имеет RCC, вводят первую схему дозирования, содержащую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день и эверолимус в дозе 5 мг/день. В некоторых случаях у субъекта может развиться нежелательная реакция 2 степени или переносимая нежелательная реакция 2 степени после введения первой схемы дозирования. В таких случаях лечение субъекта может продолжаться без каких-либо изменений в первой схеме дозирования. После или во время лечения по первой схеме дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день и эверолимус в дозе 5 мг/день, если у субъекта-человека не развивается непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени, в схеме дозирования могут быть повышены дозы (например, содержащий ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 18 мг/день и эверолимус в дозе 5 мг/день).

[0128]

В некоторых вариантах осуществления у субъекта может развиться персистирующее и непереносимое нежелательная реакция 2 степени или 3 степени в течение периода лечения по первой схеме дозирования, связанным с одним или обоими соединениями комбинированной терапии. В некоторых случаях у субъекта развивается персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени в течение 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель или 20 недель после введения первой схемы дозирования. В одном варианте осуществления у субъекта развивается персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени в течение 12 недель после введения первой схемы дозирования. В другом варианте осуществления у субъекта развивается персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени в течение 16 недель после введения первой схемы дозирования. В некоторых случаях АЕ представляет собой диарею. В других случаях АЕ представляет собой рвоту. В еще других случаях АЕ представляет собой тошноту. В других случаях АЕ представляет собой протеинурию. В других случаях АЕ представляет собой снижение аппетита. В некоторых случаях АЕ представляет собой усталость. В некоторых случаях АЕ представляет собой гипертензию. В некоторых случаях АЕ представляет собой кашель. В других случаях АЕ представляет собой снижения массы тела. В некоторых случаях нежелательная реакция 2 степени или 3 степени представляет собой гипертензию 3 степени, гипертензию 2 степени, дисфункцию сердца 3 степени, дисфункцию сердца 2 степени, артериальное тромбоэмболическое осложнение 3 степени, артериальное тромбоэмболическое осложнение 2 степени, протеинурию 3 степени, протеинурию 2 степени, почечную недостаточность или нарушение функции почек 3 степени, почечную недостаточность или нарушение функции почек 2 степени, диарею 3 степени, диарею 2 степени, перфорацию желудочно-кишечного тракта или фистулы 3 степени, перфорацию желудочно-кишечного тракта или фистулы 2 степени, рвоту 3 степени, рвоту 2 степени, снижение аппетита 3 степени, снижение аппетита 2 степени, усталость 3 степени, усталость 2 степени, тошноту 3 степени, тошноту 2 степени, кашель 3 степени, кашель 2 степени, снижение массы тела 3 степени, снижение массы тела 2 степени, дегидратацию 3 степени, дегидратацию 2 степени, тромбоцитопению 3 степени, тромбоцитопению 2 степени, анемию 3 степени, анемию 2 степени, острую почечную недостаточность 3 степени, острую почечную недостаточность 2 степени, протеинурию 3 степени, протеинурию 2 степени, удлинение интервала QT/QTc 3 степени, удлинение интервала QT/QTc 2 степени, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) 3 степени, RPLS 2 степени, геморрагические проявления 3 степени, геморрагические проявления 2 степени, гипертиреоз 3 степени и гипертиреоз 2 степени. В некоторых случаях нежелательным явлением может быть отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени (например, повышение липазы, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, высокий уровень холестерина, гипонатриемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипергликемия, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение аланинаминотрансферазы или повышение щелочной фосфатазы). В некоторых случаях отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени представляет собой повышение аспартатаминотрансферазы 4 степени, повышение аланинаминотрансферазы 4 степени, повышение щелочной фосфатазы 4 степени, гиперкалиемию 4 степени, гипокалиемию 4 степени, гипонатриемию 4 степени, гипокальциемию 4 степени, гипофосфатемию 4 степени, гипергликемию 4 степени, гипертриглицеридемию 4 степени, повышение уровня холестерина 4 степени, повышение липазы 4 степени, снижение гемоглобина 4 степени, снижение количества тромбоцитов 4 степени или снижение количества лимфоцитов 4 степени. В некоторых случаях у субъекта развивается АЕ 4 степени. В некоторых случаях АЕ 4 степени является почечной недостаточностью или нарушением функции почек. В некоторых случаях АЕ 4 степени представляет собой гепатотоксичность.

[0129]

Если у субъекта развивается персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени после введения первой схемы дозирования (т.е., ленватиниб или его фармацевтически приемлемая соль в дозе 18 мг/день и эверолимус в дозе 5 мг/день), лечащий врач может прекратить первую схему дозирования и назначить субъекту вторую схему дозирования, содержащую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день. Аналогично, если это происходит, когда первая схема дозирования содержит ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день, лечащий врач может прекратить первую схему дозирования и назначить субъекту вторую схему дозирования, содержащую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день. Если лечащий врач считает, что нежелательная реакция на комбинированную терапию первой схемы дозирования не связана с введением эверолимуса, вторая схема дозирования может включать эверолимус в дозе 5 мг/день (т.е., ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день и эверолимус в дозе 5 мг/день). Если, однако, лечащий врач считает, что нежелательная реакция на комбинированную терапию ленватиниб + эверолимус первой схемы дозирования, вероятно, связана с эверолимусом, возможно, лечащий врач может снизить дозу эверолимуса, который вводят вместе с ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью во второй схеме дозирования. Например, если лечащий врач полагает, что нежелательная реакция на комбинированную терапию ленватиниб + эверолимус первой схемы дозирования, вероятно, или, возможно, связана с введением эверолимуса, вторая схема дозирования может включать, например, ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день и эверолимус в дозе 5 мг через день; ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день и эверолимус в дозе 2,5 мг/день; или ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день и эверолимус в дозе 2,5 мг через день. В некоторых случаях вторую схему дозирования вводят после прерывания первой схемы дозирования и после того как нежелательная реакция, наблюдаемая после первой схемы дозирования, возвратится к 0-1 степени или до исходного уровня (или 0-1 степени или переносимой 2 степени). В некоторых случаях вторую схему дозирования вводят после прерывания первой схемы дозирования и после того как нежелательная реакция, наблюдаемая после первой схемы дозирования, возвратится до менее чем или эквивалентной 2 степени. В некоторых случаях первую схему дозирования прекращают только после начала лечения персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени. В конкретных вариантах осуществления персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени представляет собой диарею, рвоту, тошноту или протеинурию. Если персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени представляет собой протеинурию, в одном варианте осуществления терапия с ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью удерживается при >=2 г протеинурия/24 часа, и лечение с ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью возобновляется при более низкой дозе (например, 14 мг/день), когда протеинурия составляет <2 г/24 часа; однако лечение ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью прекращается, если у субъекта развивается нефротический синдром. Если персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 3 степени представляет собой гипертензию, в одном варианте осуществления субъекту предоставляют антигипертензивную терапию и лечение ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью возобновляют при более низкой дозе (например, 14 мг/день), когда гипертензию поддерживают менее или эквивалентной 2 степени; однако терапию с ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью прекращают в случае гипертензии, угрожающей жизни. Если персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 3 степени представляет собой кардиальную дисфункцию или кровоизлияние, в одном варианте осуществления терапию с ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью останавливают до улучшения до 0 или 1 степени или исходного уровня (или 0-1 степени или переносимой 2 степени) и затем субъекту вводят ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в более низкой дозе (например, 14 мг/день); однако, терапию с ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью прекращают, если кардиальная дисфункция или кровоизлияние являются тяжелыми и/или персистирующими. Если нежелательная реакция представляет собой артериальное тромботическое явление, терапию ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью прекращают. Если у субъекта развивается почечная недостаточность/нарушение функции почек или гепатотоксичность 3 степени или 4 степени, в одном варианте осуществления лечение с ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью останавливают до тех пор, пока нежелательная реакция не будет возвращена до степени 0-1 или исходного уровня (или 0-1 степени или переносимой 2 степени) и возобновляют при более низкой дозе (например, 14 мг/день); однако терапию с ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью прекращают, если почечная недостаточность/нарушение функции почек или гепатотоксичность является тяжелой (например, печеночная недостаточность) и/или персистирующей. Если нежелательная реакция представляет собой гастроинтестинальную перфорацию или опасное для жизни образование фистулы, терапию с ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью прекращают. Если нежелательная реакция представляет собой удлинение интервала QT 3 степени или более, терапию с ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью прекращают, и терапия может быть возобновлена при более низкой дозе (например, 14 мг/день), когда удлинение QT возвращается до степени 0 или 1 или исходного уровня (или 0-1 степени или переносимой 2 степени). Если нежелательная реакция представляет собой RPLS, терапию с ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью прекращают до полного разрешения нежелательной реакции; после разрешениюя этой проблемы, терапия с ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью может быть возобновлена при более низкой дозе (например, 14 мг/день) или прекращена, если неврологические симптомы являются тяжелыми и/или персистирующими.

[0130]

В некоторых случаях даже после введения второй схемы дозирования у субъекта может развиться нежелательная реакция. В некоторых случаях у субъекта развивается персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени в течение 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель или 12 недель после введения второй схемы дозирования. Нежелательная реакция после второй схемы дозирования может быть такой же, как или отличаться от нежелательной реакции после первой схемы дозирования. Нежелательная реакция после второй схемы дозирования может быть персистирующей и непереносимой нежелательной реакцией 2 степени или 3 степени. В некоторых случаях АЕ представляет собой диарею. В других случаях АЕ представляет собой рвоту. В еще других случаях АЕ представляет собой тошноту. В других случаях АЕ представляет собой протеинурию. В других случаях АЕ представляет собой снижение аппетита. В некоторых случаях АЕ представляет собой усталость. В некоторых случаях АЕ представляет собой гипертензию. В некоторых случаях АЕ представляет собой кашель. В других случаях АЕ представляет собой снижение массы тела. В некоторых вариантах осуществления нежелательной реакцией может быть отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени (например, повышение липазы, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, высокий уровень холестерина, гипонатриемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипергликемия, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение аланинаминотрансферазы или повышение щелочной фосфатазы). В некоторых случаях у субъекта развивается АЕ 4 степени. В некоторых случаях АЕ 4 степени является почечной недостаточностью или нарушением функции почек. В некоторых случаях АЕ 4 степени представляет собой гепатотоксичность. Если у субъекта развивается персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени, или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени после введения второй схемы дозирования (например, ленватиниб или его фармацевтически приемлемая соль в дозе 14 мг/день и эверолимус в дозе 5 мг/день), лечащий врач может прекратить вторую схему дозирования и назначить субъекту третью схему дозирования, содержащую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день. Аналогично, если это происходит, когда вторая схема дозирования содержит ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день, лечащий врач может прекратить вторую схему дозирования и назначить субъекту третью схему дозирования, содержащую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день. Если лечащий врач считает, что нежелательная реакция на вторую схему дозирования не связана с введением эверолимуса, третья схема дозирования может включать эверолимус в дозе 5 мг/день (т.е., ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день и эверолимус в дозе 5 мг/день). Если, однако, лечащий врач считает, что нежелательная реакция на комбинированную терапию ленватиниб + эверолимус второй схемы дозирования вероятно или возможно связана с введением эверолимуса, лечащий врач может уменьшить дозу эверолимуса, которую вводят вместе с ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью в третьей схеме дозирования. Например, если лечащий врач считает, что нежелательная реакция на вторую схему дозирования вероятно или возможно связана с введением эверолимуса, третья схема дозирования может включать, например, ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день и эверолимус в дозе 5 мг через день; ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день и эверолимус в дозе 2,5 мг/день; или ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день и эверолимус в дозе 2,5 мг через день. В некоторых случаях третью схему дозирования вводят после прерывания второй схемы дозирования и после того как нежелательная реакция, наблюдаемая после второй схемы дозирования, возвратится к 0-1 степени или до исходного уровня (или 0-1 степени или переносимой 2 степени). В некоторых случаях вторую схему дозирования прекращают только после начала лечения персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени. В конкретных вариантах осуществления персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени представляет собой диарею, рвоту, тошноту или протеинурию.

[0131]

В некоторых вариантах осуществления даже после введения третьей схемы дозирования у субъекта может развиться нежелательная реакция. В некоторых случаях у субъекта развивается персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени в течение 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель или 12 недель после введения третьей схемы дозирования. Нежелательная реакция после третьей схемы дозирования может быть такой же, как или отличаться от нежелательной реакции после второй и/или первой схемы дозирования. Нежелательная реакция после третьей схемы дозирования может быть персистирующей и непереносимой нежелательной реакцией 2 степени или 3 степени. В некоторых случаях АЕ представляет собой диарею. В других случаях АЕ представляет собой рвоту. В еще других случаях АЕ представляет собой тошноту. В других случаях АЕ представляет собой протеинурию. В других случаях АЕ представляет собой снижение аппетита. В некоторых случаях АЕ представляет собой усталость. В некоторых случаях АЕ представляет собой гипертензию. В некоторых случаях АЕ представляет собой кашель. В других случаях АЕ представляет собой снижение массы тела. В некоторых вариантах осуществления нежелательной реакцией может быть отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени (например, повышение липазы, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, высокий уровень холестерина, гипонатриемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипергликемия, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение аланинаминотрансферазы или повышение щелочной фосфатазы). В некоторых случаях у субъекта развивается АЕ 4 степени. В некоторых случаях АЕ 4 степени является почечной недостаточностью или нарушением функции почек. В некоторых случаях АЕ 4 степени представляет собой гепатотоксичность. Если у субъекта развивается персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени, или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени, после введения третьей схемы дозирования (например, ленватиниб или его фармацевтически приемлемая соль в дозе 10 мг/день и эверолимус в дозе 5 мг/день), лечащий врач может прекратить третью схему дозирования и назначить субъекту четвертую схему дозирования, содержащую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день. Аналогично, если это происходит, когда третья схема дозирования содержит ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день, лечащий врач может прекратить третью схему дозирования и назначить субъекту четвертую схему дозирования, содержащую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 4 мг/день. Если лечащий врач считает, что нежелательная реакция на третью схему дозирования не связана с введением эверолимуса, четвертая схема дозирования может включать эверолимус в дозе 5 мг/день (т.е., ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день и эверолимус в дозе 5 мг/день). Если, однако, лечащий врач считает, что нежелательная реакция на комбинированную терапию ленватиниб + эверолимус вероятно или возможно связана с введением эверолимуса, лечащий врач может уменьшить дозу эверолимуса, которую вводят вместе с 8 мг/день ленватиниба или его фармацевтически приемлемой солью в четвертой схеме дозирования. Например, если лечащий врач считает, что нежелательная реакция на третью схему дозирования вероятно или возможно связана с введением эверолимуса, четвертая схема дозирования может включать, например, ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день и эверолимус в дозе 5 мг через день; ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день и эверолимус в дозе 2,5 мг/день; или ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день и эверолимус в дозе 2,5 мг через день. В некоторых случаях четвертую схему дозирования вводят после прерывания третьей схемы дозирования и после того как нежелательная реакция, наблюдаемая после третьей схемы дозирования, возвратится к 0-1 степени или до исходного уровня (или 0-1 степени или переносимой 2 степени). В некоторых случаях третью схему дозирования прекращают только после начала лечения персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени, или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени. В конкретных вариантах осуществления персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени представляет собой диарею, рвоту, тошноту или протеинурию.

[0132]

В некоторых случаях субъект, который имеет RCC, может иметь острую почечную недостаточность (клиренс креатинина [CLcr] менее 30 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрокта-Голта) или острую печеночную недостаточность (Child-Pugh С). Для таких субъектов первая схема дозирования может включать ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день и эверолимус в дозе 2,5 мг/день. Если у субъекта развиваются нежелательные реакции во время курса лечения по первой схеме дозирования, введение первой схемы дозирования может быть прекращено и введена более низкая схема дозирования. Например, субъекту может быть назначена вторая схема дозирования, содержащая ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день (и необязательно эверолимус в дозе 2,5 мг/день или эверолимус в дозе 2,5 мг через день). Если у субъекта развиваются нежелательные реакции во время курса лечения по второй схеме дозирования, введение второй схемы дозирования может быть прекращено и введена более низкая схема дозирования. Например, субъекту может быть введена третья схема дозирования, содержащая ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день (и необязательно эверолимус в дозе 2,5 мг/день или эверолимус в дозе 2,5 мг через день). Если у субъекта развиваются нежелательные реакции во время курса лечения по третьей схеме дозирования, введение третьей схемы дозирования может быть прекращено и введена более низкая схема дозирования. Например, субъекту может быть введена четвертая схема дозирования, содержащая ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 6 мг/день (и необязательно эверолимус в дозе 2,5 мг/день или эверолимус в дозе 2,5 мг через день).

[0133]

В некоторых вариантах осуществления для лечения субъекта, который имеет RCC и также страдает от или острой почечной недостаточности или острой печеночной недостаточности, первая схема дозирования содержит ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день и эверолимус в дозе 2,5 мг/день. Если у субъекта развиваются нежелательные реакции во время курса лечения по первой схеме дозирования, введение первой схемы дозирования может быть прекращено и введена более низкая схема дозирования. Например, субъекту может быть введена вторая схема дозирования, содержащая ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день (и необязательно эверолимус в дозе 2,5 мг/день или эверолимус в дозе 2,5 мг через день). Если у субъекта развиваются нежелательные реакции во время курса лечения по второй схеме дозирования, введение второй схемы дозирования может быть прекращено и введена более низкая схема дозирования. Например, субъекту может быть введена третья схема дозирования, содержащая ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 6 мг/день (и необязательно эверолимус в дозе 2,5 мг/день или эверолимус в дозе 2,5 мг через день). Если у субъекта развиваются нежелательные реакции во время курса лечения по третьей схеме дозирования, введение третьей схемы дозирования может быть прекращено и введена более низкая схема дозирования. Например, субъекту может быть введена четвертая схема дозирования, содержащая ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 5 мг/день (и необязательно эверолимус в дозе 2,5 мг/день или эверолимус в дозе 2,5 мг через день). В некоторых случаях если наблюдается токсичность 3 степени, введение эверолимуса может быть прекращено.

[0134]

Ниже приведены примеры практики изобретения. Они не должны истолковываться как ограничивающие объем изобретение каким-либо образом.

[0135]

Примеры

Пример 1: Определение безопасности и эффективности терапий ленватинибом

Было проведено многоцентровое рандомизированное открытое исследование для определения безопасности и эффективности ленватиниба, вводимого отдельно или в комбинации с эверолимусом у субъектов с неоперабельной распространенной или метастатической почечно-клеточной карциномой (RCC). Исследование состояло из фазы 1b определения дозы и части фазы 2. Часть фазы 2 включала в исследование в общей сложности 153 пациента с неоперабельным распространенным или метастатическим RCC после одной предшествующей VEGF-таргетной терапии. Пациенты должны были, среди прочего, иметь гистологическое подтверждение преобладающего светлоклеточного RCC, рентгенографические данные о прогрессировании заболевания в соответствии с Критериями оценки ответа солидных опухолей версия 1.1 (RECIST), одну предшествующую VEGF-таргетную терапию и общее состояние онкологического больного по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

[0136]

Пациенты были случайным образом распределены в одну из 3 групп: (i) LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} (мезилатная соль ленватиниба) 18 мг + эверолимус 5 мг, (ii) LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} 24 мг, или (iii) эверолимус 10 мг, используя соотношение 1:1:1. Пациентов стратифицировали по уровню гемоглобина (<=13 г/дл против >13 г/дл для мужчин и <=11,5 г/дл против >11,5 г/дл для женщин) и скорректированным сывороточным кальцием (>=10 мг/дл против <10 мг/дл).

[0137]

Критерий первичного исхода эффективности, основанный на исследовании оценки ответа опухоли, представлял собой выживаемость без прогрессирования (PFS) группы LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} плюс эверолимус по сравнению с группой эверолимус и группы LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} по сравнению с группой эверолимуса. Другие критерии эффективности исходов включали оцененную иследователем общую выживаемость (OS) и частоту объективных ответов (ORR).

[0138]

Из 153 пациентов, случайно распределенных, 73% были мужчинами, средний возраст составил 61 год, 36% были старше 65 лет, и 97% были белыми. Метастазы присутствовали у 95% пациентов и неоперабельная распространенная болезнь присутствовала у 5%. Все пациенты имели базовый уровень общего состояния (PS) по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) или (0) (55%) или 1 (45%) с аналогичным распределением по трем группам лечения. Высокий риск по шкале Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга (MSKCC) наблюдали у 39% пациентов в группе LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, 44% в группе LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)}, и 38% в группе эверолимуса. Медиана времени от диагноза до первой дозы составляла 32 месяца в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, 33 месяца в группе LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} и 26 месяцев в группе эверолимуса.

[0139]

Оценки опухоли оценивали согласно RECIST. Группа LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус показала статистически значимое и клинически значимое улучшение PFS по сравнению с группой эверолимуса (см., таблица 1 и фиг. 1). Группа LENVIMA также показала улучшение в PFS по сравнению с группой эверолимуса (см., таблица 1 и фиг. 1). Общая выживаемость была продолжительнее в группе LENVIMA + эверолимуса; тенденция, которая поддерживалась посредством предельной концентрации для обновленного анализа OS (см., таблица 1 и фиг. 2 и 3).

Оценка опухоли была основана на критериях RECIST 1.1. Дата прекращения сбора данных = 13 июня 2014 г.

Проценты основаны на общем количестве субъектов в популяции для полного анализа в соответствующей группе лечения.

CI = доверительный интервал, NE = не оцениваемый

^а Точечное оценивание основано на методе Каплана-Мейера, и 95% CI основаны на формуле Гринвуда с использованием двойного логарифмического преобразования.

^b Стратифицированное отношение рисков основано на стратифицированной регрессионной модель Кокса, включая лечение как ковариационный фактор и гемоглобин, и скорректированный кальций в сыворотке в качестве страты. Для коррекции связанных явлений использовали метод Эфрона.

^c Дата прекращения сбора данных = 31 июля, 2015

[0141]

Эффект лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус на PFS и общая частота ответа (ORR) также поддерживали ретроспективным независимым заслепленным обзором сканограмм. Группа LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус показала статистически значимое и клинически значимое улучшение PFS (Отношение рисков [HR]=0,50, [95% CI: 0,26, 0,79], Р=0,003) по сравнению с группой эверолимуса. Результаты для ORR были сопоставимы с оценками исследователей, 35,3% в группе LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, с 1 полным ответом и 17 частичными ответами; ни один субъект не имел объективного ответа в группе эверолимуса (значение Р<0,0001) в пользу группы LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус.

[0142]

Пример 2: Нежелательные реакции при пробном исследовании терапии ленватиниба для RCC

Данные по безопасности, описанные ниже, получены из исследования, описанного в примере 1, в котором рандомизированные (1:1:1) пациенты с неоперабельной распространенной или метастатической почечно-клеточной карциномой (RCC) получали LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} 18 мг + эверолимус 5 мг (n=51), LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} 24 мг (n=52) или эверолимус 10 мг (n=50) один раз в день. Средняя продолжительность лечения составила 7,6 месяцев для LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, 7,4 месяцев для LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} и 4,1 месяца для эверолимуса. Среди 51 пациента, которые получили LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус в этом исследовании, средний возраст составлял 61 год, 69% составляли мужчины и 98% были белыми.

[0143]

В этом исследовании наиболее частые нежелательные реакции, наблюдаемые в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус (больше или равные 30%) были в порядке уменьшения частоты, диарея, снижения аппетита, усталость, рвота, тошнота, гипертензия, кашель и снижения массы тела. Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями (по меньшей мере 5%) были анемия 4 (8%), дегидратация 4 (8%), острая почечная недостаточность 3 (6%), диарея 3 (6%) и тромбоцитопения 3 (6%).

[0144]

Нежелательные реакции приводили к уменьшению дозы или прерыванию у 88% пациентов, получавших LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, 79% у пациентов, получавших LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} и 54% у пациентов, получавших эверолимус. Из 44 пациентов с комбинированной терапией LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, у которых доза была уменьшена или прервана из-за нежелательного явления, большинству из них (31) не пришлось полностью прекращать лечение из-за этого нежелательного явления. 13 (26%) пациентов прекратили лечение в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, 16 (31%) пациентов прекратили лечение в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} и 6 (12%) пациентов прекратили лечение в группе лечения эверолимусом по причине нежелательных реакций. Наиболее распространенными нежелательными реакциями (по меньшей мере 5%), приводящими к уменьшению дозы в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, были диарея 12 (24%), рвота 4 (8%), тошнота 3 (6%) и протеинурии 3 (6%). В таблице 2 представлен процент пациентов в исследовании, испытывающих нежелательные реакции с частотой по меньшей мере 10%.

[0145]

а Включает абдоминальный дискомфорт, абдоминальную боль, боль внизу живота, боль в верхней части живота, чувствительность в области живота, дискомфорт в эпигастральной области и гастроинтестинальную боль

b Включает афтозный стоматит, стоматит, глоссит, язвенный стоматит и воспаление слизистой оболочки

с Включает боль в ротовой полости, глоссалгию, и орофарингеальную боль

d Включает астению, усталость и недомогание

е Включает гингивит, инфекцию в ротовой полости, паротит, перикоронит, периодонтит, сиалоденит, абсцесс зуба и зубную инфекцию

f Включает мышечно-скелетную боль, боль в спине, боль в конечностях, артралгию и миалгию

g Включает преренальне. недостаточность, почечную недостаточность, острую почечную недостаточность и острый тубулярный некроз

h Включает одышке, одышка при физической нагрузке

i Включает макулезную сыпь, макуло-папулезную сыпь, крапивницу и высыпание

j Включает гипертензию, гипертензивный криз, повышенное диастолическое артериальное давление и повышенное кровяное давление

[0146]

Некоторые из нежелательных явлений, отмеченных выше, рассматриваются ниже с предложениями по борьбе с ними.

[0147]

Гипертензия

В исследовании, описанном в примере 1, гипертензия была зарегистрирована у 43% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус (частота гипертензии 3 степени или 4 степени составляла 14%), 48% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} (частота гипертензии 3 степени или 4 степени составляла 17%) и 10% пациентов в группе лечения эверолимусом (частота гипертензии 3 степени или 4 степени составляла 2%).

[0148]

Учитывая эти данные, было бы полезно контролировать кровяное давление до лечения пациентов с LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус. Кровяное давление пациента обычно следует контролировать через 1 неделю, затем каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, и затем, по крайней мере, ежемесячно в дальнейшем во время лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус. Было бы целесообразно отказаться от LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} по причине гипертензии 3 стадии, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию; и возобновить при уменьшенной дозе, когда гипертензию поддерживают при менее или эквивалентной 2 степени. Кроме того, LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} следует отменить в случае гипертензии, угрожающей жизни. Временное прекращение терапии эверолимусом или альтернирующее дозирование также следует учитывать до тех пор, пока токсичность не будет устранена.

[0149]

Пациентов, проходящих лечение LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, должен предупредить медицинский работник о проведении регулярного мониторинга кровяного давления и связаться со своим врачом, если их кровяное давление будет повышенным.

[0150]

Кардиальная дисфункция

В исследовании, описанном в примере 1, сниженную фракцию выброса и сердечную недостаточность отмечали у 4% (2% 3 степени) пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, 8% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} (2% 3 степени) и 4% пациентов в группе лечения эверолимусом (2% 3 степени).

[0151]

Учитывая эти данные, было бы полезно контролировать пациентов на клинические симптомы или признаки декомпенсации сердца. Также было бы целесообразно отказаться от LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} по причине развития кардиальной дисфункции 3 степени до улучшения до 0 или 1 степени или исходного уровня. Затем можно или продолжить при уменьшенной дозе или отменить LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} в зависимости от тяжести и персистенции кардиальной дисфункции. Для кардиальной дисфункции 4 степени LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} должен быть отменен. Временное прекращение терапии эверолимусом или альтернирующее дозирование также следует учитывать до тех пор, пока токсичность не будет устранена.

[0152]

Пациентов, проходящих лечение LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, должен предупредить медицинский работник, что LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} может вызвать кардиальную дисфункцию и немедленно связаться со своим врачом, если они испытывают какие-либо клинические симптомы кардиальной дисфункции, такие как одышка или отек лодыжек.

[0153]

Артериальные тромбоэмболические явления

В описанном выше исследовании, артериальные тромбоэмболические явления не наблюдали в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус. У 8% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} (8% 3 степени или выше) и 6% пациентов в группе лечения эверолимусом (4% 3 степени или выше) отмечали артериальные тромбоэмболические явления.

[0154]

LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} должен быть отменен после артериального тромботического явления.

[0155]

Пациентам, проходящим лечение LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, должен рекомендовать медицинский работник обратиться за немедленной медицинской помощью по причине новой боли в груди или острых неврологических симптомов, указывающих на инфаркт миокарда или инсульт.

[0156]

Гепатотоксичность

В исследовании RCC, описанном выше, у 4% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, 4% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} и 2% пациентов в группе лечения эверолимуса наблюдали повышение аланинаминотрансферазы (ALT), которое было 3 степени или выше. У 4% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, 4% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} и ни у одного пациента в группе лечения эверолимусом не наблюдали повышения аспартатаминотрансферазы (AST), которое было 3 степени или выше.

[0157]

Рекомендуется контролировать функцию печени перед началом лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)}, затем каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев и по меньшей мере ежемесячно во время лечения. LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} следует отменить по причине развития нарушения функции печени 3 степени или более до тех пор, пока не будет достигнута 0-1 степень или исходный уровень. Затем можно или продолжить при уменьшенной дозе или отменить LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} в зависимости от тяжести и персистенции гепатотоксичности. LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} следует отменить в случае печеночная недостаточность.

[0158]

Пациентам, проходящим лечение LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, должен рекомендовать медицинский работник пройти лабораторные исследования для мониторинга функции печени и сообщать о любых новых симптомах, указывающих на гепатотоксичность или печеночную недостаточность.

[0159]

Протеинурия

В этом исследовании RCC, протеинурия была зарегистрирована у 24% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус (4% имели 3 степень или выше), 31% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} (19% имели 3 степень или выше) и 14% пациентов в группе лечения эверолимуса (2% имели 3 степень или выше).

[0160]

Рекомендуется лечащему врачу отслеживает протеинурию до начала и периодически во время лечения. Если обнаружено в моче с помощью тест полосок содержание белка, превышающее или равное 2+, медицинский работник должен получить 24-часовой белок мочи. LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} следует отменить при содержании белка в моче >=2 грамм/24 часа, и лечение LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} может быть возобновлено при уменьшенной дозе, когда протеинурия составляет <2 г/24 часа. LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} следует отменить в случае нефротического синдрома.

[0161]

Пациентов, проходящих лечение LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, должен предупредить медицинский работник о проведении регулярных лабораторных исследований для мониторинга функции почек и белка в моче.

[0162]

Почечная недостаточность и нарушение функции почек/диарея

Явления почечной недостаточности отмечали в 18% в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, 15% в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} и 12% в группе лечения эверолимуса. Случаи почечная недостаточности и нарушения функции почек 3 степени или большей составила 8% в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, 6% в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} и 2% в группе лечения эверолимусом. Диарея 3 степени или более была зарегистрирована у 22% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, 12% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} и 2% пациентов в группе лечения эверолимусом.

[0163]

Первичным фактором риска тяжелой почечной недостаточности у пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} была дегидратация/гиповолемия из-за диареи и рвоты. Активное лечение диареи и любых других желудочно-кишечных симптомов должно быть начато для явлений 1 степени.

[0164]

Рекомендуется лечащему врачу отменить LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} при развитии почечной недостаточности/нарушения функции почек 3 или 4 степени пока она не возвратится к 0-1 степени или к исходному уровню. Затем можно или продолжить при уменьшенной дозе или отменить LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} в зависимости от тяжести и персистенции нарушения функции почек.

[0165]

[0166]

Гастроинтестинальная перфорация и образование фистул

В исследовании RCC, явления перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы отмечали у 2% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, 6% в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} и не было таких пациентов в группе лечения эверолимусом.

[0167]

Рекомендуется, чтобы лечащий врач прекратил применение LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} у пациентов, у которых развивается гастроинтестинальная перфорация или угрожающая жизни фистула.

[0168]

Пациентов, проходящих лечение LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, должен предупредить медицинский работник о том, что LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} может увеличить риск перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы и немедленно обратиться за медицинской помощью при сильной абдоминальной боли.

[0169]

Удлинение интервала QT

В описанном выше исследовании, удлинение интервала QT/QTc было зарегистрировано у 6% пациентов и в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус и в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)}. В обеих группах не были отмечены явления 3 степени или больше. Сообщений об удлинении интервала QT/QTc в группе лечения эверолимусом не поступало.

[0170]

Ввиду вышеприведенных выводов, рекомендуется лечащему врачу мониторировать электрокардиограмму у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией или тех, кто принимает лекарственные средства, которые, как известно, продлевают интервал QT, включая антиаритмические препараты класса Ia и III. Кроме того, рекомендуется, чтобы лечащий врач контролировал и корректировал электролитные аномалии у всех пациентов. LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} следует отменить при развитии удлиненного интервала QT 3 степени или более. Введение LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} можно возобновить при уменьшенной дозе, когда удлинение QT возвратится до 0 или 1 степени или исходного уровня.

[0171]

Гипокальциемия

В исследовании RCC, 6% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, нет пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} и 2% пациентов в группе лечения эверолимусом имели гипокальциемию 3 степени или выше.

[0172]

Таким образом, рекомендуется, чтобы пациенты контролировали уровень кальция в крови не реже одного раза в месяц и при необходимости возвращали кальций при лечении LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)}. Прием LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} может быть прерван и отрегулирован по мере необходимости в зависимости от тяжести, наличия изменений ЭКГ и персистенции гипокальциемии.

[0173]

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии

В исследовании RCC, у одного пациента из 103, получившего монотерапию или LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус или LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} проявился синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS).

[0174]

Разумно проверить диагноз RPLS с помощью МРТ и отказаться в течение диагностики от лечения RPLS с LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} до тех пор, пока RPLS не будет полностью устранена. После решения этой проблемы, введение LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} можно возобновить при уменьшенной дозе или отменить в зависимости от тяжести и персистенции неврологических симптомов.

[0175]

Геморрагические проявления

В исследовании RCC, геморрагические явления имели место у 33% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус (8% имели 3 степень или выше), причем наиболее часто отмеченным геморрагическим явлением было носовое кровотечение (18% только 1 степени). Прекращение лечения из-за геморрагических явлений имело место у 4% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус. В группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)}, геморрагические явления имели место у 29% пациентов (2% имели 3 степень или выше) причем наиболее часто отмеченным геморрагическим явлением было носовое кровотечение (8% только 1 степени). Прекращение лечения из-за геморрагических явлений имело место у 2% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)}. Имел место один случай смертельного кровоизлияния в мозг в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус и один случай смертельного внутричерепного кровоизлияния в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)}. В группе лечения эверолимусом, геморрагические явления имели место у 28% пациентов (2% имели 3 степень или выше), причем наиболее часто отмеченным геморрагическим явлением было носовое кровотечение (20% 1 степени, и только 4% 2 степени). Не было прекращений из-за геморрагических явлений в группе лечения эверолимусом.

[0176]

Лечащему врачу следует остановить лечение LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} по причине обнаружения кровотечения 3 степени до тех пор, пока не возвратится к 0-1 степени. Лечение LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} можно возобновить при уменьшенной дозе или отменить в зависимости от тяжести и персистенции кровотечения. Лечение LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} должно быть отменено у пациентов, которые претерпевают кровотечение 4 степени.

[0177]

Пациентов, проходящих лечение LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, должен предупредить медицинский работник, что LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} может увеличить риск кровотечения и связаться со своим врачом в случае кровотечения или симптомов сильного кровотечения.

[0178]

Нарушение подавления тиреостимулирующего гормона/дисфункция щитовидной железы

В исследовании RCC, гипотиреоз имел место у 24% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, 37% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} и 2% пациентов в группе лечения эверолимусом. Все явления гипотиреоза в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус были 1 или 2 степени.

[0179]

75% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус не получали экзогенное восстановление щитовидной железы, и из которых 71% имели нормальные уровни ТТГ. У пациентов с нормальным ТТГ на исходном уровне повышение уровня ТТГ наблюдалось после исходного уровня у 63% пациентов в группе лечения LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус по сравнению с отсутствием у пациентов, получавших только эверолимус.

[0180]

Функция щитовидной железы должна контролироваться до начала и периодически на протяжении всей терапии с LENVIMA. Гипотиреоз следует лечить в соответствии со стандартной медицинской практикой для поддержания эутиреоидного состояния.

[0181]

Эмбриофетальная токсичность

На основе его механизма действия и данных из исследований размножения животных, LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} может вызвать вредное эмбриональное воздействие при введении беременной женщине. В исследованиях размножения животных пероральное введение ленватиниба во время органогенеза в дозах ниже рекомендуемой дозы человека приводило к эмбриотоксичности, фетотоксичности и тератогенности у крыс и кроликов.

[0182]

Соответственно, лечащий врач должен сообщать беременным женщинам о потенциальном риске для плода. Кроме того, в случае женщин, способных к деторождению, лечащий врач должен посоветовать пациенту использовать эффективную контрацепцию во время лечения с LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} и в течение по меньшей мере 2 недель после завершения терапии.

[0183]

Пациентам, проходящим лечение LENVIMA^{(Зарегистрированная торговая марка)} + эверолимус, должен рекомендовать медицинский работник сообщить своему лечащему врачу о известной или подозреваемой беременности.

[0184]

В таблице 3 представлены результаты отклонений лабораторных показателей от нормы, наблюдаемых у пациентов в исследовании RCC, описанном в примере 1.

[0185]

^а При увеличении по меньшей мере 1 степени от исходного уровня

^b Субъект с по меньшей мере 1 после исходного уровня лабораторным значением

[0186]

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США No. 62/322916, и заявке на патент Японии, обе поданные 15 апреля 2016 года, содержание обоих полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

[0187]

Другие варианты осуществления

Хотя изобретение было описано в связи с его подробным описанием, приведенное выше описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объем изобретения, который определен рамками прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в рамки следующей формулы изобретения.

Иллюстрации к изобретению RU 2 785 893 C2

Реферат патента 2022 года ЛЕЧЕНИЕ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОЙ КАРЦИНОМЫ ЛЕНВАТИНИБОМ И ЭВЕРОЛИМУСОМ

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения почечно-клеточной карциномы. Способ включает введение субъекту, который имеет почечно-клеточную карциному и получил предварительную терапию, направленную против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), ленватиниба и эверолимуса, при возникновении персистирующей и непереносимой нежелательной реакции дозу ленватиниба снижают. Использование изобретения позволяет продолжить лечение почечно-клеточной карциномы при возникновении нежелательных реакций за счет модификации схемы дозирования ленватиниба. 19 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл., 2 пр.

Формула изобретения RU 2 785 893 C2

1. Способ лечения почечно-клеточной карциномы у субъекта-человека, который имеет почечно-клеточную карциному и получил предварительную терапию, направленную против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), включающий введение первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 18 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день,

где у указанного субъекта-человека развивается возникновение первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по первой схеме дозирования, и указанный способ дополнительно включает:

(a) прекращение введения первой схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение указанному субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день, где у указанного субъекта-человека развивается возникновение второй персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по второй схеме дозирования;

(b) прекращение введения второй схемы дозирования после появления второй персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение указанному субъекту-человеку третьей схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день, где у указанного субъекта-человека возникает третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по третьей схеме дозирования; и

(c) прекращение введения третьей схемы дозирования после появления третьей персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение указанному субъекту-человеку четвертой схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день.

2. Способ по п. 1, где:

вторую схему дозирования не начинают до тех пор, пока первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или до исходного уровня;

третью схему дозирования не начинают до тех пор, пока вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или до исходного уровня; и

четвертую схему дозирования не начинают до тех пор, пока третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или до исходного уровня.

3. Способ по п. 1, где лечение каждой из первой, второй и третьей персистирующих и непереносимых нежелательных реакций 2 степени или 3 степени или отклонений лабораторных показателей от нормы 4 степени начинают до прекращения введения схемы дозирования, вводимой во время начала нежелательной реакции или отклонения лабораторных показателей от нормы.

4. Способ по п. 2, где лечение каждой из первой, второй и третьей персистирующих и непереносимых нежелательных реакций 2 степени или 3 степени или отклонений лабораторных показателей от нормы 4 степени начинают до начала введения схемы дозирования, которое происходит после возвращения нежелательной реакции или отклонения лабораторных показателей до 0-1 степени или исходного уровня.

5. Способ по любому из пп. 1-4, где первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени является точно такой же, как и вторая и/или третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени.

6. Способ по любому из пп. 1-4, где первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени отличается от второй и/или третьей персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где нежелательная реакция 2 степени или 3 степени выбрана из группы, состоящей из гипертензии 2 степени, гипертензии 3 степени, дисфункции сердца 3 степени, дисфункции сердца 2 степени, артериального тромбоэмболического осложнения 3 степени, артериального тромбоэмболического осложнения 2 степени, протеинурии 3 степени, протеинурии 2 степени, почечной недостаточности или нарушения функции почек 3 степени, почечной недостаточности или нарушения функции почек 2 степени, диареи 3 степени, диареи 2 степени, перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы 3 степени, перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы 2 степени, рвоты 3 степени, рвоты 2 степени, снижения аппетита 3 степени, снижения аппетита 2 степени, усталости 3 степени, усталости 2 степени, тошноты 3 степени, тошноты 2 степени, кашля 3 степени, кашля 2 степени, снижения массы тела 3 степени, снижения массы тела 2 степени, дегидратации 3 степени, дегидратации 2 степени, тромбоцитопении 3 степени, тромбоцитопении 2 степени, анемии 3 степени, анемии 2 степени, острой почечной недостаточности 3 степени, острой почечной недостаточности 2 степени, удлинения интервала QT/QTc 3 степени, удлинения интервала QT/QTc 2 степени, синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) 3 степени, RPLS 2 степени, геморрагических проявлений 3 степени, геморрагических проявлений 2 степени, гипертиреоза 3 степени и гипертиреоза 2 степени.

8. Способ по п. 7, где нежелательная реакция 2 степени или 3 степени выбрана из группы, состоящей из диареи 3 степени, диареи 2 степени, рвоты 3 степени, рвоты 2 степени, тошноты 3 степени, тошноты 2 степени, протеинурии 3 степени и протеинурии 2 степени.

9. Способ по любому из пп. 1-8, где отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени выбрано из группы, состоящей из повышения аспартатаминотрансферазы 4 степени, повышения аланинаминотрансферазы 4 степени, повышения щелочной фосфатазы 4 степени, гиперкалиемии 4 степени, гипокалиемии 4 степени, гипонатриемии 4 степени, гипокальциемии 4 степени, гипофосфатемии 4 степени, гипергликемии 4 степени, гипертриглицеридемии 4 степени, повышения уровня холестерина 4 степени, повышения липазы 4 степени, снижения гемоглобина 4 степени, снижения количества тромбоцитов 4 степени и снижения количества лимфоцитов 4 степени.

10. Способ по любому из пп. 1-9, где каждую из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования не начинают до устранения нежелательной реакции или токсичности, связанной с введением эверолимуса.

11. Способ по любому из пп. 1-10, где каждая из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования содержат эверолимус в дозе 5 мг/день.

12. Способ по любому из пп. 1-11, где ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль формулируют в виде капсулы.

13. Способ по любому из пп. 1-12, где эверолимус формулируют в виде таблетки.

14. Способ по любому из пп. 1-13, где ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль и эверолимус вводят указанному субъекту-человеку перорально.

15. Способ по любому из пп. 1-14, где ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль и эверолимус вводят один раз в день.

16. Способ по любому из пп. 1-14, где ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль и эверолимус вводят один раз в день в течение по меньшей мере 28 недель, по меньшей мере 56 недель, по меньшей мере 84 недель, по меньшей мере 112 недель, по меньшей мере 140 недель или по меньшей мере 168 недель.

17. Способ по любому из пп. 1-16, где почечно-клеточная карцинома представляет собой неоперабельную распространенную почечно-клеточную карциному.

18. Способ по любому из пп. 1-16, где почечно-клеточная карцинома представляет собой метастатическую почечно-клеточную карциному.

19. Способ по любому из пп. 1-16, где почечно-клеточная карцинома представляет собой распространенную почечно-клеточную карциному.

20. Способ по любому из пп. 1-19, где ленватиниб или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой ленватиниб мезилат.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2785893C2

MOTZER, R
J
ET AL.: "Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial", LANCET ONCOL., vol
Устройство для электрической сигнализации	1918	Бенаурм В.И.	SU16A1
Прибор для нагревания перетягиваемых бандажей подвижного состава	1917	Колоницкий Е.А.	SU15A1
Prescribing Information of LENVIMA (lenvatinib) capsules, for oral use, FDA,

RU 2 785 893 C2

Авторы

Кремер, Олтон

Даты

2022-12-14—Публикация

2017-04-17—Подача

название	год	авторы	номер документа
БИОМАРКЕРЫ ДЛЯ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ ЛЕНВАТИНИБ И ЭВЕРОЛИМУС	2016	Фунахаси Ясухиро Кадоваки Тадаси	RU2745060C2
АПИЛИМОД ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ РАКА ПОЧЕК	2015	Бихарри Нил Гейл София Ландретте Шон Бекетт Пол Конрад Крис Сюй Тянь Ротберг Джонатан М. Лихенштейн Хенри	RU2727802C2
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ВАЗОМОТОРНЫХ СИМПТОМОВ	2018	Палумбо, Джозеф М.	RU2815402C2
ПРИМЕНЕНИЕ ЭРИБУЛИНА И ЛЕНВАТИНИБА В КАЧЕСТВЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА	2014	Номото Кенити У Цзяи	RU2672585C2
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА	2014	Чэнь, Янь Хуан, Сичжун Ким, Сункиу	RU2805145C2
Комбинированные терапии для лечения гепатоцеллюлярной карциномы	2019	Селверадж, Ананд Anand) Смит, Питер Peter)	RU2787993C2
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА	2014	Чэнь Янь Хуан Сичжун Ким Сункиу	RU2680714C2
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГРИБКОВЫХ ИНФЕКЦИЙ	2021	Шоу, Карен Джой Ходжес, Майкл	RU2805930C1
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО	2016	Окамото Киёси Мацуи Дзундзи Дуткус Корина	RU2718048C2
СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГРИБКОВЫХ ИНФЕКЦИЙ	2021	Шоу, Карен Джой Шламм, Харан Ходжес, Майкл Р.	RU2824066C1

ЛЕЧЕНИЕ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОЙ КАРЦИНОМЫ ЛЕНВАТИНИБОМ И ЭВЕРОЛИМУСОМ Российский патент 2022 года по МПК A61K31/47 A61K31/357 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2785893C2

Похожие патенты RU2785893C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 785 893 C2

Реферат патента 2022 года ЛЕЧЕНИЕ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОЙ КАРЦИНОМЫ ЛЕНВАТИНИБОМ И ЭВЕРОЛИМУСОМ

Формула изобретения RU 2 785 893 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2785893C2

RU 2 785 893 C2