Антиоксидантное средство на основе 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-бромбензоил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионов Российский патент 2023 года по МПК C07D513/10 A61K31/429 A61P39/06 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-бромбензоил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих антиоксидантной активностью, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств с антиоксидантной активностью.

где R=Н (a), R=ОСН₃ (b).

Заявленные соединения 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-бромбензоил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионы, способ синтеза их производных и противомикробная, анальгетическая и противовоспалительная активность известны из уровня техники. Данные соединения являются продуктами взаимодействия 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов с тиосемикарбазонами ароматических и гетероароматических альдегидов («Антиноцицептивная и противомикробная активность продуктов взаимодействия пирролобензоксазинтрионов с тиосемикарбазонами ароматических и гетероароматических альдегидов», Лукманова Д.Н., Баландина С.Ю., Махмудов P.P., Машевская И.В., Химико-фармацевтический журнал, 2020, 54, №3, 27-31. [Antinociceptive and antimicrobial activity of products from reactions of pyrrolobenzoxazinetriones with thiosemicarbazones of aromatic and heteroaromatic aldehydes, Lukmanova D.N., Balandina S.Yu., Makhmudov R.R., Mashevskaya I.V. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2020, 54, 236-240. DOI 10.1007/sll094-020-02186-y]), образуются по следующей схеме:

Антиоксидантная активность 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-бромбензоил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионов ранее не была исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих антиоксидантной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается получением 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-бромбензоил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионов, проявляющих выраженную антиоксидантную активность.

Синтезируют заявляемые соединения путем взаимодействия 3-(4-бромбензоил)-пирроло[1,2-с][4,1]бензоксазин-1,2,4-триона с тиосемикарбазонами бензальдегида и анисового альдегида в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта по схеме:

где R=Н (a), R=ОСН₃ (b).

Процесс ведут при кипячении, в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение (Z)-2-(((Е)-бензилиден)гидразоно)-9-(4-бромбензоил)-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-диона (IIIa).

Раствор 0.5 ммоль 3-(4-бромбензоил)-1R-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона (I) и 0.5 ммоль тиосемикарбазона бензальдегида (IIa) в 10 мл безводного ацетонитрила кипятили при перемешивании в течение 2 часов, затем охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 59%. Т.пл. 221-223°С (ацетонитрил). Соединение (IIIa) C₂₆H₁₇BrN₄O₅S.

Найдено, %: С, 54.88; Н, 2.93; Br, 13.91; N, 9.67; S, 5.58.

Вычислено, %: С, 54.08; Н, 2.97; Br, 13.84; N, 9.70; S, 5.55.

Соединение (IIIa) - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, этилацетате, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний двух гидроксильных и одной амидной групп (3570, 3417 и 31.82 см^-1), двух лактамных и одной ароильной карбонильных групп (1743, 1709, 1628 см^-1).

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d₆, δ, м.д.): 1.2.52 с (1Н), 9.71 с (1H), 8.34 с (1Н), 7.78-7.69 м (4Н), 7.69-7.63 м (2Н), 7.46-7.37 м (3Н), 7.29 ддд (J=8.2, 7.3, 1.8 Гц, 1Н), 7.02 дд (J=7.9, 1.7 Гц, 1Н), 6.97 дд (J=8.3, 1.3 Гц, 1Н), 6.87 ддд (J=7.9, 7.3, 1.4 Гц, 1Н). Одна из ОН-групп невидима в спектре ЯМР ¹H

Пример 2. Получение (Z)-9-(4-бромбензоил)-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-(((E)-4-метоксибензилиден)гидразоно)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-диона (IIIb).

Раствор 0.5 ммоль 3-(4-бромбензоил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона (I) и 0.5 ммоль тиосемикарбазона анисового альдегида (IIb) в 10 мл безводного ацетонитрила кипятили при перемешивании в течение 2 часов, затем охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 61%. Т.пл. 228-230°С (ацетонитрил). Соединение (IIIb) C₂₇H₁₉BrN₄O₆S.

Найдено, %: С, 53.02; Н, 3.19; Br, 13.23; N, 9.1.7; S, 5.23.

Вычислено, %: С, 53.39; Н, 3.15; Br, 13.15; N, 9.22; S, 5.28.

Соединение (IIIb) - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, этилацетате, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIb), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний двух гидроксильных и одной амидной групп (3576, 3411 и 3186 см^-1), двух лактамных и одной ароильной карбонильных групп (1745, 1703, 1632 см^-1).

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d₆, δ, м.д): 12.45 с (1Н), 10.34 с (1Н), 9.70 с (1Н), 8.26 с (1Н), 7.78-7.72 м (5Н), 7.71-7.66 м (2Н), 7.63-7.58 м (2Н), 7.38-7.16 м (2Н), 7.04-6.92 м (2Н), 6.86 дд (J=7.7, 1.3 Гц, 1Н), 6.80 тд (J=7.6, 1.3 Гц, 1H).

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (IIIa,b) на наличие антиоксидантной активности.

Антиоксидантная активность изучалась спектрофотометрическим методом по способности растворов исследуемых веществ улавливать ярко окрашенные радикалы 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила (DPPH) [Moore J.C., Liangli L.Yu. P. 118-172. DOI: 10.1002/9780470228333.CH9; Wheat Antioxidants (ed. Liangli Yu). Wiley. 2008. DOI: 10.1002/9780470228333].

Фотометрический DPPH реагент содержал 0.2 мМ раствор DPPH в метаноле. Растворы (концентрация 15 мкмоль/мл) исследуемых соединений и эталонов (агидол-1, аскорбиновая кислота) в ДМСО в количестве 100 мкл добавлялись к DPPH реагенту (100 мкл) в лунки 96-луночного планшета. Реакционная смесь выдерживалась при 20°С в течение 20 мин. в темноте. Оптическую плотность реакционных смесей измеряли при 517 нм. Калибровка проводилась по свежеприготовленному раствору DPPH в смеси ДМСО-метанол, 1 к 1. Убыль радикала рассчитывали по формуле:

Убыль радикала (%)=[(А₀-А₁)/А₀]⋅100, где А₀ поглощение раствора. DPPH без исследуемого образца, А₁ поглощение раствора DPPH в присутствии исследуемого образца.

Результаты исследований приведены в Таблице.

В результате исследования выявлено, что соединения IIIa,b проявляют выраженный антиоксидантный эффект, сопоставимый с уровнем промышленно используемых антиоксидантов - агидола-1 и аскорбиновой кислоты.

Предлагаемые вещества 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-бромбензоил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионы (IIIa,b) обладают фармакологической активностью, а именно антиоксидантной активностью, и могут найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.

Изобретение относится к применению 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-бромбензоил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионов, где R=H (a), R=OCH₃ (b), в качестве антиоксидантного средства. Технический результат - разработка антиоксидантного средства, которое может быть использовано в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства с антиоксидантными свойствами. 1 табл., 3 пр.

Применение 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-бромбензоил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионов

где R=H (a), R=OCH₃ (b),

в качестве антиоксидантного средства.