ПРИМЕНЕНИЕ АНТИТЕЛА К PD-1 В КОМБИНАЦИИ С ФАМИТИНИБОМ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ Российский патент 2022 года по МПК A61K39/395 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к применению антитела к PD-1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для лечения опухолей.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

При раковых заболеваниях происходят различные генетические и эпигенетические изменения, в результате которых появляются новые антигены, которые могут распознаваться иммунной системой. Адаптивная иммунная система, включающая Т- и В-лимфоциты, обладает сильной противораковой активностью, значительной функциональностью и высокой специфичностью в отношении реакции на различные опухолевые антигены. Кроме того, иммунная система обладает значительной гибкостью и компонентами памяти. Успешное использование всех этих свойств адаптивной иммунной системы сделает иммунотерапию уникальной среди всех средств для лечения рака.

Иммунотерапия рака фокусируется на способах усиления иммунного ответа на опухоли посредством адоптивного переноса активированных эффекторных клеток, иммунитета против родственных антигенов или обеспечения неспецифических иммуностимуляторов, таких как цитокины. В последние годы разработка ингибиторов, специфичных в отношении пути иммунных контрольных точек, стала новым иммунотерапевтическим методом лечения рака, таким как ипилимумаб (YERVOY®), антитело к CTLA, для лечения прогрессирующей меланомы (Hodi et al., 2010), ниволумаб или пембролизумаб, специфически связывающиеся с рецептором запрограммированной смерти (PD-1), и т.п.

Антитела к PD-1 специфически распознают и связываются с PD-1, присутствующим на поверхности лимфоцитов, блокируют сигнальный путь PD-1/PD-L1, тем самым активируя эффекты иммунных Т-клеток для уничтожения опухоли, и мобилизуют иммунную систему организма для устранения опухолевых клеток в организме. WO2015085847 раскрывает новое антитело к PD-1. Антитело к PD-1 в настоящее время находится на стадии клинических испытаний и показало определенный противоопухолевый эффект.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II прогрессирующего/метастатического колоректального аденорака, для которого стандартная химиотерапия второй линии или выше с использованием фамитиниба оказалась неэффективной, группа фамитиниба (25 мг один раз в день в течение 42 дней) улучшает выживаемость без прогрессирования (PFS) пациентов с прогрессирующим/метастатическим колоректальным раком по сравнению с группой плацебо на 1,3 месяца (HR составляет 0,596, Р составляет 0,0053). Частота объективной ремиссии (ORR) составляет 2,2%, частота контроля заболевания (DCR) составляет 59,8%, средняя выживаемость (mOS) составляет 7,5 месяцев, тогда как средняя выживаемость для группы плацебо составляет 7,6 месяцев, и побочные реакции находятся под контролем. Структура представляет собой следующую:

В настоящее время несколько комбинированных терапий на основе антитела к PD-1 и ингибитора VEGFR (фактор роста эндотелия сосудов) (такого как сунитиниб, сорафениб и т.д.) находятся в фазе II/III клинических исследований и являются подходящими для лечения злокачественного рака печени (сорафениб в комбинации с антителом к PD-1) и метастатического почечно-клеточного рака (сунитиниб в комбинации с антителом к PD-1), соответственно. Предварительные результаты показывают, что комбинация двух лекарственных средств демонстрирует превосходящие эффекты по сравнению с одним лекарственным средством. Однако нет сообщений о комбинации фамитиниба и антитела к PD-1.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем описании раскрыто применение антитела к PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для лечения опухолей.

Антитело к PD-1 известно, и предпочтительно вариабельная область легкой цепи антитела к PD-1 содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, как показано в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, соответственно.

Вариабельная область тяжелой цепи антитела к PD-1 содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, как показано в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, соответственно.

Среди них упомянутые выше последовательности CDR показаны в следующей таблице:

Предпочтительно антитело к PD-1 представляет собой гуманизированное антитело.

В некоторых вариантах осуществления изобретения гуманизированное антитело содержит вариабельную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 10, или ее вариант, и причем указанный вариант предпочтительно имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений, более предпочтительно аминокислотное изменение A43S в вариабельной области легкой цепи, имеющей последовательность SEQ ID NO: 10; и гуманизированное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 9, или ее вариант, и причем указанный вариант предпочтительно имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений, более предпочтительно аминокислотное изменение G44R в вариабельной области тяжелой цепи, имеющей последовательность SEQ ID NO: 9.

Последовательности вариабельных областей тяжелой и легкой цепей вышеупомянутого гуманизированного антитела являются следующими:

Вариабельная область тяжелой цепи

ЕVQLVESGGGLVQPGGSLRLSСAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSS

SEQ ID NO: 9;

Вариабельная область легкой цепи

DIQMTQSРSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKАРKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIK

SEQ ID NO: 10.

В других вариантах осуществления изобретения гуманизированное антитело содержит легкую цепь, как показано в SEQ ID NO: 8, или ее вариант, и причем указанный вариант предпочтительно имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений, более предпочтительно аминокислотное изменение A43S в вариабельной области легкой цепи; и гуманизированное антитело содержит тяжелую цепь, как показано в SEQ ID NO: 7, или ее вариант, и причем указанный вариант предпочтительно имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений, более предпочтительно аминокислотное изменение G44R в вариабельной области тяжелой цепи.

В другом варианте осуществления изобретения гуманизированное антитело содержит легкую цепь, как показано в SEQ ID NO: 8, и тяжелую цепь, как показано в SEQ ID NO: 7.

Последовательности тяжелой и легкой цепей гуманизированного антитела являются следующими: Тяжелая цепь

ЕVQLVESGGGLVQPGGSLRLSСAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

SEQ ID NO: 7;

Легкая цепь

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

SEQ ID NO: 8.

Антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью, описанные в настоящем изобретении, обладают синергетическим эффектом.

В применении согласно настоящему изобретению антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе, в расчете на массу тела пациента, в диапазоне от 0,1 до 10,0 мг/кг, что может составлять 0,1 мг/кг, 0,2 мг/кг, 0,3 мг/кг, 0,4 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,6 мг/кг, 0,7 мг/кг, 0,8 мг/кг, 0,9 мг/кг, 1,0 мг/кг, 1,2 мг/кг, 1,4 мг/кг, 1,6 мг/кг, 1,8 мг/кг, 2,0 мг/кг, 2,2 мг/кг, 2,4 мг/кг, 2,6 мг/кг, 2,8 мг/кг, 3,0 мг/кг, 3,2 мг/кг, 3,4 мг/кг, 3,6 мг/кг, 3,8 мг/кг, 4,0 мг/кг, 4,2 мг/кг, 4,4 мг/кг, 4,6 мг/кг, 4,8 мг/кг, 5,0 мг/кг, 5,2 мг/кг, 5,4 мг/кг, 5,6 мг/кг, 5,8 мг/кг, 6,0 мг/кг, 6,2 мг/кг, 6,4 мг/кг, 6,6 мг/кг, 6,8 мг/кг, 7,0 мг/кг, 7,2 мг/кг, 7,4 мг/кг, 7,6 мг/кг, 7,8 мг/кг, 8,0 мг/кг, 8,2 мг/кг, 8,4 мг/кг, 8,6 мг/кг, 8,8 мг/кг, 9,0 мг/кг, 9,2 мг/кг, 9,4 мг/кг, 9,6 мг/кг, 9,8 мг/кг, 10,0 мг/кг или любое значение между любыми двумя значениями.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 10 до 300 мг, что может составлять 10,0 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 255 мг, 260 мг, 265 мг, 270 мг, 275 мг, 280 мг, 285 мг, 290 мг, 295 мг, 300 мг или любое значение между любыми двумя значениями, предпочтительно от 50 до 300 мг, наиболее предпочтительно 200 мг.

Антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент согласно настоящему изобретению вводят с частотой один раз в день, один раз каждые два дня, один раз каждые три дня, один раз каждые четыре дня, один раз каждые пять дней, один раз каждые шесть дней, один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз каждые четыре недели или один раз в месяц, предпочтительно один раз каждые три недели.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент согласно настоящему изобретению вводят в дозе в диапазоне от 50 до 300 мг один раз каждые 2-3 недели, более предпочтительно 200 мг один раз каждые 2-3 недели.

В применении согласно настоящему изобретению фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе, в расчете на массу тела пациента, в диапазоне от 0,1 до 10,0 мг/кг, что может составлять 0,1 мг/кг, 0,2 мг/кг, 0,3 мг/кг, 0,4 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,6 мг/кг, 0,7 мг/кг, 0,8 мг/кг, 0,9 мг/кг, 1,0 мг/кг, 1,2 мг/кг, 1,4 мг/кг, 1,6 мг/кг, 1,8 мг/кг, 2,0 мг/кг, 2,2 мг/кг, 2,4 мг/кг, 2,6 мг/кг, 2,8 мг/кг, 3,0 мг/кг, 3,2 мг/кг, 3,4 мг/кг, 3,6 мг/кг, 3,8 мг/кг, 4,0 мг/кг, 4,2 мг/кг, 4,4 мг/кг, 4,6 мг/кг, 4,8 мг/кг, 5,0 мг/кг, 5,2 мг/кг, 5,4 мг/кг, 5,6 мг/кг, 5,8 мг/кг, 6,0 мг/кг, 6,2 мг/кг, 6,4 мг/кг, 6,6 мг/кг, 6,8 мг/кг, 7,0 мг/кг, 7,2 мг/кг, 7,4 мг/кг, 7,6 мг/кг, 7,8 мг/кг, 8,0 мг/кг, 8,2 мг/кг, 8,4 мг/кг, 8,6 мг/кг, 8,8 мг/кг, 9,0 мг/кг, 9,2 мг/кг, 9,4 мг/кг, 9,6 мг/кг, 9,8 мг/кг, 10,0 мг/кг или любое значение между любыми двумя значениями.

В альтернативном варианте осуществления фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 0,1 до 100 мг, что может составлять 0,1 мг, 0,2 мг, 0,3 мг, 0,4 мг, 0,5 мг, 0,6 мг, 0,7 мг, 0,8 мг, 0,9 мг, 1,0 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 21 мг, 22 мг, 23 мг, 24 мг, 25 мг, 26 мг, 27 мг, 28 мг, 29 мг, 30 мг, 31 мг, 32 мг, 33 мг, 34 мг, 35 мг, 36 мг, 37 мг, 38 мг, 39 мг, 40 мг или любое значение между любыми двумя значениями, предпочтительно от 1 до 20 мг.

Применение согласно настоящему изобретению, где фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят с частотой один раз в день; один раз каждые два дня; один раз каждые три дня; один раз каждые четыре дня; один раз каждые пять дней; один раз каждые шесть дней; один раз в неделю; один раз в день три дня в неделю; один раз в день четыре дня в неделю; один раз в день пять дней в неделю.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 10 до 300 мг, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 0,1 до 100 мг.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 10 до 300 мг один раз каждые 2-3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 0,1 до 100 мг один раз в день.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 50 до 300 мг, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 50 до 300 мг один раз каждые 2-3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг один раз в день.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе 200 мг, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе 200 мг один раз каждые 2-3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг один раз в день.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе 200 мг один раз каждые 3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг один раз в день.

В другом аспекте, в альтернативном варианте осуществления, в соответствии с применением согласно настоящему изобретению, площадь под фармакокинетической кривой (AUC) фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли увеличена по меньшей мере на 15% (включая 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30% или выше), предпочтительно по меньшей мере на 20% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 25% по сравнению с AUC такой же дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, которую вводят отдельно.

В альтернативном варианте осуществления, в соответствии с применением согласно настоящему изобретению, С_mах фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли увеличена по меньшей мере на 15% (включая 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30% или выше), предпочтительно по меньшей мере на 20% по сравнению с С_mах такой же дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, которую вводят отдельно.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения антитело к PD-1 вводят путем инъекции, такой как подкожная или внутривенная инъекция, и антитело к PD-1 составлено в форму для инъекции перед введением. Особенно предпочтительной формой для инъекции антитела к PD-1 является инъекционный раствор или инъекционный лиофилизированный порошок, который содержит антитело к PD-1, буфер, стабилизатор и необязательно поверхностно-активное вещество. Буфер может представлять собой один или более, выбранный из группы, состоящей из ацетата, цитрата, сукцината и фосфата. Стабилизатор может быть выбран из сахаридов или аминокислот, предпочтительно дисахаридов, таких как сахароза, лактоза, трегалоза и мальтоза. Поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полиоксиэтиленового гидрогенизированного касторового масла, сложного эфира глицерина и жирной кислоты и сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, предпочтительно сложным эфиром полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты является полисорбат 20, 40, 60 или 80, наиболее предпочтительно полисорбат 20. Наиболее предпочтительно форма для инъекции антитела к PD-1 включает антитело к PD-1, ацетатный буфер, трегалозу и полисорбат 20.

В настоящем описании предложено вышеупомянутое антитело к PD-1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью для применения для получения лекарственного средства для лечения опухолей.

В настоящем описании предложено вышеупомянутое антитело к PD-1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью в качестве лекарственного средства для уменьшения побочных реакций на лекарственные средства. Предпочтительно побочные реакции на лекарственное средство вызваны антителом к PD-1 или вызваны фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью.

В альтернативном варианте осуществления побочная реакция, описанная в соответствии с применением согласно настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой побочную реакцию, вызванную антителом к PD-1, и наиболее предпочтительно представляет собой реактивную капиллярную гиперплазию.

В некоторых вариантах осуществления изобретения частота возникновения реактивной капиллярной гиперплазии составляет не более 15% (включая 15%, 14,5%, 14%, 13,5%, 13%, 12,5%, 12%, 11,5%, 11%, 10,5%, 10%, 9,5%, 9%, 8,5%, 8%, 7,5%, 7%, 6,5%, 6%, 5,5%, 5%, 4%, 4,5%, 3,5%, 3%, 2,5%, 2%, 1,5%, 1% или ниже), предпочтительно не более 2,5% по сравнению с такой же дозой антитела к PD-1 (такого, где последовательности тяжелой и легкой цепей показаны в SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8, соответственно), которую вводят отдельно.

В настоящем описании предложено вышеупомянутое антитело к PD-1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью в качестве лекарственного средства для снижения дозы антитела к PD-1, которое вводят отдельно, и/или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который вводят отдельно.

В настоящем описании предложен способ лечения опухолей, который включает введение вышеупомянутого антитела к PD-1 и фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.

В настоящем изобретении предложен способ снижения дозы антитела к PD-1, которое вводят отдельно, и/или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который вводят отдельно, причем способ включает введение вышеупомянутого антитела к PD-1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью пациенту.

В других вариантах осуществления при применении в комбинации с антителом к PD-1 фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 10% до 100% (включая 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), предпочтительно от 10% до 75%, более предпочтительно 75%, 50%, 25%, 12,5% дозы, которую вводят отдельно.

В других вариантах осуществления при применении в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью антитело к PD-1 вводят в количестве от 10% до 100% (включая 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), предпочтительно от 10 до 50% дозы, которую вводят отдельно.

В настоящем описании также предложен способ уменьшения побочных реакций, вызванных антителом к PD-1 или его антигенсвязывающим фрагментом или фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью, включающий введение фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с указанными выше антителом к PD-1 пациенту, и побочная реакция предпочтительно представляет собой побочную реакцию, вызванную антителом к PD-1, и наиболее предпочтительно реактивную капиллярную гиперплазию.

В альтернативном варианте осуществления побочная реакция, описанная в настоящем изобретении, предпочтительно представляет собой побочную реакцию, вызванную антителом к PD-1, и наиболее предпочтительно представляет собой реактивную капиллярную гиперплазию.

В некоторых вариантах осуществления изобретения частота возникновения реактивной капиллярной гиперплазии составляет не более 15% (включая 15%, 14,5%, 14%, 13,5%, 13%, 12,5%, 12%, 11,5%, 11%, 10,5%, 10%, 9,5%, 9%, 8,5%, 8%, 7,5%, 7%, 6,5%, 6%, 5,5%, 5%, 4%, 4,5%, 3,5%, 3%, 2,5%, 2%, 1,5%, 1% или ниже), предпочтительно не более 2,5% по сравнению с такой же дозой антитела к PD-1 (например, где последовательности тяжелой и легкой цепей показаны в SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8, соответственно), которую вводили отдельно.

В настоящем описании также предложен фармацевтический набор, или фармацевтическая упаковка, или фармацевтическая комбинация, которая включает фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль и антитело к PD-1.

Настоящее изобретение также относится к применению антитела к PD-L1 или антитела к CTAL-4 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для лечения опухолей.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе, в расчете на массу тела пациента, в диапазоне от 0,1 до 10,0 мг/кг, что может составлять 0,1 мг/кг, 0,2 мг/кг, 0,3 мг/кг, 0,4 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,6 мг/кг, 0,7 мг/кг, 0,8 мг/кг, 0,9 мг/кг, 1,0 мг/кг, 1,2 мг/кг, 1,4 мг/кг, 1,6 мг/кг, 1,8 мг/кг, 2,0 мг/кг, 2,2 мг/кг, 2,4 мг/кг, 2,6 мг/кг, 2,8 мг/кг, 3,0 мг/кг, 3,2 мг/кг, 3,4 мг/кг, 3,6 мг/кг, 3,8 мг/кг, 4,0 мг/кг, 4,2 мг/кг, 4,4 мг/кг, 4,6 мг/кг, 4,8 мг/кг, 5,0 мг/кг, 5,2 мг/кг, 5,4 мг/кг, 5,6 мг/кг, 5,8 мг/кг, 6,0 мг/кг, 6,2 мг/кг, 6,4 мг/кг, 6,6 мг/кг, 6,8 мг/кг, 7,0 мг/кг, 7,2 мг/кг, 7,4 мг/кг, 7,6 мг/кг, 7,8 мг/кг, 8,0 мг/кг, 8,2 мг/кг, 8,4 мг/кг, 8,6 мг/кг, 8,8 мг/кг, 9,0 мг/кг, 9,2 мг/кг, 9,4 мг/кг, 9,6 мг/кг, 9,8 мг/кг, 10,0 мг/кг.

В другом альтернативном варианте осуществления, антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 50 до 700 мг, что может представлять собой 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 255 мг, 260 мг, 265 мг, 270 мг, 275 мг, 280 мг, 285 мг, 290 мг, 295 мг, 300 мг, 305 мг, 310 мг, 315 мг, 320 мг, 325 мг, 330 мг, 335 мг, 340 мг, 345 мг, 350 мг, 355 мг, 360 мг, 365 мг, 370 мг, 375 мг, 380 мг, 385 мг, 390 мг, 395 мг, 400 мг, 405 мг, 410 мг, 415 мг, 420 мг, 425 мг, 430 мг, 435 мг, 440 мг, 445 мг, 450 мг, 455 мг, 460 мг, 465 мг, 470 мг, 475 мг, 480 мг, 485 мг, 490 мг, 495 мг, 500 мг, 505 мг, 510 мг, 515 мг, 520 мг, 525 мг, 530 мг, 535 мг, 540 мг, 545 мг, 550 мг, 555 мг, 560 мг, 565 мг, 570 мг, 575 мг, 580 мг, 585 мг, 590 мг, 595 мг, 600 мг, 605 мг, 610 мг, 615 мг, 620 мг, 625 мг, 630 мг, 635 мг, 640 мг, 645 мг, 650 мг, 655 мг, 660 мг, 665 мг, 670 мг, 675 мг, 680 мг, 685 мг, 690 мг, 695 мг, 700 мг, предпочтительно от 50 до 600 мг, наиболее предпочтительно 200 мг.

Антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент согласно настоящему изобретению вводят с частотой один раз в день, один раз каждые два дня, один раз каждые три дня, один раз каждые четыре дня, один раз каждые пять дней, один раз каждые шесть дней, один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз каждые четыре недели или один раз в месяц.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в настоящем документе, вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе от 50 до 600 мг один раз каждые 2-3 недели, более предпочтительно 200 мг один раз каждые 2-3 недели.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 50 до 700 мг один раз каждые 2-3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 0,1 до 100 мг один раз в день.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 50 до 600 мг, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 50 до 600 мг один раз каждые 2-3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг один раз в день.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе 200 мг, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе 200 мг один раз каждые 2-3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг один раз в день.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения антитело к PD-L1 или антитело к CTAL-4 вводят путем инъекции, такой как подкожная или внутривенная инъекция, и антитело к PD-L1 или антитело к CTAL-4 составлено в форму для инъекции перед инъекцией.

В настоящем описании предложено вышеупомянутое антитело к PD-L1 или антитело к CTAL-4 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью в качестве лекарственного средства для уменьшения побочных реакций на лекарственные средства. Предпочтительно побочные реакции на лекарственное средство вызваны антителом к PD-L1 или антителом к CTAL-4 или вызваны фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью.

В настоящем описании предложено вышеупомянутое антитело к PD-L1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью в качестве лекарственного средства для снижения дозы антитела к PD-L1, которое вводят отдельно, и/или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который вводят отдельно.

В настоящем описании предложено вышеупомянутое антитело к CTAL-4 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью в качестве лекарственного средства для снижения дозы антитела к CTAL-4, которое вводят отдельно, и/или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который вводят отдельно.

В настоящем описании предложен способ лечения опухолей, который включает введение вышеупомянутого антитела к PD-L1 или антитела к CTAL-4 и фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.

В настоящем описании предложен способ снижения дозы антитела к PD-L1, которое вводят отдельно, и/или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который вводят отдельно, причем способ включает введение вышеупомянутого антитела к PD-L1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью пациенту.

В настоящем описании предложен способ снижения дозы антитела к CTAL-4, которое вводят отдельно, и/или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который вводят отдельно, причем способ включает введение вышеупомянутого антитела к CTAL-4 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью пациенту.

В альтернативном варианте осуществления при применении в комбинации с PD-L1 фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 10% до 100% (включая 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), предпочтительно от 10% до 75%, более предпочтительно 75%, 50%, 25%, 12,5% дозы, которую вводят отдельно.

В альтернативном варианте осуществления при применении в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью доза антитела к PD-L1 составляет от 10% до 100% (включая 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), предпочтительно от 10% до 50% дозы, которую вводят отдельно.

В альтернативном варианте осуществления при применении в комбинации с антителом к CTAL-4 доза фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 10% до 100%, предпочтительно от 10% до 75%, более предпочтительно 75%, 50%, 25%, 12,5% дозы, которую вводят отдельно.

В альтернативном варианте осуществления при применении в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью доза антитела к CTAL-4 составляет от 10% до 100%, предпочтительно от 10% до 50% дозы, которую вводят отдельно.

В настоящем описании также предложен фармацевтический набор или фармацевтическая упаковка, которая включает фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль и антитело к PD-L1 или антитело к CTAL-4.

В применении согласно настоящему изобретению, примеры опухолей выбраны без ограничений из рака молочной железы (такого как трижды негативный рак молочной железы), рака легкого, рака желудка, рака кишечника (такого как рак прямой кишки, колоректальный рак), рака почки (такого как почечно-клеточный рак), рака печени (такого как первичный рак печени, гепатоцеллюлярная карцинома, холангиокарцинома, метастатический рак печени, вторичный рак печени), меланомы (такой как метастатическая меланома), немелкоклеточного рака легкого, уротелиального рака (такого как рак мочевого пузыря, рак мочеточника, рак уретры), рака шейки матки, рака яичников (такого как рецидивирующий рак яичников), рака эндометрия, Т-клеточного лимфобластного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, рака щитовидной железы, хронического лимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), хронического нейтрофильного лейкоза, острого Т-клеточого лимфобластного лейкоза, иммунобластного крупноклеточного лейкоза, мантийно-клеточного лейкоза, множественного миеломного мегакариоциобластического лейкоза, острого мегакариобластного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритроидного лейкоза, злокачественной лимфомы, множественной миеломы, плазмоцитомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, Т-клеточной лимфобластной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы и миелодиспластического синдрома (МДС).

В альтернативном варианте осуществления опухоль в соответствии с применением согласно настоящему изобретению представляет собой немелкоклеточный рак легкого, рак щитовидной железы, рак молочной железы (такой как трижды негативный рак молочной железы), меланому (например, метастатическую меланому), рак почки, уротелиальный рак (такой как рак мочевого пузыря, рак мочеточника, рак уретры), рак шейки матки, рак щитовидной железы, рак яичников (например, рецидивирующий рак яичников), рак эндометрия, рак кишечника или рак печени.

В предпочтительном варианте осуществления пациента с опухолью лечили лекарственными препаратами на основе платины. Например, пациентов, которые прошли неудачное лечение лекарственными препаратами на основе платины, или пациентов с непереносимостью лекарственных препаратов на основе платины, или заболевания, которые прогрессировали или рецидивировали во время лечения или менее чем через 6 месяцев после лечения препаратами на основе платины.

В некоторых вариантах осуществления опухоль в соответствии с применением согласно настоящему изобретению представляет собой рак почки (почечно-клеточный рак). Предпочтительно опухоль представляет собой прогрессирующий светлоклеточный рак почки (смешанная опухоль, например, светлоклеточный рак почки), диагностированный гистологически или цитологически.

В предпочтительном варианте осуществления пациента с почечно-клеточным раком в соответствии с применением согласно настоящему изобретению ранее лечили интерлейкином-2 и/или лекарственными средствами, направленными против ангиогенеза, и лечение не принесло результатов.

В некоторых вариантах осуществления опухоль, описанная в соответствии с применением согласно настоящему изобретению, представляет собой уротелиальный рак (такой как рак мочевого пузыря, рак мочеточника и рак уретры). Предпочтительно опухоль представляет собой неизлечимый уротелиальный рак (такой как рак почечной лоханки, рак мочеточника, рак мочевого пузыря и рак уретры, а также смешанные типы рака, такие как переходно-клеточный рак по гистологическому подтипу), диагностированный гистологически или цитологически.

В предпочтительном варианте осуществления пациента с уротелиальным раком в соответствии с применением и согласно настоящему изобретению лечили лекарственными препаратами на основе платины. Например, пациентов, которые прошли неудачное лечение лекарственными препаратами на основе платины, или пациентов с непереносимостью лекарственных препаратов на основе платины, или заболевания, которые прогрессировали или рецидивировали во время или после лечения препаратами на основе платины.

В некоторых вариантах осуществления опухоль в соответствии с применением по настоящему изобретению представляет собой рак шейки матки. Предпочтительно опухоль представляет собой прогрессирующий плоскоклеточный рак шейки матки, диагностированный гистологически или цитологически.

В предпочтительном варианте осуществления лечение у пациента рака шейки матки с использованием предыдущей системы 1-й или последующих линий не принесло результатов.

В других вариантах осуществления опухоль в соответствии с применением согласно настоящему изобретению представляет собой рак яичников, предпочтительно рецидивирующий рак яичников и дополнительно рецидивирующий эпителиальный рак яичников, рак маточной трубы или первичный перитонеальный рак, диагностированный гистопатологически.

В предпочтительном варианте осуществления пациента с рецидивирующим раком яичников лечили лекарственными препаратами на основе платины. Например, пациентов, которые прошли неудачное лечение лекарственными препаратами на основе платины, или пациентов с непереносимостью лекарственных препаратов на основе платины, или заболевания, которые прогрессировали или рецидивировали во время лечения или менее чем через 6 месяцев после лечения препаратами на основе платины (пройдены 4 или более курсов лечения).

В некоторых других вариантах осуществления опухоль в соответствии с применением согласно настоящему изобретению представляет собой рак эндометрия, предпочтительно рак эндометрия, диагностированный гистопатологически. В предпочтительном варианте осуществления пациента с раком эндометрия лечили лекарственными препаратами на основе платины. Например, пациентов, которые прошли неудачное лечение лекарственными препаратами на основе платины, или пациентов с непереносимостью лекарственных препаратов на основе платины, или заболевания, которые прогрессировали или рецидивировали во время лечения или менее чем через 6 месяцев после лечения препаратами на основе платины (пройдены 4 или более курсов лечения).

В настоящем описании также предложено применение фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения расстройства, при котором может быть эффективно ингибирование TYRO3, и/или AXL, и/или MER.

В настоящем описании также предложен способ лечения расстройства, при котором может быть эффективно ингибирование TYRO3 и/или AXL, и/или MER с помощью фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который включает введение указанного выше фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли пациенту. Кроме того, в альтернативном варианте осуществления фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль можно применять отдельно или в комбинации.

Дополнительно, в альтернативном варианте осуществления фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить отдельно или в комбинации.

Примеры расстройств, при которых может быть эффективно ингибирование TYRO3 (ингибитор рецептора тирозинкиназы Tyro3), и/или AXL (ингибитор рецептора тирозинкиназы Ax1), и/или MER (ингибитор рецептора тирозинкиназы Mer), раскрытых в этом описании, включают без ограничений: лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, иммунобластный крупно клеточный лейкоз, мантийно-клеточный лейкоз, множественный миеломный мегакариоциобластический лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, эритроидный лейкоз, злокачественную лимфому множественную миелому плазмоцитому лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, Т-клеточную лимфобластную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, миелодиспластический синдром (МДС), тромботические расстройства (такие как инфаркт миокарда, ишемический инфаркт головного мозга, заболевания периферических сосудов, венозная тромбоэмболия и т.д.) и др.

Фармацевтически приемлемая соль фамитиниба в настоящем изобретении выбрана, но не ограничивается, из метансульфоната, малеата, тартрата, сукцината, ацетата, дифторацетата, фумарата, цитрата, бензолсульфоната, бензоата, нафталинсульфоната, лактата, малага, гидрохлорида, гидробромида, сульфатат и фосфата, предпочтительно малага.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемую соль фамитиниба вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе, рассчитанной на основании его формы свободного основания.

Если не указано обратное, термины в этом изобретении определены следующим образом.

В настоящем описании «AUC» относится к площади, окруженной фармакокинетической кривой зависимости концентрации лекарственного средства в крови от оси времени. Этот параметр является важным показателем для оценки степени абсорбции лекарственного средства, отражающим профили воздействия лекарственного средства in vivo. Поскольку концентрацию лекарственного средства в крови в фармакокинетических исследованиях можно наблюдать только до определенного момента времени t, AUC может быть выражена следующими двумя способами: AUC (0-t) и AUC (0-∞), где AUC (0-t) вычисляется из площади трапеции, a AUC (0-∞) рассчитывается по формуле: AUC (0-∞)=AUC (0-t) + концентрация в конечной точке/скорость выведения в конечной точке. AUC, упомянутая в настоящей заявке, относится к усредненной AUC 0-24 пациента, достигшей стационарного состояния после однократного введения или многократных введений, предпочтительно усредненной AUC 0-24 пациента, достигшей стационарного состояния после многократных введений (то есть AUC_ss).

В настоящем изобретении «комбинация» относится к режиму введения; это означает, что по меньшей мере одну дозу фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одну дозу антитела к PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента вводят в пределах определенного периода времени, при этом оба вещества проявляют фармакологические эффекты. Период времени может быть в пределах одного цикла введения, предпочтительно в пределах 4 недель, в пределах 3 недель, в пределах 2 недель, в пределах 1 недели или в пределах 24 часов. Фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить одновременно или последовательно вместе с антителом к PD-1 или его антигенсвязывающим фрагментом. Этот период времени включает такие виды лечения, при которых фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят с антителом к PD-1 или его антигенсвязывающим фрагментом одним и тем же или разными путями введения. Комбинированный режим введения по настоящему изобретению выбран из группы, состоящей из одновременного введения, совместного введения отдельных лекарственных форм и последовательного введения отдельных лекарственных форм. Общая выживаемость (OS) относится к периоду от случайного момента времени до смерти по любой причине. Для субъектов, которые все еще живы при последней контрольной проверке, последнее время контрольной проверки регистрируется как цензурированные данные для OS. Для субъектов, которые погибли до контрольной проверки, последнее время, когда можно было подтвердить, что субъект жив, регистрируется как цензурированные данные для OS. OS с цензурированными данными определяется как период от момента времени случайной группировки до времени цензурированных данных.

Частота объективной ремиссии (частота объективного ответа, ORR) относится к проценту пациентов, опухоли которых уменьшились до определенного уровня и сохраняются такими в течение определенного периода времени, включая случаи CR (полной ремиссии) и PR (частичной ремиссии). Стандарт для оценки ответа солидной опухоли (стандарт RECIST 1.1) использовался для оценки объективной ремиссии опухоли. На исходном уровне у субъектов должны наблюдаться измеримые опухолевые поражения. Для стандарта оценки эффективности эффективность можно разделить на полную ремиссию (CR), частичную ремиссию (PR), стабильное заболевание (SD) и прогрессирующее заболевание (PD) в соответствии со стандартом RECIST 1.1.

Частота контроля заболевания (DCR) относится к процентному соотношению количества случаев, для которых продемонстрирована подтвержденная полная ремиссия, частичная ремиссия и стабильное заболевание (не менее 8 недель) к количеству пациентов, для которых терапевтическую эффективность можно оценить.

Полная ремиссия (CR): все целевые поражения исчезают, и более короткий диаметр всех патологических лимфатических узлов (включая целевые и нецелевые узелки) должен быть уменьшен до менее 10 мм.

Частичная ремиссия (PR): сумма диаметров целевых поражений снижена по меньшей мере на 30% от исходного уровня.

Прогрессирующее заболевание (PD): сумма диаметров всех целевых поражений увеличена по меньшей мере на 20% по сравнению с минимальным значением суммы диаметров (в качестве эталона), измеренным в течение всего экспериментального исследования (сумма диаметров для всех целевых поражений, измеренная на исходном уровне, будет служить эталоном, если это минимальное значение). Кроме того, абсолютное значение суммы диаметров должно быть увеличено по меньшей мере на 5 мм (развитие одного или более новых поражений также рассматривается как прогрессирование заболевания).

Стабильное заболевание (SD): степень уменьшения целевых поражений не достигает PR, а степень увеличения не достигает уровня PD, состояние между PR и PD. Минимальное значение суммы диаметров можно использовать в качестве эталона во время исследования.

«mpk»: мг/кг.

Реагенты, биологические образцы или активные агенты, используемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными, например, трансгенные мыши с человеческим PD-1 в возрасте 4-5 недель были приобретены у Cephrim В iosciences, Inc. Велико британия.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующие ниже примеры представлены для дополнительного описания настоящего изобретения, но не предназначены для ограничения объема раскрытия.

Пример 1:

Трансгенных мышей с человеческим PD-1 использовали в качестве подопытных животных, и эффективность совместного введения антител к PD-1 и фамитиниба оценивали на трансгенных мышах с человеческим PD-1 с трансплантированной опухолью С57 из клеток рака толстой кишки мыши МС-38 (PD-L1).

Соединение А: антитело к PD-1 с последовательностями тяжелой и легкой цепей, показанными в SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8 настоящего описания. 200 мг/каждый флакон, представленный в форме 20 мг/мл для применения.

Соединение В: фамитиниб малат, который получали в соответствии со способом, описанным в заявке на патент WO2007085188.

Протокол испытания:

На 7 день клетки МС38 (5×10⁵) подкожно инокулировали 40 трансгенным мышам с человеческим PD-1 (включая самцов и самок) с правого бока. Когда средний объем опухоли у мышей достигал примерно 100 мм³, 32 мыши отбирали и случайным образом разделяли на 4 группы, по 8 мышей в каждой группе. После группирования мышам давали контрольный носитель, соединение А путем внутрибрюшинной инъекции, соединение через желудочный зонд и совместное введение обоих соединений согласно протоколу. Объем опухоли измеряли дважды в неделю, мышей взвешивали и данные записывали.

Результаты этого эксперимента показывают, что эффективность комбинации антитела к PD-1 (3 mpk) и фамитиниб малага (10 mpk) превосходит эффективность антитела к PD-1 или фамитиниб малага по отдельности. Масса мышей в каждой группе была нормальной, что указывало на отсутствие явных побочных эффектов у лекарственного средства.

Пример 2: Эффект фамитиниб малага на активность киназ TYRO3, AXL и MER in vitro

Соответствующие количества киназ и пептидных субстратов отдельно смешивали с различными концентрациями фамитиниб малага (1 нМ, 3 нМ, 10 нМ, 30 нМ, 100 нМ, 300 нМ, 1 мкМ, 3 мкМ, 10 мкМ) и инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. Ацетат магния и [гамма-33Р]-АТФ добавляли для инициирования реакции, катализируемой киназой, и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 40 минут. После завершения реакции добавляли 3% раствор фосфорной кислоты для прекращения реакции. Отбирали 10 мкл реакционной смеси и добавляли на мембрану фильтра РЗО для фильтрации. Мембрану промывали 75 мМ фосфатным буфером 3 раза и один раз промывали метанолом для удаления свободного [гамма-33Р]-АТФ. Белок фиксировали и мембрану сушили. Жидкостный сцинтилляционный анализатор использовали для определения количества пептидного субстрата путем подсчета количества 33Р.

(2) Результаты испытания

В соответствии с кривой зависимости ингибирования от концентрации значение IC50, полученное в результате подбора, показано в таблице 1.

Пример 3:

1. Антитела и соединения, подлежащие тестированию

Соединение А: его последовательности тяжелой и легкой цепей представлены в SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8 настоящего описания. 200 мг/каждый флакон, представленный в форме 20 мг/мл для применения;

Соединение В: фамитиниб малат, который получали в соответствии со способом, описанным в заявке на патент WO2007085188.

2. Критерии включения в исследование: пациенты с прогрессирующим раком почки, уротелиальным раком, раком шейки матки, рецидивирующим раком яичников и раком эндометрия.

(1) Для почечно-клеточного рака: прогрессирующий светлоклеточный рак почки, диагностированный гистологически или цитологически (в группу может быть включена опухоль смешанного типа, такая как светлоклеточный рак почки в качестве доминирующего компонента); первичная опухоль была удалена хирургическим путем и лечилась интерлейкином-2 и/или лекарственными средствами, направленными против ангиогенеза, но лечение оказалось безуспешным;

(2) Для уротелиального рака: неизлечимый уротелиальный рак, диагностированный гистологически или цитологически, включая рак почечной лоханки, рак мочеточника, рак мочевого пузыря и рак уретры. Для рака смешанного типа основным гистологическим типом должен быть подтип переходно-клеточного рака; заболевание прогрессировало или рецидивировало после предыдущего лечения схемами на основе платины, с не более чем 2 типами предыдущих системных схем лечения.

(3) Для рака шейки матки: прогрессирующий плоскоклеточный рак шейки матки, диагностированный гистологически или цитологически; который ранее лечили системной терапией 1-й или последующих линий, но безуспешно;

(4) При рецидивирующем раке яичников: рецидивирующий рак эпителия яичников, рак маточной трубы или первичный рак брюшины, диагностированный гистопатологически, который ранее лечили схемой на основе платины, и заболевание прогрессировало или рецидивировало во время лечения или менее чем через 6 месяцев после лечения с помощью терапии на основе платины (пройдено 4 и более курсов лечения);

(5) Для рака эндометрия: рак эндометрия, диагностированный гистопатологически, который ранее лечили по меньшей мере схемой на основе платины, и заболевание прогрессировало или рецидивировало после или во время лечения с помощью терапии.

3. Режим дозирования:

Соединение А: внутривенная инъекция, 200 мг, один раз каждые 3 недели, 1 цикл каждые 3 недели; Соединение В: 20 мг или 15 мг, перорально один раз в день.

4. Данные по безопасности

Когда соединение А вводили в комбинации с соединением В, смерти, связанной с лекарственным средством, не наблюдали. Хотя частота возникновения побочных реакций 3 степени или более высокой степени составляла 60%, все они поддавались контролю. Токсические реакции в основном были связаны с введением соединения В, что эффективно контролировалось путем корректировки схемы или приостановки введения соединения В. Частота возникновения связанных с иммунитетом побочных реакций, обнаруженных исследователями, была низкой (13,8%), и они по существу представляли собой побочные реакции низкой степени. Только в одном случае наблюдали острый энтерит 3 степени, а в остальных наблюдали побочные реакции 2 степени или ниже. Кроме того, когда два лекарственных средства вводили совместно, то только у 2 субъектов (2,5%) развивалась реактивная кожная капиллярная гиперплазия, частота возникновения была значительно ниже, чем для одного соединения А в случае лечения солидных опухолей (54,3%), что позволяет предположить, что побочные эффекты соединения А можно уменьшить путем его совместного введения с соединением В. Общая частота возникновения серьезных побочных реакций была невысокой, и только 2 (2,5%) субъекта отказались от лечения из-за SAE (серьезная нежелательная реакция). По этой причине совместное введение соединения А и соединения В для лечения мочевыделительной системы и гинекологических опухолей является безопасным.

5. Эффективность

75 из 80 субъектов прошли по меньшей мере одну оценку эффективности, а 5 субъектов не могли быть оценены из-за прекращения участия в исследовании или смерти до первой оценки.

Среди 25 субъектов в когорте с раком почки 23 субъекта оценивали в отношении эффективности. 12 субъектов показали частичную ремиссию (PR), 9 субъектов показали стабильное заболевание (SD), и 2 субъекта показали прогрессирующее заболевание (PD). Частота объективной ремиссии (ORR) составила 52,2%, а частота контроля заболевания (DCR) составила 91,3%. ORR была выше, чем для одного соединения В, 25 мг раз в сутки, в случае лечения рака почки (36%).

Среди 10 субъектов в когорте с уротелиальный раком 9 субъектов оценивали в отношении эффективности. 3 субъекта показали частичную ремиссию (PR), 3 субъекта показали стабильное заболевание (SD), и 3 субъекта показали прогрессирующее заболевание (PD). Частота объективной ремиссии (ORR) составила 33,3%, а частота контроля заболевания (DCR) составила 66,7%.

24 субъекта из когорты с раком яичников оценивали в отношении эффективности. 8 субъектов показали частичную ремиссию (PR), 10 субъектов показали стабильное заболевание (SD), и 7 субъектов показали прогрессирующее заболевание (PD). Частота объективной ремиссии (ORR) составила 33,3%, а частота контроля заболевания (DCR) составила 75%.

Среди 5 субъектов в когорте с раком эндометрия 4 субъекта оценивали в отношении эффективности. 2 субъекта показали частичную ремиссию (PR), 1 субъект показал стабильное заболевание (SD), и 1 субъект показал прогрессирующее заболевание (PD). Частота объективной ремиссии (ORR) составила 50%, а частота контроля заболевания (DCR) составила 75%.

Среди 16 субъектов в когорте с раком шейки матки 15 субъектов оценивали в отношении эффективности. 8 субъектов показали частичную ремиссию (PR), 5 субъектов показали стабильное заболевание (SD), и 2 субъекта показали прогрессирующее заболевание (PD). Частота объективной ремиссии (ORR) составила 53,3%, а частота контроля заболевания (DCR) составила 86,7%.

В целом, 75 из 80 субъектов прошли по меньшей мере одну оценку эффективности, 33 субъекта показали частичную ремиссию (PR), 27 субъектов показали стабильное заболевание (SD), и 15 субъектов показали прогрессирующее заболевание (PD). Частота объективной ремиссии (ORR) составила 44,0%, а частота контроля заболевания (DCR) составила 80,0%.

6. Фармакокинетика

Среди 12 субъектов, участвовавших в фармакокинетическом (ФК) исследовании, кровь для ФК брали у 9 субъектов.

Результаты показали, что объем потребления соединения В (когда его вводили совместно с соединением А) увеличивался по сравнению с объемом потребления соединения В, вводимым отдельно, и ФК-параметры соединения В (включая C_ss, min (стационарная концентрация), C_ss, max, AUC_ss) были лучше, чем при введении отдельно.

7. Вывод

Для совместного введения соединения А и соединения В переносимость является благоприятной, токсичность контролируема и допустима. В то же время совместное введение может эффективно снизить возникновение реактивной капиллярной гиперплазии (распространенной побочной реакции, вызываемой соединением А) и обеспечить благоприятные терапевтические эффекты.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO., LTD.

SUZHOU SUNCADIA BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD.

<120> ПРИМЕНЕНИЕ АНТИТЕЛА К PD-1 В КОМБИНАЦИИ С ФАМИТИНИБОМ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ

ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ

<160> 10

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 1

Ser Tyr Met Met Ser

1 5

<210> 2

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 2

Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 3

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 3

Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr

1 5

<210> 4

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 4

Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Thr

1 5 10

<210> 5

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 5

Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp

1 5

<210> 6

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 6

Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp Thr

1 5

<210> 7

<211> 443

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> ПЕПТИД

<222> (1)..(443)

<223> Последовательность тяжелой цепи

<400> 7

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

115 120 125

Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu

130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

165 170 175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu

180 185 190

Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr

195 200 205

Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

225 230 235 240

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

245 250 255

Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn

260 265 270

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

275 280 285

Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

290 295 300

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

305 310 315 320

Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

325 330 335

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu

340 345 350

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

355 360 365

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

370 375 380

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

385 390 395 400

Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly

405 410 415

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

420 425 430

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 8

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> ПЕПТИД

<222> (1)..(214)

<223> Последовательность легкой цепи

<400> 8

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp

20 25 30

Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 9

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> ПЕПТИД

<222> (1)..(116)

<223> Вариабельная область тяжелой цепи

<400> 9

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 10

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> ПЕПТИД

<222> (1)..(10)

<223> Вариабельная область легкой цепи

<400> 10

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp

20 25 30

Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<---

Группа изобретений относится к биотехнологии. Представлены: применение антитела к PD-1 в комбинации с фамитинибом для получения лекарственного средства для лечения опухолей, способ уменьшения побочной реакции, вызванной антителом к PD-1 или его антигенсвязывающим фрагментом, включающий введение фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с антителом к PD-1, способ снижения дозы антитела к PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтический набор для лечения опухоли или рака, содержащий фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль и антитело к PD-1. Группа изобретений позволяет эффективно применять комбинации указанного антитела с фамитинибом для лечения раковых опухолей с уменьшением побочной реакции, представляющей собой реактивную капиллярную гиперплазию, возникающую, когда антитело к PD-1 используют отдельно. 4 н. и 19 з.п. ф-лы, 4 табл., 3 пр.

1. Применение антитела к PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для лечения опухолей, где

вариабельная область легкой цепи указанного антитела к PD-1 содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, как показано в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, соответственно, и

вариабельная область тяжелой цепи антитела к PD-1 содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, как показано в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, соответственно.

2. Применение по п. 1, где указанное антитело к PD-1 представляет собой гуманизированное антитело.

3. Применение по п. 2, где указанное гуманизированное антитело содержит вариабельную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 10, или ее вариант, и причем указанный вариант имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений; и где указанное гуманизированное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 9, или ее вариант, и причем указанный вариант имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений.

4. Применение по п. 3, где указанный вариант вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 10 имеет аминокислотное изменение A43S; и указанный вариант вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 9 имеет аминокислотное изменение G44R.

5. Применение по п. 2, где указанное гуманизированное антитело содержит легкую цепь, как показано в SEQ ID NO: 8, или ее вариант, и причем указанный вариант имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений; и где указанное гуманизированное антитело содержит тяжелую цепь, как показано в SEQ ID NO: 7, или ее вариант, и причем указанный вариант имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений.

6. Применение по п. 5, где указанный вариант вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 8 имеет аминокислотное изменение A43S; и указанный вариант вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 7 имеет аминокислотное изменение G44R.

7. Применение по п. 5, где указанное гуманизированное антитело содержит легкую цепь, как показано в SEQ ID NO: 8, и тяжелую цепь, как показано в SEQ ID NO: 7.

8. Применение по п. 1, где указанная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого, рака печени, рака желудка, рака кишечника, рака почки, уротелиального рака, рака шейки матки, рака яичников, рака эндометрия, меланомы, немелкоклеточного рака легкого и рака щитовидной железы.

9. Применение по п. 8, где указанная опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, меланому, рак печени, уротелиальный рак, рак шейки матки, рак яичников, рак щитовидной железы, рак эндометрия или рак почки.

10. Применение по любому из пп. 1-9, где площадь под фармакокинетической кривой (AUC) указанного фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли увеличена по меньшей мере на 15% по сравнению с AUC такой же дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, которую вводят отдельно.

11. Применение по п. 10, где AUC указанного фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли увеличена по меньшей мере на 20%.

12. Применение по п. 10, где AUC указанного фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли увеличена по меньшей мере на 25%.

13. Применение по любому из пп. 1-12, где C_max указанного фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли увеличена по меньшей мере на 15% по сравнению с C_max такой же дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, которую вводят отдельно.

14. Применение по п. 13, где C_max указанного фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли увеличена по меньшей мере на 20%.

15. Применение по п. 1, где указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе от 10 до 300 мг один раз каждые 2-3 недели.

16. Применение по п. 1, где указанный фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе от 0,1 мг до 100 мг один раз в день.

17. Применение по п. 16, где указанный фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе от 1 мг до 20 мг один раз в день.

18. Применение по любому из пп. 1-17, где указанная фармацевтически приемлемая соль фамитиниба представляет собой малат.

19. Применение по п. 8, где частота возникновения реактивной капиллярной гиперплазии составляет не более 15% по сравнению с частотой, вызванной такой же дозой антитела к PD-1, как определено в любом из пп. 1-7, которую вводят отдельно.

20. Способ уменьшения побочной реакции, вызванной антителом к PD-1 или его антигенсвязывающим фрагментом, включающий введение фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с антителом к PD-1, где вариабельная область легкой цепи указанного антитела к PD-1 содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, как показано в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, соответственно, и вариабельная область тяжелой цепи антитела к PD-1 содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, как показано в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, соответственно, и где указанная побочная реакция представляет собой реактивную капиллярную гиперплазию.

21. Способ по п. 20, где частота возникновения реактивной капиллярной гиперплазии составляет не более 15%.

22. Способ снижения дозы антитела к PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, вводимой отдельно, где способ включает введение пациенту фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с антителом к PD-1, где вариабельная область легкой цепи указанного антитела к PD-1 содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, как показано в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, соответственно, и вариабельная область тяжелой цепи антитела к PD-1 содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, как показано в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, соответственно.

23. Фармацевтический набор для лечения опухоли или рака, содержащий фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль и антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент, где вариабельная область легкой цепи указанного антитела к PD-1 содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, как показано в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, соответственно, и вариабельная область тяжелой цепи антитела к PD-1 содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, как показано в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, соответственно.