ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящая заявка относится к области видов биологической терапии и, в частности, к комбинированной фармацевтической композиции для лечения опухолей.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Тирозинкиназа представляет собой группу ферментов, которые катализируют фосфорилирование тирозиновых остатков в белках. Она играет важную роль во внутриклеточной передаче сигнала, участвует в регуляции, передаче сигналов и развитии в нормальных клетках и тесно связана с пролиферацией, дифференцировкой, миграцией и апоптозом опухолевых клеток. Множество рецепторных тирозинкиназ связаны с образованием опухолей и могут классифицироваться как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) и т. п. в соответствии со структурой внеклеточного домена.
PD-L1 (лиганд 1 белка запрограммированной гибели клеток), также известный как CD247 или B7-H1, представляет собой лиганд белка 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1). PD-L1 характеризуется высоким уровнем экспрессии на поверхности различных опухолевых клеток, и степень злокачественности и неблагоприятный прогноз для опухолей тесно связаны с уровнем экспрессии PD-L1. В микроокружении опухоли PD-L1 на поверхности раковых клеток подавляет активацию и пролиферацию T-клеток, индуцирует истощение или анергию эффекторных T-клеток, способствует апоптозу T-клеток, а также стимулирует дифференцировку хелперных T-клеток в регуляторные T-клетки путем связывания с PD-1 или CD80 на поверхности T-клеток, предотвращая таким образом эффект уничтожения T-клетками опухолевых клеток. Антитела к PD-L1 могут предупреждать инициацию и передачу соответствующих сигналов отрицательной регуляции путем блокирования взаимодействия PD-L1 с PD-1 и CD80, позволяя тем самым избежать подавления активности эффекторных T-клеток в микроокружении опухоли и позволяя T-клеткам осуществлять функции уничтожения и подавления опухолевых клеток. Антитела к PD-L1 могут непосредственно воздействовать на опухолевые ткани, что обеспечивает высокую специфичность и безопасность антител.
В WO 2016022630 раскрыты антитела к PD-L1, которые характеризуются более высокой аффинностью в отношении PD-L1 и могут в значительной степени подавлять взаимодействие между PD-L1 и PD-1 на поверхности клеток и способствовать секреции IL-2 и INF-γ T-клетками.
Несмотря на то, что для пациентов с пролиферативными заболеваниями (например, формами рака) имеется множество вариантов лечения, по-прежнему существует потребность в более эффективных фармацевтических средствах для клинического применения, в частности, для комбинированного применения более чем одного лекарственного средства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
В одном аспекте в настоящей заявке предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция, содержащая антитело к PD-L1 и анлотиниб.
Кроме того, анлотиниб представлен в форме свободного основания или в форме его фармацевтически приемлемой соли. Например, фармацевтически приемлемая соль анлотиниба может представлять собой гидрохлорид или дигидрохлорид.
Кроме того, антитело к PD-L1 содержит следующую аминокислотную последовательность: область CDR1 тяжелой цепи, характеризующуюся по меньшей мере 80% гомологией по отношению к аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 4; область CDR2 тяжелой цепи, характеризующуюся по меньшей мере 80% гомологией по отношению к аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 5; область CDR3 тяжелой цепи, характеризующуюся по меньшей мере 80% гомологией по отношению к аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 6; область CDR1 легкой цепи, характеризующуюся по меньшей мере 80% гомологией по отношению к аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 7 или SEQ ID NO: 10; область CDR2 легкой цепи, характеризующуюся по меньшей мере 80% гомологией по отношению к аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 11; и область CDR3 легкой цепи, характеризующуюся по меньшей мере 80% гомологией по отношению к аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 12. Кроме того, антитело к PD-L1 содержит следующую аминокислотную последовательность: область CDR1 тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 4; область CDR2 тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 5; область CDR3 тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3 и SEQ ID NO: 6; область CDR1 легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 10; область CDR2 легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 8 и SEQ ID NO: 11; и область CDR3 легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 9 и SEQ ID NO: 12. Кроме того, антитело к PD-L1 содержит область CDR1 тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 1; область CDR2 тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 2; область CDR3 тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 3; область CDR1 легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 7; область CDR2 легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 8; и область CDR3 легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 9. Кроме того, антитело к PD-L1 содержит следующую аминокислотную последовательность: вариабельную область тяжелой цепи, характеризующуюся по меньшей мере 80% гомологией по отношению к аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 13 или SEQ ID NO: 14; и вариабельную область легкой цепи, характеризующуюся по меньшей мере 80% гомологией по отношению к аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 15 или SEQ ID NO: 16. Кроме того, антитело к PD-L1 содержит вариабельную область тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из вариабельных областей тяжелой цепи гуманизированных антител hu13C5-hIgG1, hu13C5-hIgG4, hu5G11-hIgG1 и hu5G11-hIgG4; и вариабельную область легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из вариабельных областей легкой цепи гуманизированных антител hu13C5-hIgG1, hu13C5-hIgG4, hu5G11-hIgG1 и hu5G11-hIgG4.
Кроме того, комбинированная фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, упакована в набор, дополнительно содержащий инструкцию по комбинированному применению антитела к PD-L1 и анлотиниба при лечении опухоли в желчевыделительной системе, рака печени, трижды негативного рака молочной железы и/или рака легкого.
Кроме того, в настоящей заявке предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтическую композицию, содержащую 600–2400 мг антитела к PD-L1, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг и/или 12 мг, при этом фармацевтическая композиция, содержащая антитело к PD-L1, представлена в однократной дозе или многократных дозах.
Кроме того, в настоящей заявке предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтическую композицию, содержащую 600–2400 мг антитела к PD-L1 в многократных дозах, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг и/или 12 мг.
Кроме того, в настоящей заявке предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция, которая представляет собой состав, подходящий для введения в рамках одного цикла лечения (например, 21-дневного цикла лечения), содержащий фармацевтическую композицию, содержащую 600–2400 мг антитела к PD-L1, и фармацевтическую композицию, содержащую 84–168 мг анлотиниба.
Кроме того, в настоящей заявке предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция, содержащая антитело к PD-L1 и анлотиниб в весовом соотношении (0,35–29):1, предпочтительно (3,5–29):1, более предпочтительно (3,5–14,5):1 и наиболее предпочтительно (7–14,5):1, при этом антитело к PD-L1 и анлотиниб упакованы по отдельности либо вместе, и при этом анлотиниб может быть упакован в виде нескольких аликвот (например, 2 аликвот, 7 аликвот, 14 аликвот, 28 аликвот или больше); антитело к PD-L1 может быть упаковано в виде одной или нескольких аликвот (например, 2 аликвот, 4 аликвот или больше).
Кроме того, в настоящей заявке предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении опухоли в желчевыделительной системе, рака печени, трижды негативного рака молочной железы и/или рака легкого, содержащая антитело к PD-L1 и анлотиниб. Кроме того, в настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения опухоли в желчевыделительной системе, рака печени, трижды негативного рака молочной железы и/или рака легкого, включающий введение субъекту эффективного количества комбинированной фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Кроме того, в настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение комбинированной фармацевтической композиции при получении лекарственного препарата для лечения опухоли в желчевыделительной системе, рака печени, трижды негативного рака молочной железы и/или рака легкого. В качестве альтернативы в настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение антитела к PD-L1 и анлотиниба при получении лекарственного препарата для лечения опухоли в желчевыделительной системе, рака печени, трижды негативного рака молочной железы и/или рака легкого.
Кроме того, каждое из антитела к PD-L1 и анлотиниба представлено в форме фармацевтической композиции, которую можно вводить одновременно, последовательно или с интервалами. Более того, антитело к PD-L1 вводят один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели; предпочтительно антитело к PD-L1 вводят в дозе 600–2400 мг. Более того, анлотиниб вводят в дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг или 12 мг один раз в день согласно схеме с 2-недельным лечением и 1-недельным перерывом.
Кроме того, в настоящей заявке предусмотрен набор для лечения опухоли в желчевыделительной системе, рака печени, трижды негативного рака молочной железы и/или рака легкого, содержащий фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1, фармацевтическую композицию на основе анлотиниба и инструкцию по комбинированному применению антитела к PD-L1 и анлотиниба при лечении опухоли в желчевыделительной системе, рака печени, трижды негативного рака молочной железы и/или рака легкого.
Кроме того, набор подходит для введения в рамках одного цикла лечения (например, 21-дневного цикла лечения) и содержит фармацевтическую композицию, содержащую 600–2400 мг антитела к PD-L1, и фармацевтическую композицию, содержащую 84–168 мг анлотиниба.
В первом аспекте в настоящей заявке предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении опухоли в желчевыделительной системе, содержащая антитело к PD-L1 и анлотиниб.
В другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение комбинированной фармацевтической композиции при получении лекарственного препарата для лечения опухоли в желчевыделительной системе. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения опухоли в желчевыделительной системе, включающий введение субъекту эффективного количества комбинированной фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. В настоящей заявке также предусмотрено применение комбинированной фармацевтической композиции при лечении опухоли в желчевыделительной системе. Комбинированная фармацевтическая композиция содержит антитело к PD-L1 и анлотиниб.
В другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение комбинации антитела к PD-L1 и анлотиниба при получении лекарственного препарата для лечения опухоли в желчевыделительной системе. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения опухоли в желчевыделительной системе, включающий введение субъекту эффективных количеств антитела к PD-L1 и анлотиниба. В настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение комбинации антитела к PD-L1 и анлотиниба при лечении опухоли в желчевыделительной системе. В настоящей заявке дополнительно предусмотрена комбинация антитела к PD-L1 и анлотиниба для применения при лечении опухоли в желчевыделительной системе.
Во втором аспекте в настоящей заявке предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении рака печени, содержащая антитело к PD-L1 и анлотиниб.
В другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение комбинированной фармацевтической композиции при получении лекарственного препарата для лечения рака печени. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения рака печени, включающий введение субъекту эффективного количества комбинированной фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. В настоящей заявке также предусмотрено применение комбинированной фармацевтической композиции при лечении рака печени. Комбинированная фармацевтическая композиция содержит антитело к PD-L1 и анлотиниб.
В другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение комбинации антитела к PD-L1 и анлотиниба при получении лекарственного препарата для лечения рака печени. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения рака печени, включающий введение субъекту эффективного количества антитела к PD-L1 и анлотиниба. В настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение комбинации антитела к PD-L1 и анлотиниба при лечении рака печени. В настоящей заявке дополнительно предусмотрена комбинация антитела к PD-L1 и анлотиниба для применения при лечении рака печени.
В третьем аспекте в настоящей заявке предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении трижды негативного рака молочной железы, содержащая антитело к PD-L1 и анлотиниб.
В другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение комбинированной фармацевтической композиции при получении лекарственного препарата для лечения трижды негативного рака молочной железы. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения трижды негативного рака молочной железы, включающий введение субъекту эффективного количества комбинированной фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. В настоящей заявке также предусмотрено применение комбинированной фармацевтической композиции при лечении трижды негативного рака молочной железы. Комбинированная фармацевтическая композиция содержит антитело к PD-L1 и анлотиниб.
В другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение комбинации антитела к PD-L1 и анлотиниба при получении лекарственного препарата для лечения трижды негативного рака молочной железы. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения трижды негативного рака молочной железы, включающий введение субъекту эффективных количеств антитела к PD-L1 и анлотиниба. В настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение комбинации антитела к PD-L1 и анлотиниба при лечении трижды негативного рака молочной железы. В настоящей заявке дополнительно предусмотрена комбинация антитела к PD-L1 и анлотиниба для применения при лечении трижды негативного рака молочной железы.
В четвертом аспекте в настоящей заявке предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении рака легкого, содержащая антитело к PD-L1 и анлотиниб.
В другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение комбинированной фармацевтической композиции при получении лекарственного препарата для лечения рака легкого. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения рака легкого, включающий введение субъекту эффективного количества комбинированной фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. В настоящей заявке также предусмотрено применение комбинированной фармацевтической композиции при лечении рака легкого. Комбинированная фармацевтическая композиция содержит антитело к PD-L1 и анлотиниб.
В другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение комбинации антитела к PD-L1 и анлотиниба при получении лекарственного препарата для лечения рака легкого. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения рака легкого, включающий введение субъекту эффективных количеств антитела к PD-L1 и анлотиниба. В настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение комбинации антитела к PD-L1 и анлотиниба при лечении рака легкого. В настоящей заявке дополнительно предусмотрена комбинация антитела к PD-L1 и анлотиниба для применения при лечении рака легкого.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящей заявке предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция, содержащая антитело к PD-L1 и анлотиниб. В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки комбинированную фармацевтическую композицию применяют для лечения опухоли или рака. В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки опухоль или рак выбраны из группы, состоящей из опухоли в желчевыделительной системе, рака печени, трижды негативного рака молочной железы и рака легкого.
Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения опухоли в желчевыделительной системе
В одном аспекте в настоящей заявке предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении опухоли в желчевыделительной системе, содержащая антитело к PD-L1 и анлотиниб.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки комбинированная фармацевтическая композиция содержит фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1 и фармацевтическую композицию на основе анлотиниба.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки комбинированная фармацевтическая композиция упакована в набор, дополнительно содержащий инструкцию по комбинированному применению антитела к PD-L1 и анлотиниба при лечении опухоли в желчевыделительной системе.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении опухоли в желчевыделительной системе, содержащая фармацевтическую композицию, содержащую 600–2400 мг антитела к PD-L1, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг и/или 12 мг, при этом фармацевтическая композиция, содержащая антитело к PD-L1, представлена в однократной дозе или многократных дозах.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для лечения опухоли в желчевыделительной системе, содержащая фармацевтическую композицию, содержащую 600–2400 мг антитела к PD-L1 в многократных дозах, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг и/или 12 мг.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении опухоли в желчевыделительной системе, содержащая антитело к PD-L1 и анлотиниб в весовом соотношении (0,35–29):1, предпочтительно (3,5–29):1, более предпочтительно (3,5–14,5):1 и наиболее предпочтительно (7–14,5):1, при этом антитело к PD-L1 и анлотиниб упакованы по отдельности либо вместе, и при этом анлотиниб может быть упакован в виде нескольких аликвот (например, 2 аликвот, 7 аликвот, 14 аликвот, 28 аликвот или больше).
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении опухоли в желчевыделительной системе, содержащая фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1 и фармацевтическую композицию на основе анлотиниба, при этом фармацевтическая композиция на основе антитела к PD-L1 составлена таким образом, что она подходит для введения пациенту 600–2400 мг антитела к PD-L1 в однократной дозе или многократных дозах при первом введении дозы, и фармацевтическая композиция на основе анлотиниба составлена таким образом, что она подходит для введения пациенту в однократной дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг и/или 12 мг анлотиниба ежедневно в течение 14 дней.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении опухоли в желчевыделительной системе, содержащая фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1, содержащую 10–60 мг/мл антитела к PD-L1, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг и/или 12 мг.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении опухоли в желчевыделительной системе, содержащая фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1, содержащую 10 мг/мл антитела к PD-L1, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 8 мг и/или 10 мг.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении опухоли в желчевыделительной системе, содержащая фармацевтическую композицию, содержащую 1200 мг антитела к PD-L1 в многократных дозах, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 8 мг и/или 10 мг.
В другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение комбинированной фармацевтической композиции при получении лекарственного препарата для лечения опухоли в желчевыделительной системе. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения опухоли в желчевыделительной системе, включающий введение субъекту эффективного количества комбинированной фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. В настоящей заявке также предусмотрено применение комбинированной фармацевтической композиции при лечении опухоли в желчевыделительной системе. В некоторых вариантах осуществления комбинированная фармацевтическая композиция содержит гуманизированное моноклональное антитело к PD-L1 и анлотиниб.
В другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение композиции на основе антитела к PD-L1 и анлотиниба при получении лекарственного препарата для лечения опухоли в желчевыделительной системе. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения опухоли в желчевыделительной системе, включающий введение субъекту эффективного количества композиции на основе антитела к PD-L1 и анлотиниба. В настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение композиции на основе антитела к PD-L1 и анлотиниба при лечении опухоли в желчевыделительной системе.
В еще одном другом аспекте в настоящей заявке предусмотрен набор для применения при лечении опухоли в желчевыделительной системе, содержащий фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1, фармацевтическую композицию на основе анлотиниба и инструкцию по комбинированному применению антитела к PD-L1 и анлотиниба при лечении опухоли в желчевыделительной системе.
В еще одном другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено антитело к PD-L1 для применения при лечении опухоли в желчевыделительной системе. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения опухоли в желчевыделительной системе, включающий введение субъекту эффективного количества антитела к PD-L1, раскрытого в данном документе. В настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение антитела к PD-L1 при лечении опухоли в желчевыделительной системе. В настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение антитела к PD-L1 при получении лекарственного препарата для лечения опухоли в желчевыделительной системе.
Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения рака печени
В одном аспекте в настоящей заявке предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении рака печени, содержащая антитело к PD-L1 и анлотиниб.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки комбинированная фармацевтическая композиция содержит фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1 и фармацевтическую композицию на основе анлотиниба.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки комбинированная фармацевтическая композиция упакована в набор, дополнительно содержащий инструкцию по комбинированному применению антитела к PD-L1 и анлотиниба при лечении рака печени.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении рака печени, содержащая фармацевтическую композицию, содержащую 600–2400 мг антитела к PD-L1, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг и/или 12 мг, при этом фармацевтическая композиция, содержащая антитело к PD-L1, представлена в однократной дозе или многократных дозах.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении рака печени, содержащая фармацевтическую композицию, содержащую 600–2400 мг антитела к PD-L1 в многократных дозах, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг и/или 12 мг.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении рака печени, содержащая антитело к PD-L1 и анлотиниб в весовом соотношении (0,35–29):1, предпочтительно (3,5–29):1, более предпочтительно (3,5–14,5):1 и наиболее предпочтительно (7–14,5):1, при этом антитело к PD-L1 и анлотиниб упакованы по отдельности либо вместе, и при этом анлотиниб может быть упакован в виде нескольких аликвот (например, 2 аликвот, 7 аликвот, 14 аликвот, 28 аликвот или больше).
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении рака печени, содержащая фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1 и фармацевтическую композицию на основе анлотиниба, при этом фармацевтическая композиция на основе антитела к PD-L1 составлена таким образом, что она подходит для введения пациенту 600–2400 мг антитела к PD-L1 в однократной дозе или многократных дозах при первом введении дозы, и фармацевтическая композиция на основе анлотиниба составлена таким образом, что она подходит для введения пациенту в однократной дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг и/или 12 мг анлотиниба ежедневно в течение 14 дней.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении рака печени, содержащая фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1, содержащую 10–60 мг/мл антитела к PD-L1, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг и/или 12 мг.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении рака печени, содержащая фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1, содержащую 10 мг/мл антитела к PD-L1, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 8 мг и/или 10 мг.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении рака печени, содержащая фармацевтическую композицию, содержащую 1200 мг антитела к PD-L1 в многократных дозах, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 8 мг и/или 10 мг.
В другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение комбинированной фармацевтической композиции при получении лекарственного препарата для лечения рака печени. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения рака печени, включающий введение субъекту эффективного количества комбинированной фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. В настоящей заявке также предусмотрено применение комбинированной фармацевтической композиции при лечении рака печени. В некоторых вариантах осуществления комбинированная фармацевтическая композиция содержит гуманизированное моноклональное антитело к PD-L1 и анлотиниб.
В другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение композиции на основе антитела к PD-L1 и анлотиниба при получении лекарственного препарата для лечения рака печени. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения рака печени, включающий введение субъекту эффективного количества композиции на основе антитела к PD-L1 и анлотиниба. В настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение композиции на основе антитела к PD-L1 и анлотиниба при лечении рака печени.
В еще одном другом аспекте в настоящей заявке предусмотрен набор для лечения рака печени, содержащий фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1, фармацевтическую композицию на основе анлотиниба и инструкцию по комбинированному применению антитела к PD-L1 и анлотиниба при лечении рака печени.
В еще одном другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено антитело к PD-L1 для применения при лечении рака печени. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения рака печени, включающий введение субъекту эффективного количества антитела к PD-L1, раскрытого в данном документе. В настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение антитела к PD-L1 при лечении рака печени. В настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение антитела к PD-L1 при получении лекарственного препарата для лечения рака печени.
Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения трижды негативного рака молочной железы
В одном аспекте в настоящей заявке предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении трижды негативного рака молочной железы, содержащая антитело к PD-L1 и анлотиниб.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки комбинированная фармацевтическая композиция содержит фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1 и фармацевтическую композицию на основе анлотиниба.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки комбинированная фармацевтическая композиция упакована в набор, дополнительно содержащий инструкцию по комбинированному применению антитела к PD-L1 и анлотиниба при лечении трижды негативного рака молочной железы.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении трижды негативного рака молочной железы, содержащая фармацевтическую композицию, содержащую 600–2400 мг антитела к PD-L1, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг и/или 12 мг, при этом фармацевтическая композиция, содержащая антитело к PD-L1, представлена в однократной дозе или многократных дозах.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении трижды негативного рака молочной железы, содержащая фармацевтическую композицию, содержащую 600–2400 мг антитела к PD-L1 в многократных дозах, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг и/или 12 мг.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении трижды негативного рака молочной железы, содержащая антитело к PD-L1 и анлотиниб в весовом соотношении (0,35–29):1, предпочтительно (3,5–29):1, более предпочтительно (3,5–14,5):1 и наиболее предпочтительно (7–14,5):1, при этом антитело к PD-L1 и анлотиниб упакованы по отдельности либо вместе, и при этом анлотиниб может быть упакован в виде нескольких аликвот (например, 2 аликвот, 7 аликвот, 14 аликвот, 28 аликвот или больше).
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении трижды негативного рака молочной железы, содержащая фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1 и фармацевтическую композицию на основе анлотиниба, при этом фармацевтическая композиция на основе антитела к PD-L1 составлена таким образом, что она подходит для введения пациенту 600–2400 мг антитела к PD-L1 в однократной дозе или многократных дозах при первом введении дозы, и фармацевтическая композиция на основе анлотиниба составлена таким образом, что она подходит для введения пациенту в однократной дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг и/или 12 мг анлотиниба ежедневно в течение 14 дней.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении трижды негативного рака молочной железы, содержащая фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1, содержащую 10–60 мг/мл антитела к PD-L1, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг и/или 12 мг.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении трижды негативного рака молочной железы, содержащая фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1, содержащую 10 мг/мл антитела к PD-L1, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 8 мг и/или 10 мг.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении трижды негативного рака молочной железы, содержащая фармацевтическую композицию, содержащую 1200 мг антитела к PD-L1 в многократных дозах, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 8 мг и/или 10 мг.
В другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение комбинированной фармацевтической композиции при получении лекарственного препарата для лечения трижды негативного рака молочной железы. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения трижды негативного рака молочной железы, включающий введение субъекту эффективного количества комбинированной фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. В настоящей заявке также предусмотрено применение комбинированной фармацевтической композиции при лечении трижды негативного рака молочной железы. В некоторых вариантах осуществления комбинированная фармацевтическая композиция содержит гуманизированное моноклональное антитело к PD-L1 и анлотиниб.
В другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение композиции на основе антитела к PD-L1 и анлотиниба при получении лекарственного препарата для лечения трижды негативного рака молочной железы. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения трижды негативного рака молочной железы, включающий введение субъекту эффективного количества композиции на основе антитела к PD-L1 и анлотиниба. В настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение композиции на основе антитела к PD-L1 и анлотиниба при лечении трижды негативного рака молочной железы.
В еще одном другом аспекте в настоящей заявке предусмотрен набор для лечения трижды негативного рака молочной железы, содержащий фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1, фармацевтическую композицию на основе анлотиниба и инструкцию по комбинированному применению антитела к PD-L1 и анлотиниба при лечении трижды негативного рака молочной железы.
В еще одном другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено антитело к PD-L1 для применения при лечении трижды негативного рака молочной железы. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения трижды негативного рака молочной железы, включающий введение субъекту эффективного количества антитела к PD-L1, раскрытого в данном документе. В настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение антитела к PD-L1 при лечении трижды негативного рака молочной железы. В настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение антитела к PD-L1 при получении лекарственного препарата для лечения трижды негативного рака молочной железы.
Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения рака легкого
В одном аспекте в настоящей заявке предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении рака легкого, содержащая антитело к PD-L1 и анлотиниб.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки комбинированная фармацевтическая композиция содержит фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1 и фармацевтическую композицию на основе анлотиниба.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки комбинированная фармацевтическая композиция упакована в набор, дополнительно содержащий инструкцию по комбинированному применению антитела к PD-L1 и анлотиниба при лечении рака легкого.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении рака легкого, содержащая фармацевтическую композицию, содержащую 600–2400 мг антитела к PD-L1, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг и/или 12 мг, при этом фармацевтическая композиция, содержащая антитело к PD-L1, представлена в однократной дозе или многократных дозах.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении рака легкого, содержащая фармацевтическую композицию, содержащую 600–2400 мг антитела к PD-L1 в многократных дозах, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг и/или 12 мг.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении рака легкого, содержащая фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1 и фармацевтическую композицию на основе анлотиниба, при этом фармацевтическая композиция на основе антитела к PD-L1 составлена таким образом, что она подходит для введения пациенту 600–2400 мг антитела к PD-L1 в однократной дозе или многократных дозах при первом введении дозы, и фармацевтическая композиция на основе анлотиниба составлена таким образом, что она подходит для введения пациенту в однократной дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг и/или 12 мг анлотиниба ежедневно в течение 14 дней.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении рака легкого, содержащая фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1, содержащую 10–60 мг/мл антитела к PD-L1, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг и/или 12 мг.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении рака легкого, содержащая антитело к PD-L1 и анлотиниб в весовом соотношении (0,35–29):1, предпочтительно (3,5–29):1, более предпочтительно (3,5–14,5):1 и наиболее предпочтительно (7–14,5):1, при этом антитело к PD-L1 и анлотиниб упакованы по отдельности либо вместе, и при этом анлотиниб может быть упакован в виде нескольких аликвот (например, 2 аликвот, 7 аликвот, 14 аликвот, 28 аликвот или больше).
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении рака легкого, содержащая фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1, содержащую 10 мг/мл антитела к PD-L1, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 8 мг и/или 10 мг.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена комбинированная фармацевтическая композиция для применения при лечении рака легкого, содержащая фармацевтическую композицию, содержащую 1200 мг антитела к PD-L1 в многократных дозах, и фармацевтическую композицию, содержащую анлотиниб в однократной дозе 8 мг и/или 10 мг.
В другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение комбинированной фармацевтической композиции при получении лекарственного препарата для применения при лечении рака легкого. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения рака легкого, включающий введение субъекту эффективного количества комбинированной фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. В настоящей заявке также предусмотрено применение комбинированной фармацевтической композиции при лечении рака легкого. Комбинированная фармацевтическая композиция содержит гуманизированное моноклональное антитело к PD-L1 и анлотиниб.
В другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение композиции на основе антитела к PD-L1 и анлотиниба при получении лекарственного препарата для лечения рака легкого. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения рака легкого, включающий введение субъекту эффективного количества композиции на основе антитела к PD-L1 и анлотиниба. В настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение композиции на основе антитела к PD-L1 и анлотиниба при лечении рака легкого.
В еще одном другом аспекте в настоящей заявке предусмотрен набор для лечения рака легкого, содержащий фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1, фармацевтическую композицию на основе анлотиниба и инструкцию по комбинированному применению антитела к PD-L1 и анлотиниба при лечении рака легкого.
В еще одном другом аспекте в настоящей заявке дополнительно предусмотрено антитело к PD-L1 для применения при лечении рака легкого. В настоящей заявке дополнительно предусмотрен способ лечения рака легкого, включающий введение субъекту эффективного количества антитела к PD-L1, раскрытого в данном документе. В настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение антитела к PD-L1 при лечении рака легкого. В настоящей заявке дополнительно предусмотрено применение антитела к PD-L1 при получении лекарственного препарата для лечения рака легкого.
Схема введения доз/схема лечения с применением комбинированной фармацевтической композиции
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки для вышеописанного применения или способов лечения каждое из антитела к PD-L1 и анлотиниба представлено в форме фармацевтической композиции, которую можно вводить одновременно, последовательно или с интервалами.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки для вышеописанного применения или способов лечения антитело к PD-L1 и анлотиниб вводят по отдельности с интервалами. В некоторых вариантах осуществления антитело и анлотиниб вводят по отдельности согласно одинаковым или разным схемам. В некоторых вариантах осуществления оба из них вводят по отдельности согласно разным схемам.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки для вышеописанного применения или способов лечения антитело к PD-L1 можно вводить один раз в неделю (q1w), один раз в 2 недели (q2w), один раз в 3 недели (q3w) или один раз в 4 недели (q4w). В одном конкретном варианте осуществления антитело к PD-L1 вводят один раз в 3 недели. В некоторых вариантах осуществления антитело к PD-L1 каждый раз вводят в дозе 600–2400 мг.
Анлотиниб можно вводить в дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг или 12 мг один раз в день согласно схеме с непрерывным 2-недельным лечением и 1-недельным перерывом.
В некоторых вариантах осуществления циклы лечения антителом к PD-L1 и анлотинибом являются одинаковыми или разными. В некоторых конкретных вариантах осуществления циклы лечения антителом к PD-L1 и анлотинибом являются одинаковыми, например, 1-недельными, 2-недельными, 3-недельными или 4-недельными циклами лечения.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки для пути применения или способов лечения цикл лечения занимает 21 день; антитело к PD-L1 вводят в первый день каждого цикла, и анлотиниб вводят ежедневно в дни 1–14 каждого цикла. В одном конкретном варианте осуществления антитело к PD-L1 вводят один раз в первый день каждого цикла, и анлотиниб вводят один раз в день в дни 1–14 каждого цикла.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки для пути применения или способов лечения антитело к PD-L1 можно вводить субъекту в дозе, выбранной из группы, состоящей из: 0,01–40 мг/кг, 0,1–30 мг/кг, 0,1–20 мг/кг, 0,1–15 мг/кг, 0,1–10 мг/кг, 1–15 мг/кг, 1–20 мг/кг, 1–3 мг/кг, 3–10 мг/кг, 3–15 мг/кг, 3–20 мг/кг, 3–30 мг/кг, 10–20 мг/кг и 15–20 мг/кг; или вводить субъекту в дозе, составляющей от 60 мг до 2400 мг, от 90 мг до приблизительно 1800 мг, от 120 мг до 1500 мг, от 300 мг до 900 мг, от 600 мг до 900 мг, от 300 мг до 1200 мг, от 600 мг до 1200 мг или от 900 мг до 1200 мг.
В некоторых вариантах осуществления для пути применения или способов лечения цикл лечения занимает 21 день; 1200 мг антитела к PD-L1 вводят в первый день каждого цикла, и 6 мг, 8 мг, 10 мг и/или 12 мг анлотиниба вводят ежедневно в дни 1–14 каждого цикла.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки в рамках трехнедельного цикла лечения антитело к PD-L1 и анлотиниб вводят субъекту в весовом соотношении (0,35–29):1, предпочтительно (3,5–29):1, более предпочтительно (3,5–14,5):1, наиболее предпочтительно (7–14,5):1, при этом антитело к PD-L1 и анлотиниб вводят соответственно в однократной дозе и многократных дозах.
Фармацевтическая композиция на основе антитела к PD-L1
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки однократная доза фармацевтической композиции на основе антитела к PD-L1 содержит 300 мг или 600 мг антитела к PD-L1.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки фармацевтическая композиция на основе антитела к PD-L1 представлена в общей дозе 600–2400 мг. В некоторых вариантах осуществления общая доза фармацевтической композиции на основе антитела к PD-L1 выбрана из группы, состоящей из 600 мг, 900 мг, 1200 мг, 1500 мг, 1800 мг, 2100 мг, 2400 мг и диапазона, образованного любыми из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления общая доза фармацевтической композиции на основе антитела к PD-L1 предпочтительно составляет 600–2100 мг или 900–1500 мг.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки фармацевтическая композиция на основе антитела к PD-L1 содержит одно или более из буфера, средства для обеспечения изотоничности, стабилизатора и/или поверхностно-активного вещества. В частности, фармацевтическая композиция на основе антитела к PD-L1 содержит 1–150 мг/мл антитела к PD-L1 (например, mAb), 3–50 мM буфера, 2–150 мг/мл средства для обеспечения изотоничности/стабилизатора и 0,01–0,8 мг/мл поверхностно-активного вещества со значением pH, составляющим приблизительно 4,5–6,8.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки концентрация mAb к PD-L1 для фармацевтической композиции на основе антитела к PD-L1 составляет приблизительно 5–150 мг/мл, предпочтительно приблизительно 10–60 мг/мл, более предпочтительно приблизительно 10–30 мг/мл (вес/об.). В некоторых вариантах осуществления концентрация mAb к PD-L1 составляет приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 110 мг/мл или приблизительно 120 мг/мл, предпочтительно приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл или приблизительно 60 мг/мл, более предпочтительно приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл или приблизительно 30 мг/мл (вес/об.). В некоторых вариантах осуществления концентрация mAb к PD-L1 составляет приблизительно 10 мг/мл (вес/об.). В других вариантах осуществления концентрация mAb к PD-L1 составляет приблизительно 30 мг/мл (вес/об.). В других вариантах осуществления концентрация mAb к PD-L1 составляет приблизительно 60 мг/мл (вес/об.).
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки буфер представляет собой буфер на основе соли гистидина. Концентрация буфера на основе соли гистидина составляет приблизительно 5–30 мM, предпочтительно приблизительно 10–25 мМ, более предпочтительно приблизительно 10–20 мM и наиболее предпочтительно приблизительно 10–15 мM. В некоторых конкретных вариантах осуществления концентрация буфера на основе соли гистидина составляет приблизительно 5 мM, приблизительно 10 мM, приблизительно 15 мM, приблизительно 20 мM, приблизительно 25 мM или приблизительно 30 мM. В некоторых вариантах осуществления концентрация буфера на основе соли гистидина составляет приблизительно 10 мM. В других вариантах осуществления концентрация буфера на основе соли гистидина составляет приблизительно 15 мM. В других вариантах осуществления концентрация буфера на основе соли гистидина составляет приблизительно 20 мM. При этом буфер на основе соли гистидина содержит гистидин и хлористоводородную кислоту.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки средство для обеспечения изотоничности/стабилизатор представляет собой сахарозу в концентрации приблизительно 20–150 мг/мл, предпочтительно сахарозу в концентрации приблизительно 40–100 мг/мл, более предпочтительно сахарозу в концентрации приблизительно 60–80 мг/мл (вес/об.). В некоторых конкретных вариантах осуществления концентрация сахарозы составляет приблизительно 40 мг/мл, 50 мг/мл, 60 мг/мл, 70 мг/мл, 80 мг/мл, 90 мг/мл или 100 мг/мл. В некоторых конкретных вариантах осуществления концентрация сахарозы составляет приблизительно 60 мг/мл. В некоторых конкретных вариантах осуществления концентрация сахарозы составляет приблизительно 70 мг/мл. В некоторых конкретных вариантах осуществления концентрация сахарозы составляет приблизительно 80 мг/мл. В некоторых конкретных вариантах осуществления концентрация сахарозы составляет приблизительно 90 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полисорбата 80, полисорбата 20 и полоксамера 188; предпочтительно полисорбата 80 и полисорбата 20 и более предпочтительно полисорбата 80. В некоторых вариантах осуществления концентрация поверхностно-активного вещества составляет приблизительно 0,05–0,6 мг/мл, предпочтительно приблизительно 0,1–0,4 мг/мл, более предпочтительно приблизительно 0,2–0,3 мг/мл (вес/об.).
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80 или полисорбат 20 в концентрации приблизительно 0,01–0,8 мг/мл (вес/об.). В некоторых конкретных вариантах осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80 в концентрации приблизительно 0,05–0,6 мг/мл, предпочтительно полисорбат 80 в концентрации приблизительно 0,1–0,4 мг/мл, более предпочтительно полисорбат 80 в концентрации приблизительно 0,2–0,3 мг/мл и наиболее предпочтительно полисорбат 80 в концентрации приблизительно 0,2 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления количество полисорбата 80 в фармацевтической композиции составляет приблизительно 0,1 мг/мл, 0,2 мг/мл, 0,3 мг/мл, 0,4 мг/мл, 0,5 мг/мл или 0,6 мг/мл; предпочтительно количество полисорбата 80 в фармацевтической композиции составляет приблизительно 0,2 мг/мл, 0,3 мг/мл, 0,4 мг/мл или 0,5 мг/мл; более предпочтительно количество полисорбата 80 в фармацевтической композиции составляет приблизительно 0,2 мг/мл, 0,3 мг/мл или 0,4 мг/мл; наиболее предпочтительно количество полисорбата 80 в фармацевтической композиции составляет приблизительно 0,2 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления количество полисорбата 80 в фармацевтической композиции составляет приблизительно 0,1 мг/мл. В других вариантах осуществления количество полисорбата 80 в фармацевтической композиции составляет приблизительно 0,2 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления количество полисорбата 80 в фармацевтической композиции составляет приблизительно 0,3 мг/мл. В других вариантах осуществления количество полисорбата 80 в фармацевтической композиции составляет приблизительно 0,4 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления количество полисорбата 80 в фармацевтической композиции составляет приблизительно 0,5 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки pH водного раствора фармацевтической композиции составляет 4,0–6,8, предпочтительно 4,5–6,5, более предпочтительно 5,5–6,0 и наиболее предпочтительно 5,5. В некоторых вариантах осуществления pH водного раствора фармацевтической композиции составляет приблизительно 4,5, приблизительно 4,8, приблизительно 5,0, приблизительно 5,2, приблизительно 5,4, приблизительно 5,5, приблизительно 5,6, приблизительно 5,8 или приблизительно 6,0, предпочтительно приблизительно 5,0, приблизительно 5,2, приблизительно 5,4, приблизительно 5,5 или приблизительно 5,6 и более предпочтительно приблизительно 5,5. В некоторых вариантах осуществления pH водного раствора фармацевтической композиции составляет приблизительно 5,0. В некоторых вариантах осуществления pH водного раствора фармацевтической композиции составляет приблизительно 5,2. В некоторых вариантах осуществления pH водного раствора фармацевтической композиции составляет приблизительно 5,4. В некоторых вариантах осуществления pH водного раствора фармацевтической композиции составляет приблизительно 5,5. В некоторых вариантах осуществления pH водного раствора фармацевтической композиции составляет приблизительно 5,6. В некоторых вариантах осуществления pH водного раствора фармацевтической композиции составляет приблизительно 5,8. В некоторых вариантах осуществления pH водного раствора фармацевтической композиции составляет приблизительно 6,0.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки фармацевтическая композиция содержит (a) антитело к PD-L1 в концентрации приблизительно 20 мг/мл (вес/об.), (b) сахарозу в концентрации приблизительно 70 мг/мл (вес/об.), (c) полисорбат 80 в концентрации приблизительно 0,1 мг/мл (вес/об.), (d) гистидин в концентрации приблизительно 20 мM и (e) необязательно подходящее количество хлористоводородной кислоты для доведения pH композиции до приблизительно 5,0. В одном конкретном варианте осуществления настоящей заявки фармацевтическая композиция содержит (a) mAb к PD-L1 в концентрации приблизительно 20 мг/мл (вес/об.), (b) сахарозу в концентрации приблизительно 70 мг/мл (вес/об.), (c) полисорбат 80 в концентрации приблизительно 0,1 мг/мл (вес/об.), (d) гистидин в концентрации приблизительно 20 мM и (e) необязательно подходящее количество хлористоводородной кислоты для доведения pH композиции до приблизительно 5,0.
В другом конкретном варианте осуществления настоящей заявки фармацевтическая композиция содержит (a) антитело к PD-L1 в концентрации приблизительно 10 мг/мл (вес/об.), (b) сахарозу в концентрации приблизительно 80 мг/мл (вес/об.), (c) полисорбат 80 в концентрации приблизительно 0,2 мг/мл (вес/об.), (d) гистидин в концентрации приблизительно 10 мM и (e) необязательно подходящее количество хлористоводородной кислоты для доведения pH композиции до приблизительно 5,5.
В другом конкретном варианте осуществления настоящей заявки фармацевтическая композиция содержит (a) антитело к PD-L1 в концентрации приблизительно 50 мг/мл (вес/об.), (b) сахарозу в концентрации приблизительно 80 мг/мл (вес/об.), (c) полисорбат 80 в концентрации приблизительно 0,3 мг/мл (вес/об.), (d) гистидин в концентрации приблизительно 10 мM и (e) необязательно подходящее количество хлористоводородной кислоты для доведения pH композиции до приблизительно 5,5.
В другом конкретном варианте осуществления настоящей заявки фармацевтическая композиция содержит (a) антитело к PD-L1 в концентрации приблизительно 100 мг/мл (вес/об.), (b) сахарозу в концентрации приблизительно 80 мг/мл (вес/об.), (c) полисорбат 80 в концентрации приблизительно 0,5 мг/мл (вес/об.), (d) гистидин в концентрации приблизительно 10 мM и (e) необязательно подходящее количество хлористоводородной кислоты для доведения pH композиции до приблизительно 5,5.
В другом конкретном варианте осуществления настоящей заявки фармацевтическая композиция содержит (a) антитело к PD-L1 в концентрации приблизительно 30 мг/мл (вес/об.), (b) сахарозу в концентрации приблизительно 80 мг/мл (вес/об.), (c) полисорбат 80 в концентрации приблизительно 0,2 мг/мл (вес/об.), (d) гистидин в концентрации приблизительно 10 мM и (e) необязательно подходящее количество хлористоводородной кислоты для доведения pH композиции до приблизительно 5,5.
В другом конкретном варианте осуществления настоящей заявки фармацевтическая композиция содержит (a) антитело к PD-L1 в концентрации приблизительно 60 мг/мл (вес/об.), (b) сахарозу в концентрации приблизительно 80 мг/мл (вес/об.), (c) полисорбат 80 в концентрации приблизительно 0,2 мг/мл (вес/об.), (d) гистидин в концентрации приблизительно 10 мM и (e) необязательно подходящее количество хлористоводородной кислоты для доведения pH композиции до приблизительно 5,5.
В другом конкретном варианте осуществления настоящей заявки фармацевтическая композиция содержит (a) антитело к PD-L1 в концентрации приблизительно 10 мг/мл (вес/об.), (b) сахарозу в концентрации приблизительно 70 мг/мл (вес/об.), (c) полисорбат 80 в концентрации приблизительно 0,4 мг/мл (вес/об.), (d) гистидин в концентрации приблизительно 20 мM и (e) необязательно подходящее количество уксусной кислоты для доведения pH композиции до приблизительно 6,5.
В другом конкретном варианте осуществления настоящей заявки фармацевтическая композиция содержит (a) mAb к PD-L1 в концентрации приблизительно 10 мг/мл (вес/об.), (b) сахарозу в концентрации приблизительно 80 мг/мл (вес/об.), (c) полисорбат 80 в концентрации приблизительно 0,2 мг/мл (вес/об.), (d) гистидин в концентрации приблизительно 20 мM и (e) необязательно подходящее количество хлористоводородной кислоты для доведения pH композиции до приблизительно 5,5.
В другом конкретном варианте осуществления настоящей заявки фармацевтическая композиция представляет собой водорастворимую форму для инъекции, в том числе без ограничения водорастворимый состав, полученный без лиофилизации, или водорастворимый состав, восстановленный из лиофилизированного порошка. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой лиофилизированный состав. Лиофилизированный состав относится к составу, получаемому посредством осуществления процесса лиофилизации в отношении водного раствора, в ходе которого сначала замораживают вещество, а затем количество растворителя уменьшают посредством сублимации (процесс первичной сушки) и затем посредством десорбции (процесс вторичной сушки) до тех пор, пока количество растворителя не уменьшится до значения, при котором больше не поддерживается биологическая активность или химическая реакция. Лиофилизированные составы по настоящей заявке можно также высушивать посредством других способов, известных из уровня техники, таких как распылительная сушка и барботажная сушка.
Фармацевтическая композиция на основе анлотиниба
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки однократная доза фармацевтической композиции на основе анлотиниба содержит 6 мг, 8 мг, 10 мг или 12 мг анлотиниба.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки в соответствии с циклом с 2-недельным лечением и 1-недельным перерывом общая доза фармацевтической композиции на основе анлотиниба, вводимая за цикл лечения, содержит 84-168 мг. В некоторых вариантах осуществления общая доза фармацевтической композиции на основе анлотиниба содержит количество, выбранное из группы, состоящей из 84 мг, 112 мг, 140 мг, 168 мг и диапазона, образованного любыми из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления общая доза фармацевтической композиции на основе анлотиниба предпочтительно содержит 112–168 мг.
Антитело к PD-L1
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки антитело к PD-L1 представляет собой антитело, раскрытое в WO 2016022630 или CN107001463A.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки антитело к PD-L1 содержит следующую аминокислотную последовательность: область CDR1 тяжелой цепи, характеризующуюся по меньшей мере 80% (например, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) гомологией по отношению к аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 4; область CDR2 тяжелой цепи, характеризующуюся по меньшей мере 80% (например, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) гомологией по отношению к аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 5; область CDR3 тяжелой цепи, характеризующуюся по меньшей мере 80% (например, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) гомологией по отношению к аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 6; область CDR1 легкой цепи, характеризующуюся по меньшей мере 80% (например, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) гомологией по отношению к аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 7 или SEQ ID NO: 10; область CDR2 легкой цепи, характеризующуюся по меньшей мере 80% (например, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) гомологией по отношению к аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 11; и область CDR3 легкой цепи, характеризующуюся по меньшей мере 80% (например, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) гомологией по отношению к аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 12.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки антитело к PD-L1 содержит следующую аминокислотную последовательность: область CDR1 тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 4; область CDR2 тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 5; область CDR3 тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3 и SEQ ID NO: 6; область CDR1 легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 10; область CDR2 легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 8 и SEQ ID NO: 11; и область CDR3 легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 9 и SEQ ID NO: 12.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки выделенное антитело к PD-L1, описанное в данном документе, содержит область CDR1 тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 1, область CDR2 тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 2, и область CDR3 тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 3; а также область CDR1 легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 7, область CDR2 легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 8, и область CDR3 легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 9.
Каждая из CDR-областей, описанных в данном документе, и их вариантов, описанных выше, обладает способностью к специфичному распознаванию PD-L1 и связыванию с ним, тем самым эффективно блокируя передачу сигнала между PD-L1 и PD-1.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки антитело к PD-L1 содержит вариабельную область тяжелой цепи, характеризующуюся по меньшей мере 80% (например, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) гомологией по отношению к аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 13 или SEQ ID NO: 14; и вариабельную область легкой цепи, характеризующуюся по меньшей мере 80% (например, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) гомологией по отношению к аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 15 или SEQ ID NO: 16.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки антитело к PD-L1 содержит вариабельную область тяжелой цепи, представленную под SEQ ID NO: 13; и вариабельную область легкой цепи, представленную под SEQ ID NO: 15.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки антитело к PD-L1 содержит вариабельную область тяжелой цепи, представленную под SEQ ID NO: 14; и вариабельную область легкой цепи, представленную под SEQ ID NO: 16.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки антитело к PD-L1 содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную под SEQ ID NO: 17; и аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную под SEQ ID NO: 18.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки антитело к PD-L1 содержит вариабельную область тяжелой цепи, представленную под SEQ ID NO: 19; и вариабельную область легкой цепи, представленную под SEQ ID NO: 20.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки антитело к PD-L1 содержит вариабельную область тяжелой цепи, представленную под SEQ ID NO: 21; и вариабельную область легкой цепи, представленную под SEQ ID NO: 18.
В одном конкретном варианте осуществления гуманизированное mAb к PD-L1, раскрытое в данном документе, содержит один или более вариантов с консервативными заменами, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 и SEQ ID NO: 21. Гуманизированное mAb к PD-L1, содержащее варианты с консервативными заменами, сохраняет способность специфично распознавать PD-L1 и связываться с ним.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки антитело к PD-L1 может представлять собой антитело IgG1 или IgG4.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки антитело к PD-L1 представляет собой антитело IgG1. В некоторых вариантах осуществления антитело к PD-L1 представляет собой гликозилированное антитело IgG1.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки антитело к PD-L1 содержит области, определяющие комплементарность (CDR), тяжелой цепи, выбранные из группы, состоящей из CDR тяжелой цепи, полученных из антител 13C5 и 5G11, и CDR легкой цепи, выбранные из группы, состоящей из CDR легкой цепи, полученных из антител 13C5 и 5G11. В одном варианте осуществления антитело к PD-L1, раскрытое в данном документе, содержит вариабельную область тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из вариабельных областей тяжелой цепи химерных антител ch5G11-hIgG1, ch5G11-hIgG4, ch13C5-hIgG1 и ch13C5-hIgG4; и вариабельную область легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из вариабельных областей легкой цепи химерных антител ch5G11-hIgG1, ch5G11-hIgG4, ch13C5-hIgG1 и ch13C5-hIgG4. В одном варианте осуществления антитело к PD-L1, раскрытое в данном документе, содержит вариабельную область тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из вариабельных областей тяжелой цепи гуманизированных антител hu13C5-hIgG1, hu13C5-hIgG4, hu5G11-hIgG1 и hu5G11-hIgG4; и вариабельную область легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из вариабельных областей легкой цепи гуманизированных антител hu13C5-hIgG1, hu13C5-hIgG4, hu5G11-hIgG1 и hu5G11-hIgG4. Может быть сделана ссылка на описание патентного документа № WO 2016022630 или CN107001463A: 13C5, ch13C5-hIgG1, ch13C5-hIgG4, hu13C5-hIgG1 или hu13C5-hIgG4 содержит последовательность HCDR1 SYGMS (SEQ ID NO: 4), последовательность HCDR2 SISSGGSTYYPDSVKG (SEQ ID NO: 5), последовательность HCDR3 GYDSGFAY (SEQ ID NO: 6), последовательность LCDR1 ASQSVSTSSSSFMH (SEQ ID NO: 10), последовательность LCDR2 YASNLES (SEQ ID NO: 11) и последовательность LCDR3 QHSWEIPYT (SEQ ID NO: 12); 5G11, ch5G11-hIgG1, ch5G11-hIgG4, hu5G11-hIgG1 или hu5G11-hIgG4 содержит последовательность HCDR1 TYGVH (SEQ ID NO: 1), последовательность HCDR2 VIWRGVTTDYNAAFMS (SEQ ID NO: 2), последовательность HCDR3 LGFYAMDY (SEQ ID NO: 3), последовательность LCDR1 KASQSVSNDVA (SEQ ID NO: 7), последовательность LCDR2 YAANRYT (SEQ ID NO: 8) и последовательность LCDR3 QQDYTSPYT (SEQ ID NO: 9).
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки антитело к PD-L1 в фармацевтической комбинации может быть выбрано из одного или более. Используемый в данном документе термин «более» относится к более чем одному, например, двум, трем, четырем, пяти или более. Например, в некоторых вариантах осуществления настоящей заявки антитело к PD-L1 выбрано из группы, состоящей из антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, представленную под SEQ ID NO: 13, и вариабельную область легкой цепи, представленную под SEQ ID NO: 15, или выбрано из группы, состоящей из антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, представленную под SEQ ID NO: 14, и вариабельную область легкой цепи, представленную под SEQ ID NO: 16, или выбрано из группы, состоящей из их комбинации. В качестве другого примера антитело к PD-L1 выбрано из группы, состоящей из антитела, содержащего аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную под SEQ ID NO: 17, и аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную под SEQ ID NO: 18, или выбрано из группы, состоящей из антитела, содержащего аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную под SEQ ID NO: 19, и аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную под SEQ ID NO: 20, или выбрано из группы, состоящей из антитела, содержащего аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную под SEQ ID NO: 21, и аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную под SEQ ID NO: 18, или выбрано из группы, состоящей из комбинации любого из вышеуказанного.
Анлотиниб
Как используется в данном документе, химическим названием анлотиниба в форме свободного основания является 1-[[[4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-окси-6-метоксихинолин-7-ил]окси]метил]циклопропиламин, и он имеет следующую структурную формулу:
Как используется в данном документе, анлотиниб включает его несолевые формы (например, свободные основания) и дополнительно включает его фармацевтически приемлемые соли. Все несолевые формы или соли находятся в пределах объема правовой охраны настоящей заявки. Например, фармацевтически приемлемая соль анлотиниба может представлять собой гидрохлорид или дигидрохлорид. Если не указано иное, дозу анлотиниба или его соли, применяемую в настоящей заявке, рассчитывают по молекулярной массе анлотиниба.
Опухоль в желчевыделительной системе
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки опухоль в желчевыделительной системе представляет собой аденокарциному в желчевыделительной системе. В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки опухоль в желчевыделительной системе включает рак желчного пузыря (GBC), внутрипеченочную холангиокарциному (IHCC) и внепеченочную холангиокарциному (EHCC). В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки внепеченочная холангиокарцинома включает перипортальную холангиокарциному (воротную холангиокарциному, также известную как опухоль Клатскина) и рак дистальных желчных протоков (дистальную холангиокарциному). В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки опухоль в желчевыделительной системе включает карциному желчного пузыря типа аденокарциномы, внутрипеченочную холангиокарциному типа аденокарциномы или внепеченочную холангиокарциному типа аденокарциномы.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки опухоль в желчевыделительной системе включает неоперабельные, находящиеся на поздней стадии или метастатические опухоли в желчевыделительной системе. В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки опухоль в желчевыделительной системе включает неоперабельные, находящиеся на поздней стадии или метастатические формы аденокарциномы желчного пузыря типа аденокарциномы, внутрипеченочную холангиокарциному типа аденокарциномы и внепеченочную холангиокарциному типа аденокарциномы. В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки у пациента с опухолью в желчевыделительной системе была неудачной предшествующая химиотерапия. В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки у пациента с опухолью в желчевыделительной системе была неудачной предшествующая химиотерапия первой линии.
Рак печени
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки рак печени представляет собой гепатоцеллюлярную карциному (HCC). В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки рак печени представляет собой первичную гепатоцеллюлярную карциному. В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки рак печени выбран из группы, состоящей из находящихся на поздней стадии и/или метастатических форм гепатоцеллюлярной карциномы. В некоторых вариантах осуществления рак печени представляет собой неоперабельную гепатоцеллюлярную карциному. В некоторых вариантах осуществления рак печени представляет собой гепатоцеллюлярную карциному, при которой было неудачным предшествующее местное лечение или которая не подходит для местного лечения, включающего без ограничения абляцию (в том числе без ограничения радиочастотную абляцию, криоабляцию, терапию посредством чрескожной инъекции этанола и микроволновую абляцию), лучевую терапию и/или химиотерапию путем инфузии в печеночную артерию. В некоторых вариантах осуществления рак печени представляет собой рак печени, при котором было неудачным лечение с помощью сорафениба и/или ленватиниба.
Трижды негативный рак молочной железы
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки субъект с трижды негативным раком молочной железы получал хирургическое лечение, химиотерапию и/или лучевую терапию. В некоторых конкретных вариантах осуществления субъект с трижды негативным раком молочной железы ранее получал химиотерапию первой линии. В некоторых конкретных вариантах осуществления субъект с трижды негативным раком молочной железы получал антрациклиновые и/или таксановые лекарственные препараты. В некоторых конкретных вариантах осуществления субъект с трижды негативным раком молочной железы по меньшей мере получал системную терапию первой линии и получал антрациклин и/или таксан.
Рак легкого
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого. В некоторых вариантах осуществления рак легкого включает плоскоклеточную карциному легкого или аденокарциному легкого. В некоторых вариантах осуществления рак легкого представляет собой рак легкого на поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого с EGFR или ALK дикого типа. В некоторых вариантах осуществления рак легкого выбран из группы, состоящей из плоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого на поздней стадии и аденокарциномного немелкоклеточного рака легкого на поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления рак легкого выбран из плоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого с EGFR или ALK дикого типа и аденокарциномного немелкоклеточного рака легкого с EGFR или ALK дикого типа. В некоторых вариантах осуществления рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого с мутацией BRaf или EGFR, например, немелкоклеточный рак легкого с BRAF p.V600E, EGFR-del и/или EGFR-T790M.
В некоторых вариантах осуществления пациент с раком легкого ранее получал химиотерапию; в некоторых вариантах осуществления рак легкого представляет собой рак легкого на поздней стадии (стадии IIIB и/или IV), при котором была неудачной стандартная химиотерапия первой линии или наблюдается ее непереносимость.
Как используется в данном документе, химиотерапия включает без ограничения одно или более из лекарственных средств на основе платины, производных фторпиримидина, камптотецинов, таксанов, винбластинов, антрациклинов, антибиотиков, подофиллинов, противоопухолевых лекарственных средств и антиметаболитов; и примеры, которые можно перечислить, включают без ограничения одно или более из лекарственных средств на основе платины (например, оксалиплатин, цисплатин, карбоплатин, недаплатин и дициклоплатин), производных фторпиримидина (например, гемцитабин, капецитабин, анцитабин, фторурацил, дифурадин, доксифлуридин, тегафур, кармофур и трифлуридин), таксанов (например, паклитаксел, паклитаксел, стабилизированный альбумином, и доцетаксел), камптотецина и его аналогов (например, камптотецин, гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, 7-этилкамптотецин, иринотекан, топотекан), алкалоидов барвинка (винорелбин, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин), антрациклинов (эпирубицин, доксорубицин, даунорубицин, пирарубицин, амрубицин, идарубицин, митоксантрон, акларубицин, валрубицин, зорубицин, пиксантрон), пеметрекседа, кармустина, мелфалана, этопозида, тенипозида, митомицина, ифосфамида, циклофосфамида, азацитидина, метотрексата, бендамустина, липосомального доксорубицина, актиномицина D (дактиномицина), блеомицина, пингиангмицина, темозоломида, дакарбазина, пепломицина, эрибулина, плинабулина, сапацитабина, треосульфана, 153Sm-EDTMP, комбинации тегафура, гимерацила и отерацила калия и энцехидара.
Введение
Приведенное ниже содержание не предназначено для ограничения способа введения фармацевтической комбинации, раскрытой в данном документе.
Компоненты в фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, можно вводить независимо, или некоторые или все из компонентов вводят совместно разнообразными надлежащими путями, включающими без ограничения пероральное введение или парентеральное введение (посредством внутривенного, внутримышечного, местного или подкожного путей). В некоторых вариантах осуществления компоненты в фармацевтической комбинации, раскрытой в данном документе, можно вводить независимо, или некоторые или все из компонентов вводят совместно посредством перорального введения или инъекции, например, внутривенной инъекции или внутрибрюшинной инъекции.
Компоненты в фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, могут быть составлены независимо в виде подходящих лекарственных лекарственных форм, или некоторые или все из компонентов составляют совместно в виде подходящей лекарственной формы, в том числе без ограничения таблетки, пастилки, пилюли, капсулы (например, твердой капсулы, мягкой капсулы, капсулы, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, и микрокапсулы), настойки, гранулы, сиропа, формы для инъекции (внутримышечной, внутривенной и внутрибрюшинной), гранулы, эмульсии, суспензии, раствора, дисперсии и лекарственных форм в виде препаратов с замедленным высвобождением для перорального или неперорального введения.
Компоненты в фармацевтической комбинации, раскрытой в данном документе, могут быть составлены независимо, или некоторые или все из компонентов составляют совместно с фармацевтически приемлемым носителем и/или наполнителем.
Фармацевтическая комбинация, раскрытая в данном документе, может дополнительно содержать дополнительное терапевтическое средство. В одном варианте осуществления дополнительное терапевтическое средство может представлять собой противораковое терапевтическое средство, известное из уровня техники.
Технические эффекты
В целом, применение комбинированной фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет обеспечивать:
(1) улучшение эффективности контроля роста опухоли или даже устранения опухолей по сравнению с любым лекарственным средством из комбинации, вводимым в отдельности;
(2) уменьшение количества доз по сравнению с любым лекарственным средством из комбинации, вводимым в отдельности;
(3) хорошую переносимость у субъектов и меньшее количество нежелательных эффектов и/или осложнений по сравнению с любым лекарственным средством, вводимым в отдельности;
(4) повышение частоты контроля заболевания у пациентов, получающих лечение;
(5) увеличение показателей выживаемости (например, медианной выживаемости, выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости) у пациентов, получающих лечение;
(6) увеличение показателей выживаемости (например, медианной выживаемости, выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости) у пациентов, получающих лечение, по сравнению со стандартными видами химиотерапии;
(7) увеличение продолжительности ответа на терапию (DOR) и/или
(8) улучшение активности лечения опухоли в желчевыделительной системе, рака печени, трижды негативного рака молочной железы и/или рака легкого и улучшение синергического противоопухолевого эффекта по сравнению с любым лекарственным средством из комбинации, вводимым в отдельности.
Определения и описание
Если не указано иное, следующие термины, используемые в настоящей заявке, будут иметь следующие значения. Конкретный термин, если конкретно не указано иное, не следует считать неопределенным или неясным, а следует понимать в соответствии с его общепринятым значением в данной области техники. Предполагается, что ссылка на торговое наименование относится к соответствующему ему коммерческому продукту или его активному ингредиенту.
Используемый в данном документе термин «комбинированная фармацевтическая композиция» относится к комбинации двух или более активных ингредиентов (вводимых в виде самих соответствующих активных ингредиентов или в виде их соответствующих фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров, производных, пролекарств или композиций), которые вводят одновременно или последовательно. Термины «комбинированная фармацевтическая композиция», «фармацевтическая композиция» и «фармацевтическая комбинация» используются в данном документе взаимозаменяемо.
Используемый в данном документе термин «антитело» относится к связывающему белку, имеющему по меньшей мере один антигенсвязывающий домен. Антитело и его фрагмент, раскрытые в данном документе, могут представлять собой интактное антитело или любой его фрагмент. Таким образом, антитело и его фрагмент, раскрытые в данном документе, включают моноклональное антитело или его фрагмент и вариант антитела или его фрагмент, а также иммуноконъюгат. Примеры фрагмента антитела включают Fab-фрагмент, Fab'-фрагмент, F(ab')2-фрагмент, Fv-фрагмент, выделенную CDR-область, одноцепочечную молекулу Fv (scFv), Fd-фрагмент и другие фрагменты антител, известные из уровня техники. Антитело и его фрагмент могут также включать в себя рекомбинантный полипептид, слитый белок и биспецифическое антитело. Антитело к PD-L1 и его фрагмент, раскрытые в данном документе, могут относиться к изотипу IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4. Термин «изотип» относится к классу антител, кодируемых геном константной области тяжелой цепи. В одном варианте осуществления антитело к PD-L1 и его фрагмент, раскрытые в данном документе, относятся к изотипу IgG1 или IgG4. Антитело к PD-L1 и его фрагмент по настоящей заявке могут быть получены от любых видов, в том числе без ограничения от мыши, крысы, кролика, примата, ламы и человека. Антитело к PD-L1 и его фрагмент могут представлять собой химерное антитело, гуманизированное антитело или интактное человеческое антитело. В одном варианте осуществления антитело к PD-L1 представляет собой антитело, продуцируемое линией гибридомных клеток, полученной от мыши. Таким образом, в одном варианте осуществления антитело к PD-L1 представляет собой мышиное антитело. В другом варианте осуществления антитело к PD-L1 представляет собой химерное антитело. В другом варианте осуществления химерное антитело представляет собой химерное мышиное/человеческое антитело. В другом варианте осуществления антитело представляет собой гуманизированное антитело. В другом варианте осуществления антитело получено из мышиного антитела и является гуманизированным.
Термин «гуманизированное антитело» относится к антителу, содержащему области, определяющие комплементарность (CDR), полученные из антитела, отличного от человеческого, и каркасные и константные области, полученные из человеческого антитела. Например, антитело к PD-L1, раскрытое в данном документе, может содержать CDR, полученные из одного или более мышиных антител, а также человеческие каркасные и константные области. Таким образом, в одном варианте осуществления гуманизированное антитело, раскрытое в данном документе, связывается с тем же эпитопом в PD-L1, что и мышиное антитело, из которого получены CDR гуманизированного антитела. Иллюстративные гуманизированные антитела раскрыты в данном документе. Дополнительные антитела к PD-L1 или их варианты, содержащие CDR тяжелой и легкой цепи, раскрытые в данном документе, могут быть получены с использованием любых последовательностей человеческих каркасных областей и также включены в настоящую заявку. В одном варианте осуществления последовательности каркасных областей, подходящие для применения в настоящей заявке, включают в себя последовательности каркасных областей, сходные по структуре с последовательностями каркасных областей, раскрытыми в данном документе. В каркасных областях могут быть произведены дополнительные модификации для улучшения свойств антител, раскрытых в данном документе. Такие дополнительные модификации каркасных областей могут включать химические модификации, точечные мутации для снижения иммуногенности или удаления T-клеточных эпитопов или модификации по типу обратных мутаций с восстановлением остатков из исходных последовательностей зародышевого типа. В некоторых вариантах осуществления такие модификации включают модификации, соответствующие мутациям, проиллюстрированным на примерах в данном документе, включающие в себя обратные мутации с восстановлением последовательностей зародышевого типа. Например, в одном варианте осуществления одна или более аминокислот в человеческих каркасных областях VH и/или VL гуманизированных антител, раскрытых в данном документе, подвергаются обратной мутации с восстановлением соответствующих аминокислот из исходных мышиных антител. Например, в VH и VL гуманизированного антитела 5G11 и гуманизированного антитела 13C5 в нескольких аминокислотных сайтах каркасных областей матричных человеческих антител, описанных выше, могут быть произведены обратные мутации с восстановлением соответствующих аминокислотных последовательностей из мышиных антител 5G11 и 13C5. В одном варианте осуществления аминокислоты в положениях 53, 60 и/или 67 вариабельной области легкой цепи подвергаются обратной мутации с восстановлением аминокислот, находящихся в соответствующих положениях в вариабельной области легкой цепи мышиных 5G11 или 13C5. В другом варианте осуществления аминокислоты в положениях 24, 28, 30, 49, 73, 83 и/или 94 вариабельной области тяжелой цепи подвергаются обратной мутации с восстановлением аминокислот, находящихся в соответствующих положениях в вариабельной области тяжелой цепи мышиных 5G11 или 13C5. В одном варианте осуществления гуманизированное антитело 5G11 содержит вариабельную область легкой цепи, где аминокислота в положении 60 подвергнута мутации по типу замены Ser (S) на Asp (D), и аминокислота в положении 67 подвергнута мутации по типу замены Ser (S) на Tyr (Y); и вариабельную область тяжелой цепи, где аминокислота в положении 24 подвергнута мутации по типу замены Phe (F) на Val (V), аминокислота в положении 49 подвергнута мутации по типу замены Ala (A) на Gly (G), аминокислота в положении 73 подвергнута мутации по типу замены Thr (T) на Asn (N), и аминокислота в положении 83 подвергнута мутации по типу замены Thr (T) на Asn (N). В одном варианте осуществления гуманизированное антитело 13C5 содержит вариабельную область легкой цепи, где аминокислота в положении 53 подвергнута мутации по типу замены Tyr (Y) на Lys (K); и вариабельную область тяжелой цепи, где аминокислота в положении 28 подвергнута мутации по типу замены Thr (T) на Ile (I), аминокислота в положении 30 подвергнута мутации по типу замены Ser (S) на Arg (R), аминокислота в положении 49 подвергнута мутации по типу замены Ser (S) на Ala (A), и аминокислота в положении 94 подвергнута мутации по типу замены Tyr (Y) на Asp (D). Дополнительные или альтернативные обратные мутации могут осуществляться в каркасных областях гуманизированных антител, раскрытых в данном документе, для улучшения свойств антител. Настоящая заявка также включает гуманизированные антитела, которые связываются с PD-L1 и содержат модификации каркасных областей, соответствующие иллюстративным модификациям, раскрытым в данном документе, по отношению к любой подходящей последовательности каркасной области, а также другие модификации каркасных областей, которые каким-либо другим образом улучшают свойства антител.
В настоящей заявке предусмотрены выделенное антитело или его фрагмент, которые связываются с PD-L1, где антитело может продуцироваться гибридомой, выбранной из группы, состоящей из гибридом, обозначенных в данном документе как 13C5 и 5G11. Соответственно, настоящая заявка также включает гибридомы 13C5 и 5G11, а также любые гибридомы, которые продуцируют антитела, раскрытые в данном документе. В настоящей заявке также предусмотрены выделенные полинуклеотиды, кодирующие антитела и их фрагменты, раскрытые в данном документе. Настоящая заявка также включает векторы экспрессии, содержащие выделенные полинуклеотиды, и клетки-хозяева, содержащие векторы экспрессии.
Термин «выделенное антитело» относится к антителу, которое практически свободно от других антител, обладающих другой специфичностью к антигенам (например, выделенное антитело, которое специфично связывается с PD-1, практически свободно от антител, которые специфично связываются с антигенами помимо PD-1). Однако выделенное антитело, которое специфично связывается с PD-1, может обладать перекрестной специфичностью в отношении других антигенов (таких как молекулы PD-1 от другого вида). Кроме того, выделенное антитело может быть практически свободным от других клеточных материалов и/или химических веществ.
Термин «моноклональное антитело» («mAb») относится к не встречающемуся в природе препарату на основе молекул антител единого молекулярного состава (т. е. молекул антител, последовательности оснований которых являются практически идентичными и которые демонстрируют одну специфичность и аффинность связывания в отношении определенного эпитопа). mAb является примером выделенного антитела. mAb могут быть получены с помощью гибридомных методик, рекомбинантных методик, трансгенных методик или других методик, известных специалистам в данной области.
Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, раскрытые в данном документе, являются специфичными в отношении PD-L1. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент являются специфичными в отношении PD-L1. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент, раскрытые в данном документе, связываются с PD-L1 человека или примата, но не связываются с PD-L1 какого-либо другого млекопитающего. В другом варианте осуществления антитело или его фрагмент не связываются с PD-L1 мыши. Термины «PD-L1 человека», «hPD-L1», «huPD-L1» и т. п. в данном документе используются взаимозаменяемо и относятся к PD-L1 человека и вариантам или изотипам PD-L1 человека. Термины «специфичный», «специфичность» и «специфично» относятся к тому, что антитело или его фрагмент связываются с PD-L1 с более высокой аффинностью, чем с любыми другими мишенями.
Термины «лечить» и «лечение» обычно относятся к получению требуемого фармакологического эффекта и/или физиологического эффекта. С точки зрения частичной или полной стабилизации или излечения заболевания и/или побочного эффекта заболевания эффект может являться терапевтическим. Как используется в данном документе, «лечить» и «лечение» охватывают любой вид лечения заболевания у пациента, в том числе (a) подавление симптома заболевания, т. е. блокирование прогрессирования заболевания; или (b) облегчение симптома заболевания, т. е. обеспечение ремиссии заболевания или симптома.
Термин «эффективное количество» относится к количеству соединения, раскрытого в данном документе, для (i) лечения конкретного заболевания, состояния или нарушения; (ii) облегчения, улучшения или устранения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения или (iii) предупреждения или задержки начала проявления одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанного в данном документе. Количество активного вещества (например, антитела или соединения, раскрытого в данном документе), составляющее «терапевтически эффективное количество», может варьироваться в зависимости от таких факторов, как статус заболевания, возраст, пол и масса индивидуума, а также способности терапевтического средства или комбинации терапевтических средств вызывать требуемый ответ у индивидуума. Эффективное количество может также быть определено согласно повседневной практике специалистами в данной области в соответствии с их знаниями и настоящим раскрытием.
Термины «вводить» и «введение» относятся к физическому введению композиции, содержащей терапевтическое средство, в организм с применением любого из разнообразных способов и систем доставки, известных специалистам в данной области. Пути введения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (например, антитела к PD-1 или антитела к PD-L1) включают внутривенный, внутримышечный, подкожный, внутрибрюшинный, спинальный или другие парентеральные пути введения, например, посредством инъекции или инфузии. Используемая в данном документе фраза «парентеральное введение» относится к путям введения за исключением энтерального и местного путей введения, как правило, посредством инъекции, включающим без ограничения внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрилимфатическую, внутриочаговую, интракапсулярную, интраорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную, эпидуральную и внутригрудинную инъекцию и инфузию, а также электропорацию in vivo. В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольной точки иммунного ответа (например, антитело к PD-1 или антитело к PD-L1) вводят посредством непарентерального пути, и в некоторых вариантах осуществления посредством перорального введения. Другие непарентеральные пути включают местный, эпидермальный или чресслизистый пути введения, например, интраназальное, вагинальное, ректальное, сублингвальное или местное введение. Введение также может осуществляться, например, однократно, многократно и/или в течение одного или более продолжительных периодов времени.
Термин «доза» относится к дозе, вводимой пациенту без учета массы или площади поверхности тела (BSA) пациента. Например, человек массой 60 кг и человек массой 100 кг будут получать одинаковую дозу антитела (например, 240 мг антитела к PD-1).
Используемый в данном документе термин «доза, рассчитанная по массе» относится к дозе, вводимой пациенту, рассчитанной, исходя из массы тела пациента. Например, если пациенту массой 60 кг требуется 3 мг/кг антитела к PD-1, то каждый раз можно брать соответствующее количество антитела к PD-1 (т. е. 180 мг) из состава с фиксированной дозой антитела к PD-1.
Анлотиниб можно вводить разнообразными путями, в том числе без ограничения путем перорального, парентерального, внутрибрюшинного, внутривенного, внутриартериального, чрескожного, сублингвального, внутримышечного, ректального, трансбуккального, интраназального, ингаляционного, вагинального, внутриглазного, наружного, подкожного, интралипидного, внутрисуставного и интратекального введения. В некоторых конкретных вариантах осуществления лекарственное средство вводят перорально. Количество вводимого анлотиниба может быть определено в зависимости от тяжести заболевания, ответа заболевания, любой токсичности, связанной с лечением, а также возраста и состояния здоровья пациента. Например, ежедневная доза анлотиниба может составлять от 2 мг до 20 мг. В некоторых вариантах осуществления ежедневная доза анлотиниба или его фармацевтически приемлемой соли может составлять 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг и 16 мг. Анлотиниб можно вводить один или несколько раз в день. В одном варианте осуществления анлотиниб вводят один раз в день в форме твердого препарата для перорального применения.
Схема приема анлотиниба может быть определена исчерпывающим образом в зависимости от активности и токсичности лекарственного препарата, переносимости у пациента и т. д. Предпочтительно анлотиниб вводят с интервалами. Введение с интервалами включает период лечения и период перерыва. В течение периода лечения анлотиниб можно вводить один или несколько раз в день. Например, соотношение периода лечения и периода перерыва в днях составляет 2:0,5–2:5, предпочтительно 2:0,5–2:3, более предпочтительно 2:0,5–2:2 и наиболее предпочтительно 2:0,5–2:1. В некоторых вариантах осуществления средство для лечения вводят в течение 2 недель, и делают перерыв на 2 недели. В некоторых вариантах осуществления средство для лечения вводят в течение 2 недель, и делают перерыв на 1 неделю. В некоторых вариантах осуществления средство для лечения вводят в течение 5 дней, и делают перерыв на 2 дня. Например, можно вводить анлотиниб один раз в день в дозе 6 мг, 8 г, 10 мг или 12 мг в течение 2 недель и делать перерыв на 1 неделю.
Термин «фармацевтически приемлемый» используется в данном документе в отношении тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в пределах объема тщательной медицинской оценки являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений и соизмеримо с приемлемым соотношением польза/риск.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» включает соли, образованные основными радикалами и свободными кислотами, и соли, образованные кислотными радикалами и свободными основаниями, например, гидрохлорид, гидробромид, нитрат, сульфат, фосфат, формиат, ацетат, трифторацетат, фумарат, оксалат, малеат, цитрат, сукцинат, мезилат, бензолсульфонат и п-метилбензолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, сульфат, формиат, ацетат, трифторацетат, фумарат, малеат, мезилат, п-метилбензолсульфонат, натриевую соль, калиевую соль, соль аммония и соль аминокислоты. В настоящей заявке при образовании фармацевтически приемлемой соли свободная кислота и основный радикал находятся в молярном соотношении, составляющем приблизительно от 1:0,5 до 1:5, предпочтительно 1:0,5, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 или 1:8.
Термины «субъект» и «пациент» в данном документе используются взаимозаменяемо. В некоторых вариантах осуществления термин «субъект» или «пациент» относится к млекопитающему. В некоторых вариантах осуществления субъект или пациент является мышью. В некоторых вариантах осуществления субъект или пациент является человеком.
Термин «приблизительно» следует понимать как включающий диапазон, охватывающий три стандартных отклонения от среднего значения, или стандартный диапазон допустимых значений в конкретной области. В некоторых вариантах осуществления термин «приблизительно» следует понимать как отклонение, не превышающее 0,5. Термин «приблизительно» модифицирует все перечисленные значения, следующие за ним. Например, «приблизительно 1, 2 и 3» означает «приблизительно 1», «приблизительно 2» и «приблизительно 3».
Как используется в данном документе, «комбинированное применение» или «применение в комбинации» означает, что два или более активных вещества могут вводиться субъекту одновременно или последовательно в любом порядке в виде единого состава.
Термин «однократная доза» относится к наименьшей единице в упаковке, содержащей определенное количество фармацевтического продукта, например, в коробке, содержащей семь капсул, каждая капсула представляет собой однократную дозу; или флакон для инъекций может представлять собой однократную дозу. Используемые в данном документе термины «однократная доза» и «разовая доза» имеют одинаковое значение и используются взаимозаменяемо.
Термин «многократная доза» состоит из нескольких однократных доз.
Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси, состоящей из одного или более активных ингредиентов или их фармацевтических комбинаций, раскрытых в данном документе, и фармацевтически приемлемого наполнителя. Предполагается, что фармацевтическая композиция обеспечивает возможность введения соединения или его фармацевтической комбинации субъекту.
Если не указано иное, то используемые в данном документе термины «содержать», «содержит» и «содержащий» или их эквиваленты являются открытыми утверждениями и означают, что элементы, компоненты и этапы, которые не определены, могут быть включены в дополнение к перечисленным.
Все патенты, заявки на патенты и другие указанные публикации явным образом включены в данный документ посредством ссылки с целью описания и раскрытия. Эти публикации представлены только по причине того, что они были раскрыты до даты подачи настоящей заявки. Все утверждения относительно дат этих документов или описания содержания этих документов основаны на информации, доступной заявителю, и не являются каким-либо признанием правильности дат этих документов или содержания этих документов. Кроме того, в любой стране или регионе любая ссылка на эти публикации в данном документе не должна толковаться как признание того, что публикации являются частью общеизвестных знаний в данной области техники.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Для ясности в настоящей заявке дополнительно описаны следующие примеры, которые, однако, не предназначены для ограничения объема настоящей заявки. Все реагенты, применяемые в настоящей заявке, являются коммерчески доступными, и их можно применять без дополнительной очистки. В примерах антитело к PD-L1 получали согласно описанному в WO 2016022630, и после аффинной хроматографии элюат, содержащий антитело, получали посредством традиционных способов очистки антител.
Пример 1. Клиническое испытание при опухоли в желчевыделительной системе
1.1 Критерии включения
1) Возраст ≥ 18 лет; состояние физического здоровья по ECOG: 0-1; ожидаемая выживаемость более 3 месяцев
2) Пациенты с гистологически или патоморфологически подтвержденным неоперабельным или метастатическим раком желчевыводящих путей, включающим внутрипеченочную холангиокарциному (IHCC), внепеченочную холангиокарциному (EHCC) и рак желчного пузыря (GBC)
3) Наличие по меньшей мере одного поддающегося измерению очага поражения (RECIST 1.1)
4) Неудачная предшествующая химиотерапия первой линии. Неудачная химиотерапия относится к прогрессированию заболевания в ходе лечения или после последней лечебной процедуры или непереносимости в ходе лечения вследствие токсичных и побочных эффектов
5) Результаты лабораторных тестов должны соответствовать следующим показателям: общий анализ крови: гемоглобин (Hb) ≥ 80 г/л (отсутствие переливаний крови в течение последних 14 дней), абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 109/л и тромбоцитов (PLT) ≥ 75 × 109/л; результаты биохимических тестов: аланинтрансаминаза (ALT) и аспартаттрансаминаза (AST) ≤ 2,5 × ULN (для пациентов с метастазами в печени ≤ 5 × ULN), общий билирубин в сыворотке крови (TBIL) ≤ 2 × ULN (для пациентов с синдромом Жильбера ≤ 3 × ULN), креатинин в сыворотке крови (Cr) ≤ 1,5 × ULN и скорость выведения креатинина > 50 мкмоль/л; показатели свертывающей функции крови: активированное частичное тромбопластиновое время (APTT), международное нормализованное отношение (INR) и протромбиновое время (PT) ≤ 1,5 × ULN; оценка с помощью ультразвуковой доплерографии: фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 50%
6) Субъекты женского пола должны дать согласие на принятие мер по контрацепции (таких как использование внутриматочных устройств [IUD], противозачаточных средств или презервативов) во время исследования и в течение 6 месяцев после завершения исследования; результаты тестов сыворотки крови или мочи на беременность должны быть отрицательными в течение последних 7 дней до включения в исследование, а также субъекты не должны кормить грудью; субъекты мужского пола должны дать согласие на принятие мер по контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после завершения исследования; и
7) Добровольное участие, информированное согласие в письменной форме и хорошая приверженность лечению
1.2 Тестируемое лекарственное средство
Антитело к PD-L1 hu5G11-hIgG1 в форме для инъекции: 1200 мг антитела к PD-L1 в форме для инъекции (100 мг/10 мл) разбавляли до 250 мл с использованием физиологического раствора; разбавленное лекарственное средство вводили в течение 60 ± 5 мин. посредством инфузии; после завершения инфузии систему для инфузии промывали физиологическим раствором в соответствии с установленными требованиями больниц; форму для инъекции вводили один раз в 21 день, т. е. в рамках 21-дневных циклов лечения.
Гидрохлорид анлотиниба в форме капсул (активный ингредиент: дигидрохлорид анлотиниба): за 5 минут до или через 5 минут после начала инфузии антитела к PD-L1 10 мг гидрохлорида анлотиниба в форме капсул вводили перорально натощак; лечение проводили в течение 2 недель с перерывом на 1 неделю, т. е. в рамках 21-дневных циклов лечения.
Доза: 12 мг, 10 мг и 8 мг.
1.3 Критерии оценки
Статус заболевания оценивали с помощью RECIST 1.1/irRECIST и главным образом с помощью критериев RECIST 1.1.
1.4 Конечные точки
Частота объективного ответа (ORR) = (полный ответ (CR) + частичный ответ (PR)).
Конечные точки противоопухолевой эффективности: выживаемость без прогрессирования (PFS), частота контроля заболевания (DCR = CR + PR + стабилизация заболевания (SD)), общая выживаемость (OS), стабилизация заболевания (SD), PR (частичный ответ) и т. п.
1.5 Результаты
Лекарственные препараты: пациентам C01002, C01007 и C01017 вводили комбинацию 1200 мг антитела к PD-L1 hu5G11-hIgG1 в форме для инъекции и 10 мг гидрохлорида анлотиниба в форме капсул. Пациентам C01009 и C01021 вводили комбинацию 1200 мг антитела к PD-L1 hu5G11-hIgG1 в форме для инъекции и 12 мг гидрохлорида анлотиниба в форме капсул. Пациенту C01006 вводили комбинацию 1200 мг антитела к PD-L1 hu5G11-hIgG1 в форме для инъекции и 12 мг гидрохлорида анлотиниба в форме капсул, и дозу гидрохлорида анлотиниба в форме капсул позже снижали до 10 мг (в примерах в настоящей заявке количество гидрохлорида анлотиниба в форме капсул рассчитывали, исходя из массы анлотиниба, содержащегося в них).
Диагноз пациента и предшествующее лечение:
Пациент C01002: левосторонняя гемигепатэктомия + лимфаденэктомия при гепатомегалии. Метастазирование после лучевой терапии и 2 циклов лечения клетками DC-CIK и прогрессирование заболевания после 3 процедур лечения радиочастотным скальпелем и 4 циклов применения схемы GP (гемцитабин + цисплатин). Пациент C01006: иммуногистохимическое исследование: CA19.9 (2+), CK18 (3+), CK19 (2+), CK7 (2+) и Ki-67 (+20–30%). PD после 6 циклов лечения паклитакселом, стабилизированным альбумином, + комбинацией тегафура, гимерацила и отерацила калия в форме капсул, затем PD (прогрессирование заболевания) после интервенционной терапии.
Пациент C01007: иммуногистохимическое исследование: CA19.9 (2+), CD34 (2+), CK18 (2+), CK19 (2+), CK7 (2+) и Ki-67 (+10%). Комбинированная терапия гемцитабином + капецитабином, подавление функции костного мозга. Прогрессирование заболевания с последующим лечением оксалиплатином + комбинацией тегафура, гимерацила и отерацила калия в форме капсул q3w. Последующее лечение паклитакселом, стабилизированным альбумином, + апатинибом.
Пациент C01009: иммуногистохимическое исследование: PCX (+), CK (+), CK19 (частично +), AFP (+), CD56 (+) и Ki-67 (+10%). Гемцитабин, 1,4 г в дни 1/8 + цисплатин, 40 мг в дни 2/3 — непереносимость.
Пациент C01017: иммуногистохимическое исследование: CK18 (3+), CK19 (3+), CK7 (3+), CA19.9 (1+), AFP (1+) и Ki-67 (+30%). Схема GC (гемцитабин, 1,6 г в день 1/1,4 г в день 8 + комбинация тегафура, гимерацила и отерацила, 60 мг bid п. о./3 недели) — через 4 недели развилась непереносимость.
Пациент C01021: комбинация тегафура, гимерацила и отерацила калия + оксалиплатин, 6 циклов.
Пример 2. Клиническое испытание при раке печени
2.1 Критерии включения
1) Возраст ≥ 18 лет; состояние физического здоровья по ECOG: 0-1; ожидаемая выживаемость более 3 месяцев
2) Гистопатологически или цитологически подтвержденная гепатоцеллюлярная карцинома на поздней стадии (согласно Барселонской системе стадирования — гепатома на стадии C или стадии B, не подходящей для местного лечения или рефрактерной к местному лечению)
3) Наличие по меньшей мере одного поддающегося измерению очага поражения (RECIST 1.1)
4) Пациенты с раком печени не получали лечение с помощью иммунотерапии
5) Результаты лабораторных тестов должны соответствовать следующим показателям: общий анализ крови: гемоглобин (Hb) ≥ 80 г/л (отсутствие переливаний крови в течение последних 14 дней), абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 109/л и тромбоцитов (PLT) ≥ 75 × 109/л; результаты биохимических тестов: аланинтрансаминаза (ALT) и аспартаттрансаминаза (AST) ≤ 2,5 × ULN (для пациентов с метастазами в печени ≤ 5 × ULN), общий билирубин в сыворотке крови (TBIL) ≤ 2 × ULN (для пациентов с синдромом Жильбера ≤ 3 × ULN), креатинин в сыворотке крови (Cr) ≤ 1,5 × ULN и скорость выведения креатинина > 50 мкмоль/л; показатели свертывающей функции крови: активированное частичное тромбопластиновое время (APTT), международное нормализованное отношение (INR) и протромбиновое время (PT) ≤ 1,5 × ULN; оценка с помощью ультразвуковой доплерографии: фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 50%
6) Субъекты женского пола должны дать согласие на принятие мер по контрацепции (таких как использование внутриматочных устройств [IUD], противозачаточных средств или презервативов) во время исследования и в течение 6 месяцев после завершения исследования; результаты тестов сыворотки крови или мочи на беременность должны быть отрицательными в течение последних 7 дней до включения в исследование, а также субъекты не должны кормить грудью; субъекты мужского пола должны дать согласие на принятие мер по контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после завершения исследования; и
7) Добровольное участие, информированное согласие в письменной форме и хорошая приверженность лечению
2.2 Тестируемое лекарственное средство
Антитело к PD-L1 hu5G11-hIgG1 в форме для инъекции: 1200 мг антитела к PD-L1 в форме для инъекции (100 мг/10 мл) разбавляли до 250 мл с использованием физиологического раствора; разбавленное лекарственное средство вводили в течение 60 ± 5 мин. посредством инфузии; после завершения инфузии систему для инфузии промывали физиологическим раствором в соответствии с установленными требованиями больниц; форму для инъекции вводили один раз в 21 день.
Гидрохлорид анлотиниба в форме капсул (активный ингредиент: дигидрохлорид анлотиниба): за 5 минут до или через 5 минут после начала инфузии антитела к PD-L1 10 мг гидрохлорида анлотиниба в форме капсул вводили перорально натощак; лечение проводили в течение 2 недель с перерывом на 1 неделю, т. е. в рамках 21-дневных циклов лечения.
Доза: 12 мг, 10 мг и 8 мг.
2.3 Критерии оценки
Статус заболевания оценивали с помощью RECIST 1.1/irRECIST и главным образом с помощью критериев RECIST 1.1.
2.4 Конечные точки
Частота объективного ответа (ORR) = (полный ответ (CR) + частичный ответ (PR)).
Конечные точки противоопухолевой эффективности: выживаемость без прогрессирования (PFS), частота контроля заболевания (DCR = CR + PR + стабилизация заболевания (SD)), общая выживаемость (OS), стабилизация заболевания (SD), частичный ответ (PR) и т. п.
2.5 Результаты
Лекарственные препараты: пациентам C01003, C01005, C01015 и C01020 вводили комбинацию 1200 мг антитела к PD-L1 hu5G11-hIgG1 в форме для инъекции и 10 мг гидрохлорида анлотиниба в форме капсул. Пациенту C01013 вводили комбинацию 1200 мг антитела к PD-L1 hu5G11-hIgG1 в форме для инъекции и 12 мг гидрохлорида анлотиниба в форме капсул. Пациенту C01019 вводили комбинацию 1200 мг антитела к PD-L1 hu5G11-hIgG1 в форме для инъекции и 10 мг гидрохлорида анлотиниба в форме капсул, и дозу гидрохлорида анлотиниба в форме капсул позже снижали до 8 мг.
Диагноз пациента и предшествующее лечение:
Пациент C01003: иммуногистохимическое исследование: Arg-1 (1+), CD34 (3+), CK18 (2+), GPC3 (1+), гепатоцитарный антиген (3+), Ki-67 (+80%), CD31 (3+); непереносимость сорафениба.
Пациент C01005: прогрессирование заболевания после лечения сорафенибом.
Пациент C01013: прогрессирование заболевания после хирургического вмешательства и перорального приема ленватиниба в форме капсул.
Пациент C01020: непереносимость ленватиниба для перорального применения.
Пациенты C01019 и C01015: не получали предшествующее стандартное лечение.
Пример 3. Клиническое испытание при трижды негативном раке молочной железы
Пример 1. Клиническое испытание
3.1 Критерии включения
1) Возраст 18–75 лет; состояние физического здоровья по ECOG: 0-1; ожидаемая выживаемость более 3 месяцев
2) Гистологически или цитологически подтвержденный рецидивирующий или метастатический трижды негативный рак молочной железы, определенный как отрицательный в отношении рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR) и рецептора человеческого эпидермального фактора роста (Her-2). Отрицательный статус в отношении ER/PR определяли следующим образом: для ER < 1% положительных клеток, для PR < 1% положительных клеток. Отрицательный статус в отношении Her-2 определяли как Her-2 (-) или (1+) в иммуногистохимическом исследовании, при этом индивидуум с Her-2 (2+) должен быть подвергнут анализу FISH, и результат должен быть отрицательным, и индивидуум с Her-2 (-) или (1+) может быть необязательно подвергнут анализу FISH, но результат должен быть отрицательным
3) Наличие по меньшей мере одного поддающегося измерению очага поражения (RECIST 1.1)
4) По меньшей мере получение системного лечения первой линии, а также антрациклинов и/или таксанов, и прогрессирование заболевания после последней лечебной процедуры; рецидив или прогрессирование заболевания в ходе лечения или в пределах 6 месяцев после завершения лечения следует считать неудачным лечением
5) Результаты лабораторных тестов должны соответствовать следующим показателям: общий анализ крови: гемоглобин (Hb) ≥ 80 г/л (отсутствие переливаний крови в течение последних 14 дней), абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 109/л и тромбоцитов (PLT) ≥ 75 × 109/л; результаты биохимических тестов: аланинтрансаминаза (ALT) и аспартаттрансаминаза (AST) ≤ 2,5 × ULN (для пациентов с метастазами в печени ≤ 5 × ULN), общий билирубин в сыворотке крови (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (для пациентов с синдромом Жильбера ≤ 3 × ULN), креатинин в сыворотке крови (Cr) ≤ 1,5 × ULN и скорость выведения креатинина > 50 мкмоль/л; показатели свертывающей функции крови: активированное частичное тромбопластиновое время (APTT), международное нормализованное отношение (INR) и протромбиновое время (PT) ≤ 1,5 × ULN; оценка с помощью ультразвуковой доплерографии: фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 50%
6) Субъекты женского пола должны дать согласие на принятие мер по контрацепции (таких как использование внутриматочных устройств [IUD], противозачаточных средств или презервативов) во время исследования и в течение 6 месяцев после завершения исследования; результаты тестов сыворотки крови или мочи на беременность должны быть отрицательными в течение последних 7 дней до включения в исследование, а также субъекты не должны кормить грудью; субъекты мужского пола должны дать согласие на принятие мер по контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после завершения исследования; и
7) Добровольное участие, информированное согласие в письменной форме и хорошая приверженность лечению
3.2 Тестируемое лекарственное средство
Антитело к PD-L1 hu5G11-hIgG1 в форме для инъекции: 1200 мг антитела к PD-L1 в форме для инъекции (100 мг/10 мл) разбавляли до 250 мл с использованием физиологического раствора; разбавленное лекарственное средство вводили в течение 60 ± 5 мин. посредством инфузии; после завершения инфузии систему для инфузии промывали физиологическим раствором в соответствии с установленными требованиями больниц; форму для инъекции вводили один раз в 21 день.
Гидрохлорид анлотиниба в форме капсул (активный ингредиент: дигидрохлорид анлотиниба): за 5 минут до или через 5 минут после начала инфузии антитела к PD-L1 10 мг гидрохлорида анлотиниба в форме капсул вводили перорально натощак; лечение проводили в течение 2 недель с перерывом на 1 неделю, т. е. в рамках 21-дневных циклов лечения.
Доза: 12 мг, 10 мг и 8 мг.
3.3 Критерии оценки
Статус заболевания оценивали с помощью RECIST 1.1/irRECIST и главным образом с помощью критериев RECIST 1.1.
3.4 Конечные точки
Частота объективного ответа (ORR) = (полный ответ (CR) + частичный ответ (PR)).
Конечные точки противоопухолевой эффективности: выживаемость без прогрессирования (PFS), частота контроля заболевания (DCR = CR + PR + стабилизация заболевания (SD)), общая выживаемость (OS) и т. п.
3.5 Результаты
Профиль приема лекарственных препаратов: пациентам C01001 и C01003 вводили комбинацию 1200 мг антитела к PD-L1 hu5G11-hIgG1 в форме для инъекции и 10 мг гидрохлорида анлотиниба в форме капсул. Пациентам C01004, C01005, C01006, C01007, C01008 и C01009 вводили комбинацию 1200 мг антитела к PD-L1 hu5G11-hIgG1 в форме для инъекции и 12 мг гидрохлорида анлотиниба в форме капсул.
Состояния пациентов
Пациент C01001: инвазивный рак левой молочной железы с метастазами в лимфатических узлах; последовательно подвергался радикальному лечению, химиотерапии (схема AT (доксорубицин + доцетаксел, 3 цикла), схема AC (доксорубицин + циклофосфамид, 3 цикла), схема GP (гемцитабин + карбоплатин, 4 цикла)) и лучевой терапии (100 Гр, 50 Гр).
Пациент C03003: инвазивный рак правой молочной железы с метастазами в лимфатических узлах; последовательно подвергался радикальному лечению, химиотерапии (пирарубицин + циклофосфамид + доцетаксел, 8 циклов)) и лучевой терапии.
Пациент C01004: инвазивный рак правой молочной железы с метастазами в легких и подозрением на наличие метастазов в костях; последовательно подвергался радикальному лечению, химиотерапии (схема AC-T (пирарубицин + циклофосфамид + паклитаксел, 8 циклов), капецитабин (6 циклов), схема TC (доцетаксел + карбоплатин, 8 циклов) и доцетаксел (2 цикла)) и лучевой терапии (50 Гр).
Пациент C01005: инвазивный рак правой молочной железы с метастазами в легких и печени; последовательно подвергался радикальному лечению, химиотерапии (схема AC-T (пирарубицин + циклофосфамид + паклитаксел, 8 циклов), TX + нимотузумаб (доцетаксел + капецитабин, 6 циклов), схема GP (гемцитабин + цисплатин, 4 цикла), гемцитабин + карбоплатин (1 цикл) и IMP4297 в форме капсул (ингибитор PARP)) и лучевой терапии.
Пациент C01006: инвазивный рак правой молочной железы; последовательно подвергался радикальному лечению, химиотерапии (схема TEC (паклитаксел + эпирубицин + циклофосфамид), схема GP (гемцитабин + цисплатин, 6 циклов) и схема TX (доцетаксел + капецитабин, 1 цикл)) и лучевой терапии.
Пациент C01007: инвазивный рак левой молочной железы с метастазами в лимфатических узлах; последовательно подвергался радикальному лечению, химиотерапии (схема TC (паклитаксел + карбоплатин, 6 циклов) и паклитаксел + капецитабин (3 цикла)) и лучевой терапии (223,4 Гр).
Пациент C01008: инвазивный рак левой молочной железы; последовательно подвергался радикальному лечению, химиотерапии (схема EC-T (эпирубицин + циклофосфамид + паклитаксел, 8 циклов)) и лучевой терапии.
Пациент C01009: инвазивная протоковая карцинома левой молочной железы с метастазами в лимфатических узлах; последовательно подвергался радикальному лечению и химиотерапии (схема TAC (пирарубицин + циклофосфамид + паклитаксел, 6 циклов), паклитаксел (9 циклов) и карбоплатин (1 цикл)).
Пример 4. Клиническое испытание при раке легкого
4.1 Критерии включения
1) Возраст ≥ 18 лет; состояние физического здоровья по ECOG: 0-1; ожидаемая выживаемость более 3 месяцев
2) Гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого
3) Пациенты с заболеванием на поздней стадии (стадии IIIB/IV), получавшие по меньшей мере стандартную химиотерапию первой линии, но у которых была неудачной химиотерапия или наблюдалась ее непереносимость и у которых имеется по меньшей мере один поддающийся измерению очаг поражения в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей RECIST 1.1
4) Опухоль с положительной экспрессией PD-L1 (балл пропорции опухоли TPS ≥ 1%).
Образец ткани: фиксированные в формалине и залитые в парафин образцы опухоли для анализа PD-L1. Образцы тканей должны быть получены и оценены централизованным поставщиком услуг перед рандомизацией. Тонкоигольные аспираты не принимались. Принимались трепанобиоптаты, или иссеченные образцы, или иссеченные ткани
5) Нормальные показатели функции главных органов, удовлетворяющие следующим критериям:
a) Общий анализ крови: гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л (отсутствие переливаний крови в течение последних 14 дней); абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 109/л; число тромбоцитов (PLT) ≥ 80 × 109/л;
b) Результаты биохимических тестов: аланинтрансаминаза (ALT) и аспартаттрансаминаза (AST) ≤ 2,5 × ULN (для пациентов с метастазами в печени ≤ 5 × ULN); общий билирубин (TBIL) в сыворотке крови ≤ 1,5 × ULN (для пациентов с синдромом Жильбера ≤ 3 × ULN); креатинин в сыворотке крови (Cr) ≤ 1,5 × ULN или расчетная скорость выведения креатинина ≥ 50 мл/мин.
Скорость выведения креатинина: Ccr = (140 - возраст) × масса (кг) / 72 × Scr (мг/дл)
Ccr = [(140 - возраст) × масса тела (кг) / [0,818 × Scr (мкмоль/л)]
Для субъектов женского пола расчетная скорость должна быть умножена на 0,85; 1 мг/дл = 88,41 мкмоль/л;
c) Свертываемость крови: активированное частичное тромбопластиновое время (APTT), международное нормализованное отношение (INR), протромбиновое время (PT) ≤ 1,5 × ULN
6) Субъекты женского пола должны дать согласие на принятие мер по контрацепции (таких как использование внутриматочных устройств [IUD], противозачаточных средств или презервативов) во время исследования и в течение 6 месяцев после завершения исследования; результаты тестов сыворотки крови или мочи на беременность должны быть отрицательными в течение последних 7 дней до включения в исследование, а также субъекты не должны кормить грудью; субъекты мужского пола должны дать согласие на принятие мер по контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после завершения исследования; и
7) Добровольное участие, информированное согласие в письменной форме и хорошая приверженность лечению
4.2 Критерии исключения
1) Предшествующее применение гидрохлорида анлотиниба, другого антитела к PD-1/PD-L1 или других видов иммунотерапии, направленных на PD-1/PD-L1
2) Тяжелая гиперчувствительность после получения других моноклональных антител
3) Другие злокачественные опухоли в настоящее время или в течение последних 5 лет (за исключением излеченной базальноклеточной карциномы и карциномы шейки матки in situ)
4) Любое активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе (например, без ограничения, аутоиммунный гепатит, интерстициальная пневмония, энтерит, васкулит, нефрит; субъекты с астмой, требующей медицинского вмешательства с применением бронхолитических средств, не могут быть включены); однако субъектам разрешалось быть включенными в исследование при наличии следующего: витилиго, псориаза и алопеции, не требующих системного лечения, хорошо контролируемого сахарного диабета I типа и гипотиреоза с нормальной функцией щитовидной железы после заместительной гормональной терапии
5) Текущее применение иммуносупрессоров или системной терапии для иммуносупрессии (преднизон в дозе > 10 мг/день или другие гормональные средства, обладающие равноценной эффективностью) в течение 2 недель до введения первой дозы
6) Факторы, влияющие на пероральное введение (таких как неспособность глотать, резекция органов желудочно-кишечного тракта, хроническая диарея и кишечная непроходимость)
7) Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий непрерывного дренирования
8) Рентгенологически подтвержденная (с помощью КТ или МРТ) инвазия опухоли в крупные кровеносные сосуды или нечеткое отграничение от крупных кровеносных сосудов
9) Любые события кровотечения или кровоизлияния ≥ 3 степени согласно CTCAE в течение последних 4 недель до введения первой дозы или наличие незаживающих ран, язв или переломов
10) Неконтролируемые симптомы наличия метастазов в головном мозге, компрессия спинного мозга, карциноматозный менингит или подтвержденное с помощью КТ или МРТ заболевание головного мозга или мягкой мозговой оболочки в течение последних 8 недель до введения первой дозы
11) Предшествующая лучевая терапия, химиотерапия и хирургическое лечение менее чем за 4 недели или пероральная таргетная терапия менее чем за 5 периодов полужизни до введения первой дозы в рамках исследования; пероральный прием фторурацила менее чем за 14 дней или митомицина C и нитрозомочевины менее чем за 6 недель; или наличие у пациентов нежелательных явлений (отличных от алопеции), которые не вернулись к ≤ 1 степени согласно CTCAE, обусловленных предшествующим лечением
12) Любое тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, в том числе:
a) неудовлетворительный контроль кровяного давления (систолическое давление ≥ 150 мм рт. ст., диастолическое давление ≥ 90 мм рт. ст.);
b) нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность ≥ 2 степени или аритмия, требующая вмешательства (в том числе QTc ≥ 480 мс), в течение последних 6 месяцев до введения первой дозы;
c) активные или неконтролируемые тяжелые инфекции (инфекция ≥ 2 степени согласно CTCAE);
d) цирроз, декомпенсированное заболевание печени, активный гепатит или хронический гепатит, требующий противовирусного лечения;
*Активный гепатит (гепатит B: положительный в отношении HBsAg, и показатель ДНК HBV превышает верхний предел нормы; гепатит C: положительный в отношении антител к HCV, и титр HCV-вируса превышает верхний предел нормы)
e) ВИЧ-положительный статус;
f) ненадлежащий контроль сахарного диабета (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 2 степени согласно CTCAE);
g) результаты общего анализа мочи, позволяющие предположить наличие белка в моче на уровне ≥ ++, и содержание белка в моче, собранной в течение 24 часов, составляющее > 1,0 г
13) Вакцинация или вакцинация аттенуированной вакциной в течение последних 4 недель до введения первой дозы
14) Другие факторы, которые могут приводить к досрочному прекращению участия, согласно мнению исследователя, например, другие серьезные заболевания (в том числе психические заболевания), требующие сопутствующей терапии, серьезные аномалии результатов лабораторных тестов, семейные или социальные факторы, которые могут влиять на безопасность субъекта или получение данных и сбор образцов
4.3 Тестируемое лекарственное средство
Антитело к PD-L1 hu5G11-hIgG1 в форме для инъекции: 1200 мг антитела к PD-L1 в форме для инъекции (100 мг/10 мл) разбавляли до 250 мл с использованием физиологического раствора; разбавленное лекарственное средство вводили в течение 60 ± 5 мин. посредством инфузии; после завершения инфузии систему для инфузии промывали физиологическим раствором в соответствии с установленными требованиями больниц; форму для инъекции вводили один раз в 21 день.
Гидрохлорид анлотиниба в форме капсул (активный ингредиент: дигидрохлорид анлотиниба): за 5 минут до или через 5 минут после начала инфузии антитела к PD-L1 10 мг гидрохлорида анлотиниба в форме капсул вводили перорально натощак; лечение проводили в течение 2 недель с перерывом на 1 неделю, т. е. в рамках 21-дневных циклов лечения.
Спецификация: 12 мг, 10 мг и 8 мг.
4.4 Критерии оценки
Статус заболевания оценивали с помощью RECIST 1.1/irRECIST и главным образом с помощью критериев RECIST 1.1.
4.5 Конечные точки
Выживаемость без прогрессирования (PFS)
Конечные точки противоопухолевой эффективности: частота объективного ответа (ORR) = (полный ответ (CR) + частичный ответ (PR)), частота контроля заболевания (DCR = CR + PR + стабилизация заболевания (SD)), общая выживаемость (OS) и т. п.
4.6 Результаты
Состояния пациентов
Пациент 01: аденокарцинома от умеренно- до низкодифференцированной в верхнем сегменте левого легкого с метастазами в лимфатических узлах и латеральных сегментах легких. Генотип: BRAF p.V600E.
Пациент 08: аденокарцинома в левом легком. Генотип: EGFR-del/EGFR-T790M.
Пациент 011: рецидивирующая аденокарцинома в легком (стадия IVA) с метастазами. Генотип: EGFR.
В вышеописанных примерах каждый цикл лечения занимал 21 день, и C2, C4, C6, C8 и C10 означают 2 цикла, 4 цикла, 6 циклов, 8 циклов и 10 циклов соответственно. В вышеописанных примерах размер целевого очага поражения (исходный уровень) относится к наибольшему диаметру целевого очага поражения при рентгенографическом анализе до начала лечения в рамках исследования.
--->
<110> ЧИА ТАЙ ТЯНЬЦИН ФАРМАСЬЮТИКАЛ ГРУП КО., ЛТД.
НАНЬЦЗИН ШУНЬСИНЬ ФАРМАСЬЮТИКАЛС КО., ЛТД. ОФ ЧИАТАЙ ТЯНЬЦИН ФАРМАСЬЮТИКАЛ
ГРУП
<120> КОМБИНИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛИ
<130> 2019
<160> 21
<170> PatentIn, версия 3.3
<210> 1
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Mus sp.
<400> 1
Thr Tyr Gly Val His
1 5
<210> 2
<211> 16
<212> БЕЛОК
<213> Mus sp.
<400> 2
Val Ile Trp Arg Gly Val Thr Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met Ser
1 5 10 15
<210> 3
<211> 8
<212> БЕЛОК
<213> Mus sp.
<400> 3
Leu Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 4
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Mus sp.
<400> 4
Ser Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 5
<211> 16
<212> БЕЛОК
<213> Mus sp.
<400> 5
Ser Ile Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 6
<211> 8
<212> БЕЛОК
<213> Mus sp.
<400> 6
Gly Tyr Asp Ser Gly Phe Ala Tyr
1 5
<210> 7
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> Mus sp.
<400> 7
Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Val Ala
1 5 10
<210> 8
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Mus sp.
<400> 8
Tyr Ala Ala Asn Arg Tyr Thr
1 5
<210> 9
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Mus sp.
<400> 9
Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Tyr Thr
1 5
<210> 10
<211> 14
<212> БЕЛОК
<213> Mus sp.
<400> 10
Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser Ser Ser Ser Phe Met His
1 5 10
<210> 11
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Mus sp.
<400> 11
Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Mus sp.
<400> 12
Gln His Ser Trp Glu Ile Pro Tyr Thr
1 5
<210> 13
<211> 116
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 13
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Val Thr Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Val Leu
65 70 75 80
Thr Met Asn Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Leu Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 14
<211> 116
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 14
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Asp Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Tyr Asp Ser Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 15
<211> 107
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 15
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ala Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 16
<211> 111
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 16
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asn Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 17
<211> 446
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 17
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Val Thr Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Val Leu
65 70 75 80
Thr Met Asn Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Leu Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 18
<211> 214
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 18
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ala Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 19
<211> 446
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 19
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Asp Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Tyr Asp Ser Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 20
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 20
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asn Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 21
<211> 442
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 21
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Val Thr Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Val Leu
65 70 75 80
Thr Met Asn Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Leu Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
<---
Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины. 1 объект представляет собой комбинацию для лечения опухоли в желчевыделительной системе, рака печени, трижды негативного рака молочной железы или рака легкого, содержащую антитело к PD-L1 и анлотиниб. 2 и 3 объекты – способ лечения опухоли в желчевыделительной системе, рака печени, трижды негативного рака молочной железы и/или рака легкого, включающий введение субъекту антитела к PD-L1 и анлотиниба, в том числе в виде вышеуказанной комбинации. 4 объект – набор для лечения опухоли в желчевыделительной системе, рака печени, трижды негативного рака молочной железы и/или рака легкого, содержащий фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1, фармацевтическую композицию на основе анлотиниба. Технический результат заключается в синергическом противоопухолевом эффекте комбинации антитела к PD-L1 и анлотиниба на опухоль в желчевыделительной системе, при раке печени, при трижды негативном раке молочной железы, при раке легкого по сравнению с любым лекарственным средством из комбинации, вводимым в отдельности. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 пр.
1. Комбинация для лечения опухоли в желчевыделительной системе, рака печени, трижды негативного рака молочной железы или рака легкого, содержащая антитело к PD-L1 и анлотиниб, где антитело к PD-L1 содержит следующую аминокислотную последовательность: область CDR1 тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 1; область CDR2 тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 2; область CDR3 тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 3; область CDR1 легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 7; область CDR2 легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 8; и область CDR3 легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 9.
2. Комбинация по п. 1, где комбинация содержит фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1 и фармацевтическую композицию на основе анлотиниба.
3. Комбинация по п. 1 или 2, где комбинация содержит фармацевтическую композицию, содержащую 600-2400 мг антитела к PD-L1, и фармацевтическую композицию, содержащую 6 мг, 8 мг, 10 мг или 12 мг анлотиниба.
4. Комбинация по п. 1 или 2, где комбинация содержит антитело к PD-L1 и анлотиниб в весовом соотношении от 0,35:1 до 29:1, предпочтительно от 3,5:1 до 29:1, более предпочтительно от 3,5:1 до 14,5:1 и наиболее предпочтительно от 7:1 до 14,5:1.
5. Комбинация по любому из пп. 1-4, где антитело к PD-L1 содержит следующую аминокислотную последовательность: вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 13; и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 15.
6. Комбинация по любому из пп. 1-4, где антитело к PD-L1 содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную под SEQ ID NO: 17; и аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную под SEQ ID NO: 18.
7. Комбинация по любому из пп. 1-4, где антитело к PD-L1 содержит вариабельную область тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из вариабельных областей тяжелой цепи гуманизированных антител hu5G11-hIgG1 и hu5G11-hIgG4; и вариабельную область легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из вариабельных областей легкой цепи гуманизированных антител hu5G11-hIgG1 и hu5G11-hIgG4.
8. Комбинация по любому из пп. 1-4, где анлотиниб представлен в форме свободного основания или в форме его фармацевтически приемлемой соли.
9. Способ лечения опухоли в желчевыделительной системе, рака печени, трижды негативного рака молочной железы и/или рака легкого, включающий введение субъекту комбинации по любому из пп. 1-8.
10. Способ по п. 9, где комбинация представляет собой состав, подходящий для введения в рамках одного цикла лечения, содержащий фармацевтическую композицию, содержащую 600-2400 мг антитела к PD-L1, и фармацевтическую композицию, содержащую 84-168 мг анлотиниба.
11. Способ по п. 10, где один цикл лечения представляет собой 21-дневный цикл лечения.
12. Способ лечения опухоли в желчевыделительной системе, рака печени, трижды негативного рака молочной железы и/или рака легкого, включающий введение субъекту антитела к PD-L1 и анлотиниба, где антитело к PD-L1 содержит следующую аминокислотную последовательность: область CDR1 тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 1; область CDR2 тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 2; область CDR3 тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 3; область CDR1 легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 7; область CDR2 легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 8; и область CDR3 легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 9.
13. Способ по любому из пп. 9-12, где каждое из антитела к PD-L1 и анлотиниба представлено в форме фармацевтической композиции, которую можно вводить одновременно, последовательно или с интервалами.
14. Способ по любому из пп. 9-13, где антитело к PD-L1 вводится один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели, предпочтительно в дозе 600-2400 мг.
15. Способ по любому из пп. 9-14, где анлотиниб вводится в дозе 6 мг, 8 мг, 10 мг или 12 мг один раз в день согласно схеме с 2-недельным лечением и 1-недельным перерывом.
16. Набор для лечения опухоли в желчевыделительной системе, рака печени, трижды негативного рака молочной железы и/или рака легкого, содержащий фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-L1, фармацевтическую композицию на основе анлотиниба и инструкцию по комбинированному применению антитела к PD-L1 и анлотиниба при лечении опухоли в желчевыделительной системе, рака печени, трижды негативного рака молочной железы и/или рака легкого, где антитело к PD-L1 содержит следующую аминокислотную последовательность: область CDR1 тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 1; область CDR2 тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 2; область CDR3 тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 3; область CDR1 легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 7; область CDR2 легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 8; и область CDR3 легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 9.
| US 2016326138 A1, 10.11.2016 | |||
| US 2017204184 A1, 20.07.2017 | |||
| ЛОПАТА | 1997 |
|
RU2125776C1 |
| HAN B | |||
| et al | |||
| Автоматический тормоз к граммофону | 1921 |
|
SU303A1 |
| Способ получения цианистых соединений | 1924 |
|
SU2018A1 |
| - Vol | |||
| Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды | 1921 |
|
SU4A1 |
| - No | |||
| Походная разборная печь для варки пищи и печения хлеба | 1920 |
|
SU11A1 |
| - P | |||
| Аппарат для укупорки сыпучих материалов в бумажные капсули | 1924 |
|
SU1569A1 |
| US | |||
