ПРИМЕНЕНИЕ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА N-[(3,5-ДИФЕНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОЛИНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/401 A61P31/04 

Описание патента на изобретение RU2808996C1

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных терфенилов, а именно к метиловому эфиру N-[(3,5-дифенил)фенил]пролина 1 формулы:

Соединение 1 обладает антибактериальной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с антибактериальными свойствами.

Аналогами по структуре заявляемому соединению является 1-циклогексил-N-(2’-гидрокси-[1,1’:3’,1’’-терфенил]-5’-ил)-5-оксопирролидин-2-карбоксамид 2, обладающий антибактериальной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов [The Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49, 6308-6323, doi: 10.1021/jm060715y], формулы:

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы:

который широко применяется в лечебной практике, и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: Новая волна, 2012.- с. 950].

Задачей изобретения является поиск в ряду замещенных терфенилов веществ с выраженным антибактериальным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением метилового эфира N-[(3,5-дифенил)фенил]пролина, который обладает антибактериальной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием метилового эфира пролина, 4-фенилбут-3-ен-2-она и 1-(2-оксо-2-фенилэтил)пиридиний иодида в 1,4-диоксане при нагревании c последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1. К раствору 4-фенилбут-3-ен-2-она (1 ммоль, 146 мг) и 1-(2-оксо-2-фенилэтил)пиридиний иодида (1 ммоль, 325 мг) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют метиловый эфир пролина (2 ммоль, 258 мг). Полученную смесь перемешивают при 100 °С в течение 4 часов. По истечение 4 часов полученную массу концентрируют под вакуумом. Остаток после концентрирования подвергают колоночной хроматографии с использованием силикагеля в качестве сорбента, элюент – петролейный эфир/дихлорметан, для очистки соединения 1. Выход 79% (282 мг). Спектр ЯМР 1Н (400 MГц, CDCl3) δ, м.д.: 7.77-7.74 (м, 4Н), 7.56 – 7.52 (м, 4Н), 7.46 – 7.42 (м, 2Н), 7.30 (т, 4J = 1.3 Гц, 1Н), 6.88 (д, 4J = 1.3 Гц, 2Н), 4.50 (дд, 3J = 8.2, 2.0 Гц, 1Н), 3.83 (с, 3Н), 3.81 – 3.77 (м, 1Н), 3.60 – 3.55 (м, 1Н), 2.41 – 2.11 (м, 4Н). Спектр ЯМР 13C (100 MГц, CDCl3), δ, м.д.: 174.8, 147.5, 142.9 (2C), 142.1 (2C), 128.7 (4С), 127.4 (4С), 127.3 (2С), 115.4, 110.1 (2С), 61.0, 52.1, 48.6, 30.9, 23.9. Полученное соединение 1 представляет собой желтое масло, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде.

Пример 2. Для характеристики антибактериальной активности использовали стандартные параметры: минимальная подавляющая концентрация (МПК), которую определяли модифицированным методом двукратных серийных разведений (МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам) и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) (Медицинские лабораторные технологии: Руководство по клинической лабораторной диагностике, п/р Каприщенко, 2013, Т.2, стр. 407). Тесты проводили с использованием культур модельных микроорганизмов Escherichia coli МС4100 и Staphylococcus epidermidis ATCC29887 на питательной среде Луриа-Бертани в 96-луночных полистироловых планшетах. Конечная концентрация микроорганизмов в лунках составляла 5*105 КОЕ/мл. Культивирование проводили при 37 °С без перемешивания. Определение МПК и высевы для определения МБК производили через 24 ч. На первом этапе исследуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), дальнейшие разведения производили в метаноле. В качестве начальных в тестах использовали концентрации, которые при внесении в питательную среду Луриа-Бертани не образовывали осадка (от 0.2 до 4 мг/мл).

Пример 3. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. – с. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице:

Антибактериальная активность и острая токсичность соединения 1.

Соединение ЛД50 мг/кг Антибактериальная активность (мкг/мл) St. epidermidis (ATCC29887) E. coli (МС4100) МИК* МБК** МИК МБК 1 >1500 50.0 250.0 >600.0 >600.0 Фенилсалицилат 750.0 2000.0 - -

МИК* - минимальная ингибирующая концентрация,

МБК** - минимальная бактерицидная концентрация.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по антибактериальной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) в 15 раз по отношению к St. epidermidis. Метиловый эфир N-[(3,5-дифенил)фенил]пролина 1 проявляет более высокую активность по сравнению с эталоном сравнения в отношении грамположительных микроорганизмов, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств, антибактериального действия.

Похожие патенты RU2808996C1

название год авторы номер документа
ПРИМЕНЕНИЕ N-(4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ)-[ 1,1':3',1''-ТЕРФЕНИЛ]- 5'-АМИНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ 2023
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Никифорова Елена Александровна
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Васев Юрий Анатольевич
  • Вшивков Данил Константинович
  • Ешмеметьева Диана Алексеевна
RU2809098C1
ПРИМЕНЕНИЕ (Z)-1,2-ДИ([1,1':3',1''-ТЕРФЕНИЛ]-5'-ИЛ)ДИАЗЕН-1-ОКСИДА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ 2023
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Никифорова Елена Александровна
RU2809052C1
Применение 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенола в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов 2021
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Зелина Елена Юрьевна
  • Насибуллина Екатерина Рамилевна
RU2771021C1
ПРИМЕНЕНИЕ 1-(6-ТОЗИЛ-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-2,6-НАФТИРИДИН-3-ИЛ)ЭТАН-1-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ 2022
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Васев Юрий Анатольевич
  • Вшивков Данил Константинович
  • Ешмеметьева Диана Алексеевна
RU2785141C1
ПРИМЕНЕНИЕ 4-(4,7-ДИМЕТОКСИ-3-ФЕНИЛБЕНЗОФУРАН-2-ИЛ)БУТАН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ 2022
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Мясников Данил Александрович
  • Щербаков Роман Олегович
RU2791704C1
ПРИМЕНЕНИЕ 2-[БИС(5-МЕТИЛФУРАН-2-ИЛ)МЕТИЛ]ФЕНОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ 2021
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Зелина Елена Юрьевна
  • Краев Андрей Алексеевич
  • Щербаков Роман Олегович
RU2776069C1
АМИД (Е)-2-АМИНО-4-ОКСО-5-(2-ОКСО-2-ФЕНИЛЭТИЛИДЕН)-1-(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6-7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)4,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2020
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Ткаченко Александр Георгиевич
  • Нестерова Лариса Юрьевна
RU2738405C1
Применение 13,15-диметокси-4,7,14-триметил-7-(5-метил-2-фурил)-3,11-диоксатетрацикло[8.7.0.02,6.012,17]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаена в качестве лекарственного средства, обладающего противомикробной активностью 2021
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Васев Юрий Анатольевич
  • Вшивков Данил Константинович
  • Ешмеметьева Диана Алексеевна
RU2776071C1
Применение 10-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепина в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов 2021
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Зелина Елена Юрьевна
  • Неволина Татьяна Анатольевна
  • Сороцкая Людмила Назаровна
RU2771019C1
ПРИМЕНЕНИЕ 1-{ 1-МЕТИЛПИРРОЛО[1,2-a]ХИНОКСАЛИН-5(4H)-ИЛ} ЭТАН-1-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ 2022
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Неволина Татьяна Анатольевна
  • Сороцкая Людмила Назаровна
RU2785140C1

Реферат патента 2023 года ПРИМЕНЕНИЕ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА N-[(3,5-ДИФЕНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОЛИНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к применению метилового эфира N-[(3,5-дифенил)фенил]пролина формулы 1 в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов. Изобретение обеспечивает эффективное антибактериальное действие в отношении грамположительных микроорганизмов при низкой токсичности. 1 табл., 3 пр.

Формула изобретения RU 2 808 996 C1

Применение метилового эфира N-[(3,5-дифенил)фенил]пролина

в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2808996C1

ТИОМАРИНОЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМИ СВОЙСТВАМИ, ШТАММ МИКРООРГАНИЗМА ALTEROMONAS RAVA SANK-73390 - ПРОДУЦЕНТ ТИОМАРИНОЛА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИБИОТИКА ТИОМАРИНОЛА 1992
  • Судзи Такахаси[Jp]
  • Хидеюки Сиозава[Jp]
  • Хидеюки Харуяма[Jp]
  • Такеси Кагасаки[Jp]
  • Кентаро Кодама[Jp]
  • Акира Исии[Jp]
RU2077534C1
ПРОИЗВОДНЫЕ N-ФОРМИЛГИДРОКСИЛАМИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПЕПТИДИЛДЕФОРМИЛАЗЫ (PDF) 2002
  • Пател Динеш В.
  • Юань Чжэнъюй
  • Джейн Ракеш К.
  • Гарсия-Альварес Сальвадор
  • Джакобс Джеффри
RU2325386C2
WO 2013182254 A1, 12.12.2013
СПОСОБ МНОГОЛУЧЕВОЙ ЛАЗЕРНОЙ СВАРКИ 2011
  • Грезев Анатолий Николаевич
  • Грезев Николай Витальевич
  • Григорьянц Александр Григорьевич
  • Третьяков Роман Сергеевич
  • Шишов Алексей Юрьевич
RU2492035C1
HE, X
et al
Pyrrolidine carboxamides as a novel class of inhibitors of enoyl acyl carrier protein reductase from Mycobacterium tuberculosis
Journal of medicinal chemistry, 2006, vol.49(21), pp.6308-6323.

RU 2 808 996 C1

Авторы

Учускин Максим Григорьевич

Мендограло Елена Юрьевна

Макаров Антон Сергеевич

Никифорова Елена Александровна

Рубцов Александр Евгеньевич

Васев Юрий Анатольевич

Вшивков Данил Константинович

Ешмеметьева Диана Алексеевна

Даты

2023-12-05Публикация

2023-03-23Подача