Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных терфенилов, а именно к N-(4-(трифторметил)фенил)-[ 1,1':3',1''-терфенил]- 5'-амину 1 формулы:
Соединение 1 обладает антибактериальной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с антибактериальными свойствами.
Аналогами по структуре заявляемому соединению является 4-(3-(4-((4-(трифторметил)фенил)амино)фенил)-1,2,4-оксодиазол-5-ил)фенол 2, обладающий антибактериальной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2015, 4854-4857, doi: 10.1016/j.bmcl.2015.06.044], формулы:
Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы:
который широко применяется в лечебной практике, и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: Новая волна, 2012.- с. 950].
Задачей изобретения является поиск в ряду замещенных терфенилов веществ с выраженным антибактериальным действием и низкой токсичностью.
Поставленная задача достигается получением N-(4-(трифторметил)фенил)-[ 1,1':3',1''-терфенил]- 5'-амина, который обладает антибактериальной активностью.
Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 4-трифторметиланилина, 4-фенилбут-3-ен-2-она и 1-(2-оксо-2-фенилэтил)пиридиний иодида в ацетонитриле при нагревании c последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:
Пример 1. Получение соединения 1. К раствору 4-фенилбут-3-ен-2-она (1 ммоль, 146 мг) и 1-(2-оксо-2-фенилэтил)пиридиний иодида (1 ммоль, 325 мг) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют 4-трифторметиланилин (1 ммоль, 161 мг). Полученную смесь перемешивают при 90 °С в течение 24 часов. По истечение 24 часов полученную массу концентрируют под вакуумом. Остаток после концентрирования подвергают колоночной хроматографии с использованием силикагеля в качестве сорбента, элюент – петролейный эфир/дихлорметан, для очистки соединения 1. Выход 54% (210 мг). Спектр ЯМР 1Н (400 MГц, CDCl3) δ, м.д.: 7.76 – 7.70 (м, 4Н), 7.67 – 7.57 (м, 4Н), 7.55 – 7.53 (м, 3Н), 7.49 – 7.45 (м, 2Н), 7.389 – 7.386 (м, 2Н), 7.17 – 7.15 (м, 2Н), 6.02 (уш. с, 1Н). Спектр ЯМР 13C (100 MГц, CDCl3), δ, м.д.: 146.7, 143.3 (2C), 142.3, 140.8 (2C), 129.0 (4С), 127.8 (2C), 127.3 (4С), 126.9 (к, 4JCF = 4 Гц, 2C), 124.8 (к, 2JCF = 271 Гц), 122.1 (к, 3JCF = 33 Гц), 120.9, 120.8, 117.5 (2С), 115.9 (2С). Полученное соединение 1 представляет собой желтое масло, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде.
Пример 2. Для характеристики антибактериальной активности использовали стандартные параметры: минимальная подавляющая концентрация (МПК), которую определяли модифицированным методом двукратных серийных разведений (МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам) и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) (Медицинские лабораторные технологии: Руководство по клинической лабораторной диагностике, п/р Каприщенко, 2013, Т.2, стр. 407). Тесты проводили с использованием культур модельных микроорганизмов Escherichia coli МС4100 и Staphylococcus epidermidis ATCC29887 на питательной среде Луриа-Бертани в 96-луночных полистироловых планшетах. Конечная концентрация микроорганизмов в лунках составляла 5*105 КОЕ/мл. Культивирование проводили при 37 °С без перемешивания. Определение МПК и высевы для определения МБК производили через 24 ч. На первом этапе исследуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), дальнейшие разведения производили в метаноле. В качестве начальных в тестах использовали концентрации, которые при внесении в питательную среду Луриа-Бертани не образовывали осадка (от 0,2 до 4 мг/мл).
Пример 3. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет > 1500 мг/кг.
Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. – с. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице:
Антибактериальная активность и острая токсичность соединения 1.
МИК*-минимальная ингибирующая концентрация,
МБК**-минимальная бактерицидная концентрация.
Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по антибактериальной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) в 10 раз по отношению к St. epidermidis. Метиловый эфир N-[(3,5-дифенил]фенил)пролина 1 проявляет более высокую активность по сравнению с эталоном сравнения в отношении грамположительных микроорганизмов, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств, антибактериального действия.
Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к применению N-(4-(трифторметил)фенил)-[ 1,1':3',1''-терфенил]- 5'-амина формулы 1 в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов. Изобретение обеспечивает эффективное антибактериальное действие в отношении грамположительных микроорганизмов при низкой токсичности. 1 табл., 3 пр.
Применение N-(4-(трифторметил)фенил)-[ 1,1':3',1''-терфенил]- 5'-амина
в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов.
2-(2,4-ДИХЛОРАНИЛИНО)-1,4-БИС(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-БУТЕН-1,4-ДИОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2008 |
|
RU2396249C2 |
НОВЫЕ АМИНОБЕНЗОФЕНОНЫ | 2000 |
|
RU2243964C2 |
US 20120277252 A1, 01.11.2012 | |||
EP 3538094 A4, 24.06.2020 | |||
DERONG DING et al | |||
Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol | |||
Видоизменение пишущей машины для тюркско-арабского шрифта | 1923 |
|
SU25A1 |
Авторы
Даты
2023-12-06—Публикация
2023-03-23—Подача