Изобретение относится к области органической химии, к применению биологически активных соединений класса диарилзамещенных 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов, а именно 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамиду формулы (1):
1
обладающему анальгетической активностью, что позволяет предложить его использование в фармакологии и медицине в качестве анальгетического лекарственного средства, а также для синтеза новых гетероциклических систем.
Способ синтеза диарилзамещённых 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов известен из уровня техники [Cинтез диарилзамещенных 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В. Л. Гейн, Т. М. Замараева, А. Ю. Федотов, М.И. Вахрин // Журнал общей химии. - 2013. - Т. 83, вып. 4. - С. 701-702.; Синтез и противомикробная активность 6-арил-3,4-диметил-N-фенил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / Т. М. Замараева, Т. Ф. Одегова, А. Ю. Федотов, М. В. Томилов, В. Л. Гейн, П. А. Слепухин // Журнал общей химии. - 2014. - Т. 84, вып. 10. - С. 1672 - 1675.].
Анальгетическая активность диарилзамещённых 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов ранее не была исследована.
Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих анальгетической активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача решается тем, что соединение - 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (1) проявляет высокую анальгетическую активность при низкой токсичности.
Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия ацетоацетанилида, 3-нитробензальдегида и N-метилмочевины без растворителя и катализатора с последующим выделением целевого продукта по схеме:
Схема 1
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение заявляемого соединения (1).
Смесь 1,77 г (0.01 моль) ацетоацетанилида, 1,51 г (0.01 моль) 3-нитробензальдегида, 0,74 г (0.01 моль) N-метилмочевины выдерживали при 130°С 12 мин до прекращения газовыделения и затвердения реакционной смеси, после охлаждения остаток обрабатывали этанолом, выпавшие кристаллы отфильтровывали и промывали этиловым спиртом.
Выход соединения (1) составляет 2,96 г (81%).
Заявляемое соединение (1) представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, при нагревании - в уксусной кислоте, устойчивое при хранении. Тпл. 238-240 °С.
ИК спектр, ν, см-1: 1608 (C=C), 1644 (CON), 1700 (CO), 3288, 3300 (NH). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2.18 (с, 3Н, СН3-4), 3.06 (с, 3Н, СН3-3), 5.31 (д, 1Н, Н-6, J1,6 2.8 Гц), 6.90 - 8.05 (м, 9H, C6H5, O2NC6H4), 7.84 (д, 1Н, H-1, J1,6 2.8 Гц), 9.70 (с, 1Н, NH). C19H18N4O4. Найдено, %: С 62.38, 62.21; Н 5.05, 4.89; N 15.42, 15.16. Вычислено, %: С 62.29; Н 4.95; N 15.29.
ИК спектр соединения записан на спектрофотометре Specord M-80 в таблетках KBr. Спектр ЯМР 1Н зарегистрирован на спектрометре Bruker 500 (рабочая частота 500.13 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ТМС. Элементный анализ проведен на приборе Perkin Elmer 2400. Температура плавления определена на приборе М-565.
Пример 2. Исследование острой токсичности и анальгетической активности заявляемого соединения (1).
Все исследовательские работы с лабораторными животными выполняли в соответствии с общепринятыми этическими нормами обращения с животными, с соблюдением Правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований, действующих на территории РФ [Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации от 1 апреля 2016 г № 199н. Зарегистрировано в Министерстве юстиций Российской Федерации 15 августа 2016 г. Регистрационный №43232].
В медицинской практике широко используется метамизол натрия в качестве анальгетического лекарственного средства, аналогичный по фармакологическому действию заявляемому соединению (1), который взят нами в качестве эталона сравнения [Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - С. 848].
Острую токсичность (ЛД50, мг/кг) заявляемого соединения (1) определяли по экспресс-методу В.Б. Прозоровского [Прозоровский, В. Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и её ошибки / В. Б. Прозоровский, М. П. Прозоровская, В. И. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - № 4. - С. 497-502.]. Внутрибрюшинное введение животным заявляемого соединения (1) в высоких дозах не приводило к их гибели. Согласно классификации токсичности препаратов соединение (1) относится к классу относительно безвредных веществ [Сидоров, К. К. Фармакология новых промышленных химических веществ. - 1973. -13. - 47 - 51.].
Результаты исследования острой токсичности представлены в таблице 1.
Острая токсичность соединения (1) и препарата сравнения
(2160÷3340)
Пискарев А. В., Нестеренко В. С., Суминов С. И. Фармакол. и токсикол., № 1. - 1973. - 48 - C. 54.
Анальгетическую активность заявляемого соединения (1) определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 22-30 г по методике «Уксусные корчи» [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л. Верстаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахина, Н.В. Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова, И.В. Сакаевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. - М.: Гриф и К, 2012. - Ч.1. - 944 с.].
Болевую реакцию в тесте «Уксусные корчи» вызывали внутрибрюшинным введением 0,75% уксусной кислоты (из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного) через 30 мин после внутрибрюшинного введения заявляемого соединения (1) в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% растворе крахмала. В течение последующих 20 мин после инъекции уксусной кислоты подсчитывали количество «корчей» для каждого животного. Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества «корчей» в процентах по сравнению с контрольными животными. Контрольной группе животных вводили эквивалентный объем 2% крахмальной слизи. В опытную и контрольную группы было включено по 10 мышей.
Субстанцию метамизола натрия (ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов», Беларусь) вводили опытным животным тем же путем и в той же дозе, что и заявляемое соединение (1).
Полученные данные обрабатывали методами математической статистики с помощью t-критерия Стьюдента. Эффект считали достоверным при P<0,05. Анальгетический эффект заявляемого соединения (1) достоверно превосходит (p<0,05) эффект препарата сравнения.
Результаты испытаний анальгетической активности заявляемого соединения (1) и препарата сравнения методом «уксусных корчей» представлены в таблице 2.
Анальгетическая активность 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамиду и препарата сравнения по методу «уксусных корчей»
Как видно из таблиц 1 и 2, заявляемое соединение (1) менее токсично, чем препарат сравнения, а по анальгетической активности превосходят эффект метамизола натрия в 2 раза.
Таким образом, предлагаемое соединение - 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид проявляет более высокую анальгетическую активность по сравнению с эталоном сравнения, а также является относительно безвредным, что делает возможным использование соединения (1) для создания нового лекарственного средства, обладающего анальгетической активностью.
Изобретение относится к биологически активным соединениям. Предложено применение 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида формулы (1) в качестве средства, обладающего анальгетической активностью. Технический результат – выявление высокой анальгетической активности 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида при низкой его токсичности, что делает возможным его использование в качестве нового анальгетического лекарственного средства. 2 табл., 2 пр.
1
Применение 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (1)
1
в качестве средства, обладающего анальгетической активностью.
T.M | |||
Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков | 1922 |
|
SU6A1 |
4-МЕТИЛ-N-2,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ-6-(3-ФТОРФЕНИЛ)-2-ТИОКСО-1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДИН-5-КАРБОКСАМИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ | 2015 |
|
RU2653511C2 |
US 7687511 B2, 30.03.2010 | |||
3,4-диметил-6-(3-пиридил)-N-фенил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, проявляющий противогрибковое действие в отношении штамма Candida albicans | 2015 |
|
RU2649141C2 |
Авторы
Даты
2022-12-12—Публикация
2022-07-06—Подача