Применение 1,6-диметил-N-фенил-4-(4-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью Российский патент 2023 года по МПК C07D239/10 A61K31/505 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к применению биологически активных соединений класса N(1)-замещенных 2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинов, а именно 1,6-диметил-N-фенил-4-(4-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамиду (1) (фиг. 1), обладающему анальгетической активностью, что позволяет предложить его использование в фармакологии и медицине в качестве анальгетического лекарственного средства, а также для синтеза новых гетероциклических систем.

Способ синтеза N,4-диарил-1,6-диметил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов известен из уровня техники [Gein, V. L. Sodium hydrogen sulfate as a catalyst for the synthesis of N,4-diaryl-6-methyl-1-methyl(phenyl)-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamides via the Biginelli reaction / V. L. Gein, T. M. Zamaraeva, M. V. Dmitriev // Химия гетероциклических соединений. - 2018. - Т. 54, № 2. - С. 177-182.].

- Анальгетическая активность N,4-диарил-1,6-диметил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов ранее не была исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих анальгетической активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается тем, что соединение - 1,6-диметил-N-фенил-4-(4-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (1) проявляет высокую анальгетическую активность при низкой токсичности.

фиг. 1. Структурная формула 1,6-диметил-N-фенил-4-(4-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида.

фиг. 2. Схема синтеза заявляемого соединения (1). Взаимодействие ацетоацетанилида, 4-фторбензальдегида и N-метилтиомочевины в этаноле в присутствии натрия гидросульфата.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение заявляемого соединения (1) (фиг. 1).

Смесь 1,77 г (0.01 моль) ацетоацетанилида, 1,1 мл (0.01 моль) 4-фторбензальдегида, 1.35 г (0.015 моль) N-метилтиомочевины в присутствии 0,96 г (0,008 моль) NaHSO₄ в 10 мл этилового спирта нагревали 20 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из этанола (фиг. 2).

Выход соединения (1) составляет 2,88 г (81%).

Заявляемое соединение (1) представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, при нагревании - в уксусной кислоте, устойчивое при хранении. Т_пл. 242-244°С.

ИК спектр, ν, см^-1: 1150, 1600, 1635, 1678, 3210, 3290.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.20 (с, 3H, CH₃-6), 3.48 (с, 3H, CH₃-1), 5.25 (д, 1H, H-4, J 3.6 Гц), 7.05 (т, 1H, Ph H, J 7.5 Гц), 7.19 (т, 2H, Ph H, J 7.5 Гц), 7.26 - 7.32 (м, 4H, Ar H), 7.60 (д, 2H, Ph H, J 7.5 Гц), 9.60 (д, 1H, H-3, J 3.6 Гц), 10.07 (с, 1H, NH). C₁₉H₁₈FN₃OS. Найдено, %: С 64.32; Н 5.01; N 11.94. Вычислено, %: С 64.21; Н 5.10; N 11.82.

ИК спектр соединения записан на спектрофотометре Specord M-80 в таблетках KBr. Спектр ЯМР ¹Н зарегистрирован на спектрометре Bruker 500 (рабочая частота 500.13 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. Элементный анализ проведен на приборе Perkin Elmer 2400. Температура плавления определена на приборе М-565.

Пример 2. Исследование острой токсичности и анальгетической активности заявляемого соединения (1).

Все исследовательские работы с лабораторными животными выполняли в соответствии с общепринятыми этическими нормами обращения с животными, с соблюдением Правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований, действующих на территории РФ [Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации от 1 апреля 2016 г № 199н. Зарегистрировано в Министерстве юстиций Российской Федерации 15 августа 2016 г. Регистрационный №43232].

В медицинской практике широко используется метамизол натрия в качестве анальгетического лекарственного средства, аналогичный по фармакологическому действию заявляемому соединению (1), который взят нами в качестве эталона сравнения [Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - С. 848].

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/кг) заявляемого соединения (1) определяли по экспресс-методу В.Б. Прозоровского [Прозоровский, В. Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В. Б. Прозоровский, М. П. Прозоровская, В. И. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - № 4. - С. 497-502.]. Внутрибрюшинное введение животным заявляемого соединения (1) в высоких дозах не приводило к их гибели. Согласно классификации токсичности препаратов соединение (1) относится к классу относительно безвредных веществ [Сидоров, К. К. Фармакология новых промышленных химических веществ. - 1973. - 13. - 47 - 51.].

Результаты исследования острой токсичности представлены в таблице 1.

Таблица 1
Острая токсичность соединения (1) и препарата сравнения Соединение ЛД₅₀, мг/кг, в/б 1,6-диметил-N-фенил-4-(4-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид >5100 Метамизол натрия 2900*
(2160÷3340)

*-данные литературы:

Пискарев А. В., Нестеренко В. С., Суминов С. И. Фармакол. и токсикол., № 1. - 1973. - 48 - C. 54.

Анальгетическую активность заявляемого соединения (1) определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 22-30 г по методике «Уксусные корчи» [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л. Верстаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахина, Н.В. Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова, И.В. Сакаевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. - М.: Гриф и К, 2012. - Ч.1. - 944 с.].

Болевую реакцию в тесте «Уксусные корчи» вызывали внутрибрюшинным введением 0,75% уксусной кислоты (из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного) через 30 мин после внутрибрюшинного введения заявляемого соединения (1) в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% растворе крахмала. В течение последующих 20 мин после инъекции уксусной кислоты подсчитывали количество «корчей» для каждого животного. Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества «корчей» в процентах по сравнению с контрольными животными. Контрольной группе животных вводили эквивалентный объем 2% крахмальной слизи.

Субстанцию метамизола натрия (ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов», Беларусь) вводили опытным животным тем же путем и в той же дозе, что и заявляемое соединение (1).

Полученные данные обрабатывали методами математической статистики с помощью t-критерия Стьюдента. Эффект считали достоверным при P<0,05. Анальгетический эффект заявляемого соединения (1) достоверно (P <0,05) превосходит эффект препарата сравнения.

Результаты испытаний анальгетической активности заявляемого соединения (1) и препарата сравнения методом «уксусных корчей» представлены в таблице 2.

Таблица 2
Анальгетическая активность 1,6-диметил- N-фенил-4-(4-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и препарата сравнения
по методу «уксусных корчей» Соединение Количество корчей % уменьшения корчей по сравнению с контролем р по сравнению с контролем 1,6-диметил-N-фенил-4-(4-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид 2,9 ±1,8
(n=6) 90,5% p<0,001 Метамизол натрия 16,0 ± 3,6
(n=10) 47,7% р< 0,01 Контроль 30,6 ± 2,3
(n=10) - -

n-количество животных в группе

Как видно из таблиц 1 и 2, заявляемое соединение (1) менее токсично, чем препарат сравнения, а по анальгетической активности превосходят эффект метамизола натрия в 1,9 раза.

Таким образом, предлагаемое соединение - 1,6-диметил-N-фенил-4-(4-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид проявляет более высокую анальгетическую активность по сравнению с эталоном сравнения, а также является относительно безвредным, что делает возможным использование соединения (1) для создания нового лекарственного средства, обладающего анальгетической активностью.

Изобретение относится к применению 1,6-диметил-N-фенил-4-(4-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида формулы (1):

,

обладающего анальгетической активностью. Технический результат – предложенное соединение проявляет высокую анальгетическую активность при низкой его токсичности, что позволяет использовать его для создания лекарственного средства, обладающего анальгетической активностью. 2 ил., 2 табл., 2 пр.

Применение 1,6-диметил-N-фенил-4-(4-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (1):

в качестве средства, обладающего анальгетической активностью.