1-АМИНО-1,6-ДИОКСО-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-ЦИАНО-4-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)ГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2023 года по МПК C07D333/68 A61K31/381 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к 1-амино-1,6-диоксо-6-(4-хлорфенил)-2-циано-4-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олату калия, формулы:

который обладает противовоспалительной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противовоспалительными свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 4-(4-бромфенил)-2-[(4,5-диметил-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино]-4-оксобут-2-еновая кислота 2 [Шипиловских Сергей Александрович, синтез и химические превращения замещенных 3-(тиофен-2-ил)имино-3Н-фуран-2-онов, кандидатская диссертация, http://www.chem.msu.ru/rus/theses/2016/2016-04-02-shipilovskikh/] формулы:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных производных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот с выраженным противовоспалительным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 1-амино-1,6-диоксо-6-(4-хлорфенил)-2-циано-4-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олата калия, который обладает противовоспалительной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием нитрила 2-[(2-оксо-5-(4-хлорфенил)фуран-3(2H)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с амидом цианоуксусной кислоты и третбутилатом калия в среде абсолютного диоксана при 50°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1: к раствору 3,69 г (0,01 моль) нитрила 2-[(2-оксо-5-(4-хлорфенил)фуран-3(2H)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в (25 мл) безводного диоксана прибавляли 0,84 г (0,01 моль) амида цианоуксусной кислоты, к полученной смеси добавили 1,12 г (0,01 моль) t-BuOK, полученный раствор нагревали до 50°С и выдерживали в течение 60 мин, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из диоксана. Выход 3,88 г (79%), т.пл. 200-201°С (дихлорметан). Спектр ЯМР ¹H (DMSO-d₆), δ, м. д.: 1.77 м (4Н, 2СН₂), 2.51 м (2Н, СН₂), 2.59 м (2Н, СН₂), 6.18 с (1H, С=СН), 6.34 с (1H, NH₂), 7.55 м (2Н, Н_аром), 8.00 м (2Н, Н_аром), 8.45 с (1Н, NH₂), 13.75 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С (DMSO-d₆), δ, м. д.: 22.1, 23.1, 24.1, 24.2, 94.7, 100.00, 105.2, 114.4, 115.3, 123.1, 129.00, 129.2, 129.2, 129.7, 129.9, 137.3, 138.4, 142.9, 148.9, 168.2, 168.8, 188.7. Найдено, %: С, 53.80; Н, 3.30; N, 11.40; S, 6.50. C₂₂H₁₆ClKN₄O₃S. Вычислено, %: 53.82; Н, 3.28; N, 11.41; S, 6.53.

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Пример 3. Противовоспалительная активность соединения 1 изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 2 и 4 часа после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ, фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982. Москва. 1982]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную противовоспалительную активность и более чем в 20 раз менее токсично, чем препарат сравнения ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного лекарственного средства.

Изобретение относится к области новых биологически активных веществ класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот. Предложен 1-амино-1,6-диоксо-6-(4-хлорфенил)-2-циано-4-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олат калия

. Данное соединение обладает противовоспалительной активностью. Технический результат - новое соединение, обладающее выраженной противовоспалительной активностью, а также низкой токсичностью. 2 табл., 3 пр.

1-Амино-1,6-диоксо-6-(4-хлорфенил)-2-циано-4-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олат калия:

,

обладающий противовоспалительной активностью.