4-МЕТИЛБЕНЗИЛОВЫЙ ЭФИР 2-(2-(4-НИТРОБЕНЗОИЛ)ГИДРАЗОНО)-4-ОКСО-4-ФЕНИЛБУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2023 года по МПК C07C251/76 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к применению биологически активных веществ класса замещенных 2-амино-4-оксобутановых кислот, а именно к 4-метилбензиловому эфиру 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-фенилбутановой кислоты 1 формулы:

который обладает противовоспалительной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противовоспалительными свойствами и низкой токсичностью.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 4-(4-бромфенил)-2-[(4,5-диметил-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино]-4-оксобут-2-еновая кислота 2 [Шипиловских Сергей Александрович, синтез и химические превращения замещенных 3-(тиофен-2-ил)имино-3Н-фуран-2-онов, кандидатская диссертация, http://www.chem.msu.ru/rus/theses/2016/2016-04-02-shipilovskikh/] формулы:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Целью изобретения является поиск веществ в ряду замещенных производных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот с выраженным противовоспалительным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 4-метилбензилового эфира 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-фенилбутановой кислоты, который обладает противовоспалительной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием N-(2-оксо-5-фенилфуран-3(2Н)-илиден)-4-нитробензогидразида с п-толилметанолом в толуоле при температуре кипения толуола с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Задачей изобретения является расширение арсенала противовоспалительных средств с низкой токсичностью, и превышающей по указанной активности препараты, применяемые в медицинской практике.

Пример 1. Получение соединения 1. Смесь 3,37 г (0,01 моль) N-(2-оксо-5-фенилфуран-3(2Н)-илиден)-4-нитробензогидразида и 1,22 г (0,01 моль) п-толилметанолома растворяли в 30 мл абсолютного толуола, с последующим добавлением 1,01 г (0,01 моль) триэтиламина. Полученный раствор нагревали до 100°С при интенсивном перемешивании и выдерживали при данной температуре в течение часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. Выход 3.08 г (67%), т.пл. 193,5-194,5°С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 2.30 с (3Н, СН₃), 3.41 с (2Н, СН₂), 5.25 с (2Н, СН₂), 7.18 м (2Н, Н_аром), 7.29 м (2Н, Н_аром), 7.36 м (2Н, Н_аром), 7.55 м (3Н, Н_аром), 7.90 м (2Н, Н_аром), 8.29 м (2Н, Н_аром), 11.79 (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 21.2, 51.5, 67.0, 95.1, 123.5, 125.3, 128.1, 128.5, 128.6, 129.5, 130.7, 132.9, 138.1, 141.0, 142.6, 146.6, 149.1, 161.1, 165.5. Найдено, %: С, 65.37; Н, 4.63; N, 9.18; О, 20.90. C₂₅H₂₁N₃O₆. Вычислено, %: С, 65.35; Н, 4.61; N, 9.15.

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Пример 3. Противовоспалительная активность соединения 1 изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 2 и 4 часа после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ, фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982. Москва. 1982]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную противовоспалительную активность и более чем в 20 раз менее токсично, чем препарат сравнения ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к 4-метилбензиловому эфиру 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-фенилбутановой кислоты указанной ниже формулы, который обладает противовоспалительной активностью. Предлагаемое соединение характеризуется также низкой токсичностью. 1 табл., 3 пр.

4-Метилбензиловый эфир 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-фенилбутановой кислоты формулы

,

обладающий противовоспалительной активностью.