6-(4-БРОМФЕНИЛ)-6-ОКСО-1-(ФЕНИЛИМИНО)-2-ЦИАНО-4-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)-1-ЭТОКСИГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2023 года по МПК C07D333/68 A61K31/381 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к 6-(4-бромфенил)-6-оксо-1-(фенилимино)-2-циано-4-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-1-этоксигекса-2,4-диен-3-олату калия 1, формулы:

который обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является бензиловый эфир 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-фенилбут-2-еновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [Russian Chemical Bulletin, 2022, Vol.71, No. 3, pp.538-542] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005.- с. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 6-(4-бромфенил)-6-оксо-1-(фенилимино)-2-циано-4-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-1-этоксигекса-2,4-диен-3-олат калия 1, который обладают анальгетической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием нитрила (Е)-2-((5-(4-бромфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо [b]тиофен-3-карбоновой кислоты с этил] N-фенил-2-цианоацетимидатом и трет-бутоксидом калия. Реакция протекает в безводном 1,4-диоксане при перемешивании и температуре 25°С в течение суток, с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1: Получение соединения 1: к раствору 413 мг (1.0 ммоль) нитрила (Е)-2-((5-(4-бромфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 20 мл безводного 1,4-диоксана прибавляют 188 мг (1.0 ммоль) этил N-фенил-2-цианоацетимидатом и 112 мг (1.0 ммоль) трет-бутоксида калия. Полученную реакционную массу интенсивно перемешивают при комнатной температуре 24 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 1,4-диоксаном и сушат. Выход 249 мг (39%), коричневое кристаллическое вещество, т.пл. 117.4-118.2°С (диоксана). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d₆), d, м. д.: 1.06 т (3Н, СН₃), 1.83 м (4Н, 2СН₂), 2.62 м (2Н, СН₂), 2.77 м (2Н, СН₂), 3.87 кв (2Н, ОСН₂), 6.47 с (1H, С=СН), 7.27 м (2Н, Н_аром), 7.41 м (2Н, Н_аром), 7.80 м (ЗН, Н_аром), 8.01 м (2Н, Н_аром), 14.01 с (1Н, NH). Найдено, %: С 56.30; Н 3.77; N 8.79; S 5.04. C₃₀H₂4BrKN₄O₃S. Вычислено, %: С 56.34; Н 3.78; N 8.76; S 5.01.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М, 1977. - с. 196].

Пример 3. Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4 - S. 409 - 419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и в двадцать раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к 6-(4-бромфенил)-6-оксо-1-(фенилимино)-2-циано-4-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-1-этоксигекса-2,4-диен-3-олату калия формулы 1, который обладает выраженной анальгетической активностью и низкой токсичностью и может найти применение в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами. 1 табл., 3 пр.

6-(4-Бромфенил)-6-оксо-1-(фенилимино)-2-циано-4-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-1-этоксигекса-2,4-диен-3-олат калия формулы 1

,

обладающий анальгетической активностью.