Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом, находящихся на постоянной противоопухолевой терапии ибрутинибом Российский патент 2023 года по МПК A61B10/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, терапии, кардиологии. Оно может быть использовано для прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), находящихся на постоянной противоопухолевой терапии ибрутинибом.

Прогнозирование выживаемости онкологических больных позволяет выявлять более уязвимых пациентов, которым требуется дополнительное обследование и интенсивная коррекция их коморбидности.

Одной из важнейших задач современного здравоохранения является увеличение продолжительности жизни онкологических больных. С этой целью активно развиваются новые направления противоопухолевого лечения, создается все больше препаратов таргетной терапии.

ХЛЛ является самым распространенным видом лейкоза у взрослых. Высокоэффективным вариантом противоопухолевого лечения ХЛЛ является таргетная терапия ибрутинибом. Однако, выживаемость пациентов ХЛЛ зависит не только от эффективности противоопухолевой терапии. Результаты лечения и продолжительность жизни больных ХЛЛ определяются многими факторами, в том числе компенсацией всех имеющихся у пациента заболеваний.

Необходимы объективные, легко выполнимые тесты для выявления уязвимых онкологических пациентов, что позволит проводить своевременную комплексную коррекцию их состояния и улучшит показатели выживаемости.

Скорость ходьбы больного известна как предиктор клинических исходов, поскольку связана с наличием различных заболеваний и объединяет информацию о множестве физиологических факторов [Erick Н Nunez, Sanjit Parhar, Isao Iwata, et al. Comparing different methods of gait speed estimation using wearable sensors in individuals with varying levels of mobility impairments. Annu Int Conf IEEE Eng Med Biol Soc, 2020 Jul;2020:3792-3798. doi: 10.1109/ЕМВС44109.2020.9175341].

Известен способ прогнозирования риска смерти больных и повторных госпитализаций вследствие сердечной недостаточности с помощью теста «скорости походки (gait speed)». Показано, что снижение скорости походки <0,6 м/с независимо предсказывает смерть и повторные госпитализации вследствие сердечной недостаточности [Pulignano G, Del Sindaco D, Di Lenarda A, et al. Incremental value of gait speed in predicting prognosis of heart failure older adults: Insights from the IMAGE-HF study. JACC Heart Fail. 2016;4:289-298. doi: 10.1016/j.jchf.2015.12.017]. Однако, больные с хронической сердечной недостаточностью имеют свои выраженные особенности, которые не позволяют применять данный прогностический критерий скорости походки для других пациентов.

Тест «скорости походки» имеет различные модификации в отношении выбранного исследователем расстояния и режима ходьбы пациента -обычным шагом, с ускорением, а также их чередованием [Studenski S., Perera S., Patel K. et al., Gait Speed and Survival in Older Adults. JAMA, 2011 January 5; 305(1): 50-58. doi:10.1001/jama.2010.1923].

Предпринимались попытки привлечения высокотехнологичных решений фиксации времени ходьбы, однако клинически значимой разницы получено не было. Более того, для измерения скорости ходьбы с использованием технологии продольного одномерного обнаружения света и определения дальности требуется линейное расстояние около 10 м в пределах измеряемого диапазона, что накладывает ограничение на пространство в клинических условиях. Автоматическое измерительное оборудование расположенное на финише, в ряде случаев мешало обычной прямой ходьбе пациента. Таким образом, измерение времени ходьбы с помощью секундомера не имеет клинически значимой разницы по сравнению с высокотехнологичными решениями и не создает дополнительные сложности для ходьбы пациента [Dae Young Kim, Seung-Lyul Oh. What is the Optimal Tool to Measure Gait Speed in a Clinical Setting? Ann Geriatr Med Res. 2019 Sep; 23(3): 155-156. doi: 10.4235/agmr.l9.0033].

Существование различных модификаций теста «скорости походки», связанное с отсутствием фиксированного расстояния и темпа ходьбы, затрудняет его использование.

У онкогематологических больных с диагнозом миелодиспластического синдрома, множественной миеломы и лимфомы тест «скорости походки (gait speed)» применялся с использованием расстояния 4 метра, преодолеваемого пациентом обычным шагом [Liu М., DuMontier С, Murillo A., et al. Driver Gait speed, grip strength, and clinical outcomes in older patients with hematologic malignancies. Blood (2019) 134 (4): 374-382. DOI: 10.1182/blood.2019000758]. В проведенном исследовании было показано, что скорость походки является «жизненно важным признаком», который точно определяет слабость и предсказывает результаты независимо от статуса онкогематологического пациента. Каждое снижение скорости ходьбы на 0,1 м/с было связано с более высокой смертностью. В результате было продемонстрировано, что скорость ходьбы у онкогематологических пациентов является важным предиктором выживаемости.

Однако, ходьба обычным для пациента темпом и слишком короткие расстояния для ходьбы не позволяют проявиться слабости у всех уязвимых больных. Кроме того, необходим четкий критерий, с помощью которого можно выделить прогностически более тяжелую группу больных. Отсутствуют сведения об эффективности использования данного теста для прогнозирования пятилетней общей выживаемости больных ХЛЛ, находящихся на постоянной противоопухолевой терапии ибрутинибом.

Для многих оценочных тестов существует проблема необходимости модификации для определенных групп больных, связанная с особенностями онкологического заболевания и проводимого противоопухолевого лечения.

В ряде случаев теряется информативность предлагаемых оценочных тестов в связи с тем, что большинство пациентов имеют результаты, находящиеся за пределами его прогностических границ. Так, у всех обследованных нами больных ХЛЛ результаты «теста скорости походки» были более 0,6 м/с, что не позволяло использовать его для прогнозирования, статус больных ХЛЛ уравнивался, несмотря на то, что был определенно разным.

Кроме того, не риск смерти, а именно выживаемость является индикатором качества ведения онкологического больного, которое определяется не только противоопухолевым лечением, но и компенсацией всех имеющихся у пациента заболеваний.

В клинической практике необходимы простые и быстрые в исполнении прогностические тесты оценки статуса пациента без привлечения специальных устройств.

Нами поставлена задача разработать способ прогнозирования общей выживаемости больных ХЛЛ, находящихся на постоянной противоопухолевой терапии ибрутинибом для своевременного выявления уязвимой группы больных и активной компенсации коморбидных заболеваний.

Медико-технический результат, достигаемый при осуществлении предлагаемого изобретения заключается в

- достижении прогнозирования общей выживаемости больных ХЛЛ, находящихся на постоянной противоопухолевой терапии ибрутинибом, за счет определения их мобильности в результате использования оригинального теста.

- в повышении выявляемости больных ХЛЛ, которым необходима активная компенсация коморбидных состояний, что позволит улучшить показатели общей выживаемости.

Таким образом, предлагаемый нами способ позволяет прогнозировать пятилетнюю общую выживаемости больных ХЛЛ, находящихся на постоянной противоопухолевой терапии ибрутинибом, путем оценки мобильности пациента с помощью разработанного нами специального, простого «теста быстрых шагов».

Сущность изобретения заключается в следующем.

Для прогнозирования общей пятилетней выживаемости больного ХЛЛ, находящегося на постоянной противоопухолевой терапии ибрутинибом проводят следующий тест. Пациент проходит горизонтальный прямолинейный участок длиной 6 метров в максимально быстром темпе. При этом время прохождения указанного участка регистрируют. При времени прохождения указанного участка менее 3,5 сек определяют благоприятный прогноз общей пятилетней выживаемости, а при времени прохождения указанного участка равном или более 3,5 сек определяют неблагоприятный прогноз общей пятилетней выживаемости.

Способ осуществлялся следующим образом.

Пациент ХЛЛ, находящийся на постоянной противоопухолевой терапии ибрутинибом, проходит быстрым шагом отмеренное и ограниченное цветными линиями расстояние коридора больницы, равное 6 метрам, под контролем врача, фиксирующего секундомером время ходьбы. Пациентов инструктируют на старте теста о необходимости пройти отмеренное расстояние именно быстрым шагом с максимальной скоростью, которая для него возможна.

Врач секундомером регистрирует время ходьбы пациента на указанное расстояние. Общую пятилетнюю выживаемость прогнозируют в зависимости от полученного времени: пациенты, имеющие результаты теста менее 3,5 сек имеют благоприятный прогноз, больные с результатами теста равными или более 3,5 секунд - неблагоприятный прогноз.

На старте исследования 15 больным ХЛЛ нами были проведены серийные исследования, состоящие из 3 последовательных измерений времени ходьбы пациента максимально быстрым шагом. Полученные результаты демонстрировали повторяемость полученных данных, в результате чего нами была подтверждена возможность получения одинаковых результатов при использовании предлагаемого теста у одного и того же больного.

Полное выполнение теста занимало менее минуты, не требовало специальной подготовки пациента и применения высокотехнологичного оборудования. Немаловажно, что проведение нами «теста быстрых шагов» - «fast step test» вызывало у пациентов положительные эмоции. Пациенты с ХЛЛ, имеющие разную мобильность, свободно преодолевали предложенное расстояние под контролем исследователя.

Для подтверждения возможности реализации заявленного назначения и достижения указанного технического результата приводим следующие данные.

Клинический пример 1.

Пациентке К., 81 года, по поводу рецидивирующего течения ХЛЛ назначена таргетная терапия ибрутинибом в стандартном дозовом режиме 420 мг в сутки. Кроме того, у пациентки 5 коморбидных, клинически значимых заболеваний. Тест быстрых шагов в соответствии с предлагаемым способом больная прошла с результатом 2,89 секунд. В настоящее время жива. Срок наблюдения 5 лет.

Клинический пример 2.

Больная М.,70 лет, имела 5 сопоставимых коморбидных заболеваний и получала терапию ибрутинибом в дозе 420 мг в сутки по поводу рецидивирующего течения ХЛЛ. Пациентка прошла тест быстрых шагов в соответствии с предлагаемым способом с результатом 4,83 секунды, Продолжительность жизни пациентки М. составила 13 месяцев после проведения предлагаемого «теста быстрых шагов». Т.е., несмотря на то, что она была на 11 лет моложе больной, представленной в примере 1, и имела сопоставимую с ней по клинической значимости коморбидность, общая выживаемость этой больной оказалась значительно меньше.

Предлагаемый способ был использован у 227 больных с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, которые находились под нашим динамическим наблюдением в течение 5 лет продолжающейся противоопухолевой терапии ибрутинибом, обладающим кардиотоксичностью. Среди 227 пациентов с ХЛЛ в возрасте 66,0 (32,0 - 91,0) лет, было 144 мужчины в возрасте 66,0 (32,0 - 91,0) лет и 83 женщины в возрасте 65,0 (39,0 - 83,0) лет. Все пациенты с ХЛЛ, находились на ежедневной, постоянной противоопухолевой терапии ибрутинибом в стандартном дозовом режиме 420 мг в сутки, без исключений по коморбидности, в том числе кардиальной.

Результаты «теста быстрых шагов» в соответствии с предлагаемым нами способом варьировали от 2,27 сек до 9,38 сек, с медианой 3,5 (3,12 - 4,0) сек. Больные ХЛЛ с результатами теста равными или более 3,5 сек имели худшую общую выживаемость по сравнению с пациентами ХЛЛ, имевшими результаты «теста быстрых шагов» менее 3,5 сек.

На фиг. 1 представлена общая выживаемость больных ХЛЛ в зависимости от результатов «теста быстрых шагов» на первом визите.

Таким образом, нами показана возможность прогнозирования общей выживаемости больных ХЛЛ, находящихся на постоянной терапии ибрутинибом, с помощью «теста быстрых шагов», направленного на оценку мобильности.

К преимуществам «теста быстрых шагов» относятся: возможность применять у пациентов с различной мобильностью, быстрота получения результата без дополнительных расчетов и высокотехнологичных приборов, возможность выполнять как в амбулаторных условиях, так и в стационаре, отсутствие необходимости подготовки к тесту, простота в исполнении. Кроме того, измерение времени быстрой ходьбы на точно обозначенном расстоянии в 6 метров, а не скорости походки, стандартизирует метод и делает его максимально удобным для использования в клинической практике.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, терапии, кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования выживаемости больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), находящихся на постоянной противоопухолевой терапии ибрутинибом. Пациент проходит горизонтальный прямолинейный участок длиной 6 метров в максимально быстром темпе. При времени прохождения указанного участка менее 3,5 с определяют благоприятный прогноз общей пятилетней выживаемости, а при времени прохождения указанного участка, равном или более 3,5 с, определяют неблагоприятный прогноз общей пятилетней выживаемости. Способ позволяет улучшить показатели общей выживаемости за счет возможности своевременно выявлять больных ХЛЛ, которым необходима активная компенсация коморбидных заболеваний, путем оценки их мобильности в результате использования указанного теста. 2 пр., 1 ил.

Способ прогнозирования пятилетней выживаемости больного хроническим лимфолейкозом, находящегося на постоянной противоопухолевой терапии ибрутинибом, при котором проводят следующий тест: пациент проходит горизонтальный прямолинейный участок длиной 6 метров в максимально быстром темпе, при этом время прохождения указанного участка регистрируют и при времени его прохождения менее 3,5 с определяют благоприятный прогноз общей пятилетней выживаемости, а при прохождении указанного участка за время, равное или более 3,5 с, определяют неблагоприятный прогноз общей пятилетней выживаемости.