Область техники
Настоящее изобретение относится к производному 1,3,4-оксадиазола, обладающему ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), его оптическому изомеру, его фармацевтически приемлемой соли; применению для получения терапевтического лекарственного средства; способу лечения с применением указанного соединения; фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение; и способу его получения.
Уровень техники
Посттрансляционные модификации, такие как ацетилирование в клетках, являются очень важными регуляторными модулями в центре биологических процессов и строго контролируются рядом ферментов. Гистоны представляют собой коровые белки, из которых состоит хроматин, выступающие в роли катушек, на которые наматывается ДНК, чтобы помочь конденсации ДНК. Кроме того, баланс между ацетилированием и деацетилированием гистонов играет очень важную роль в экспрессии генов.
Гистондеацетилазы (HDAC) представляют собой ферменты, которые удаляют ацетильную группу в лизиновых остатках гистоновых белков, из которых состоит хроматин. Известно, что они связаны с сайленсингом генов и индуцируют остановку клеточного цикла, ингибирование ангиогенеза, иммунную регуляцию, гибель клеток и тому подобное (Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). Кроме того, сообщалось, что ингибирование функции фермента HDAC индуцирует гибель раковых клеток путем снижения активности факторов, связанных с выживаемостью раковых клеток, и активации факторов, связанных с гибелью раковых клеток, in vivo (Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
У человека известно 18 HDAC, которые подразделяются на 4 группы в зависимости от их гомологии с дрожжевыми HDAC. Так, 11 HDAC, использующих цинк в качестве кофактора, можно подразделить на три группы: Класс I (HDAC 1, 2, 3 и 8), Класс II (IIA: HDAC 4, 5, 7 и 9; ИВ: HDAC 6 и 10) и Класс IV (HDAC11). Кроме того, 7 HDAC класса III (SIRT 1-7) используют NAD+ в качестве кофактора вместо цинка (Bolden et al., Nat. Rev. Drug. Discov. 2006, 5(9), 769-784).
Различные ингибиторы HDAC находятся на стадии доклинической или клинической разработки. Однако до сих пор в качестве противораковых агентов известны только неселективные ингибиторы HDAC, при этом вориностат (SAHA) и ромидепсин (FK228) были одобрены для лечения кожной Т-клеточной лимфомы, а панобиностат (LBH-589) был одобрен для лечения множественной миеломы. Однако известно, что неселективные ингибиторы HDAC в общем случае в высоких дозах вызывают побочные эффекты, такие какусталость и тошнота, и тому подобное (Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). Сообщается, что эти побочные эффекты вызваны ингибированием HDAC класса I, и в связи с этими побочными эффектами неселективные ингибиторы HDAC были ограничены для разработки лекарственных средств в областях, отличных от противоопухолевых агентов (Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8.21).
Между тем, сообщалось, что селективное ингибирование HDAC класса II может не проявлять токсичности, наблюдаемой при ингибировании HDAC класса I, и если будет разработан селективный ингибитор HDAC класса II, то побочные эффекты, такие как токсичность, вызванная неселективным ингибированием HDAC, могут быть устранены, и, таким образом, селективный ингибитор HDAC может быть разработан в качестве эффективного терапевтического агента для различных заболеваний (Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
HDAC6, одна из HDAC класса Mb, в основном присутствует в цитоплазме и, как известно, участвует в деацетилировании ряда негистоновых субстратов (HSP90, кортактин и тому подобное), включая тубупиновые белки (Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6 имеет два каталитических домена, и С-конец цинк-пальцевого домена может связываться с убиквитинированными белками. Поскольку субстратами HDAC6 может быть множество негистоновых белков, она, как известно, играет важную роль в различных заболеваниях, таких как рак, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические заболевания и нейродегенеративные расстройства, и тому подобное (Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
Общей структурной особенностью различных ингибиторов HDAC является то, что они состоят из кэп-группы, линкерной группы и цинк-связывающей группы (ZBG), как показано на структуре вориностата ниже. Многие исследователи изучали ингибирующую активность и селективность ферментов посредством структурных модификаций кэп-группы и линкерной группы. Известно, что среди указанных групп цинк-связывающая группа играет более важную роль в ингибировании ферментативной активности и селективности (Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
Большинство цинк-связывающих групп представляют собой гидроксамовую кислоту или бензамид, и среди них производные гидроксамовой кислоты проявляют сильное ингибирующее действие в отношении HDAC, но им присущи такие проблемы, как низкая биодоступность и сильная нецелевая активность. Поскольку бензамид содержит анилин, существует проблема, заключающаяся в образовании токсичных метаболитов in vivo (Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, онлайн-публикация).
Таким образом, для лечения рака, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, неврологических заболеваний и нейродегенеративных расстройств и тому подобного требуется разработка селективного ингибитора HDAC6, содержащего цинк-связывающую группу с улучшенной биодоступностью без побочных эффектов, в отличие от неселективных ингибиторов с побочными эффектами.
Краткое описание изобретения
Техническая задача
Задачей настоящего изобретения является обеспечение производного 1,3,4-оксадиазола, обладающего селективной ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), его оптического изомера или фармацевтически приемлемой соли.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей производное 1,3,4-оксадиазола, обладающее селективной ингибирующей активностью в отношении HDAC6, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли.
Еще одна задача настоящего изобретения заключается в обеспечении способа их получения.
Еще одна задача настоящего изобретения заключается в обеспечении фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой 6 (HDAC6), включая инфекционные заболевания; новообразования; эндокринные, пищевые и метаболические заболевания; психические и поведенческие расстройства; неврологические заболевания; заболевания глаза и его придаточного аппарата; заболевания системы кровообращения; респираторные заболевания; заболевания пищеварительной системы; заболевания кожи и подкожных тканей; заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани; или врожденные пороки развития, изменения и хромосомные аномалии.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение применения указанных соединений для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных HDAC6.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способа предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных HDAC6, включая введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединения, как описано выше.
Техническое решение
Авторы настоящего изобретения обнаружили производное 1,3,4-оксадиазола, обладающее ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), для ингибирования или лечения заболеваний, опосредованных HDAC6, и осуществили настоящее изобретение.
Таким образом, технический результат настоящего изобретения состоит в обеспечении новых производных 1,3,4-оксадиазола, обладающих селективной ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6).
Производное 1,3,4-оксадиазола
В одном общем аспекте в настоящем изобретении предложено производное 1,3,4-оксадиазола, представленное химической формулой I ниже, его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула I]
в химической формуле I выше
Z1-Z4 каждый независимо представляет собой N, СН или СХ, где Z1-Z4 не может представлять собой три или более N одновременно;
L, L1 или L2 каждый независимо представляет собой -(С0-С2алкилен)-;
R1 представляет собой -СН2Х или -СХ3;
R2 представляет собой арил или гетероарил, при этом по меньшей мере один -Н из арила или гетероарила каждый независимо может быть замещен посредством -X, -ОН, -(С1-С4алкил) или -O(С1-С4алкил);
R представляет собой 
или 
;
Ra-Rd каждый независимо представляет собой -Н или -(С1-С4алкил);
R' и R'' каждый независимо представляет собой -Н, -(С1-С4алкил), -(С3-С7циклоалкил), -(С2-С6гетероциклоалкил), -(С1-С4алкил)-(С3-С7циклоалкил), -(С1-С4алкил)-(С2-С6гетероциклоалкил), -С(=O)-(С1-С4алкил), -С(=O)-(С3-С7циклоалкил), -С(=O)-O(С1-С4алкил) или -S(=O)2-(С1-С4алкил), при этом по меньшей мере один -Н из -(С1-С4алкил) или -С(=O)-(С1-С4алкил) может быть замещен посредством -X, -ОН, -N(СН3)2 или -O(С1-С4алкил), и по меньшей мере один -Н в кольце у -(С3-С7циклоалкил), -(С2-С6гетероциклоалкил), -(C1-С4алкил)-(С3-С7циклоалкил), -(С1-С4алкил)-(С2-С6гетероциклоалкил) или -С(=O)-(С3-С7циклоалкил) может быть замещен посредством -X, -ОН или -(С1-С4алкил);
m или n каждый независимо представляет собой 1, 2 или 3; и
X представляет собой F, Cl, Br или I.
Также, согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, в химической формуле I выше
Z1-Z4 каждый независимо представляет собой N, СН или СХ, где Z1-Z4 не может представлять собой два или более N одновременно;
L, L1 или L2 каждый независимо представляет собой -(С0-С2алкилен)-;
R1 представляет собой -СН2Х или -СХ3;
R2 представляет собой арил, при этом по меньшей мере один -Н из арила каждый независимо может быть замещен посредством -X, -ОН, -(С1-С4алкил) или -O(С1-С4алкил);
R представляет собой 
или 
;
Ra-Rd каждый независимо представляет собой -Н или -(С1-С4алкил);
R' и R'' каждый независимо представляет собой -Н, -(С1-С4алкил), -(С3-С7циклоалкил), -(С2-С6гетероциклоалкил), -(С1-С4алкил)-(С3-С7циклоалкил), -(С1-С4алкил)-(С2-С6гетероциклоалкил), -С(=O)-(С1-С4алкил), -С(=O)-(С3-С7циклоалкил), -С(=O)-O(С1-С4алкил) или -S(=O)2-(С1-С4алкил), при этом по меньшей мере один -Н из -(С1-С4алкил) или -С(=O)-(С1-С4алкил) может быть замещен посредством -X, -ОН, -N(СН3)2 или -O(С1-С4алкил), и по меньшей мере один -Н в кольце у -(С3-С7циклоалкил), -(С2-С6гетероциклоалкил), -(С1-С4алкил)-(С3-С7циклоалкил), -(С1-С4алкил)-(С2-С6гетероциклоалкил) или -С(=O)-(С3-С7циклоалкил) может быть замещен посредством -X, -ОН или -(С1-С4алкил);
m или n каждый независимо представляет собой 1, 2 или 3; и
X представляет собой F, Cl или Br.
Также, согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, в химической формуле I выше
Z1-Z4 каждый независимо представляет собой N, СН или СХ, где Z1-Z4 не может представлять собой два или более N одновременно;
L представляет собой -(С1алкилен)-;
L1 или L2 каждый независимо представляет собой -(С0алкилен)-;
R1 представляет собой -СН2Х или -СХ3;
R2 представляет собой арил, при этом по меньшей мере один -Н из арила каждый независимо может быть замещен посредством -X;
R представляет собой 
или 
;
Ra-Rd каждый независимо представляет собой - Н;
R' и R'' каждый независимо представляет собой -Н, -(С1-С4алкил), -(С3-С7циклоалкил), -(С2-С6гетероциклоалкил), -(С1-С4алкил)-(С3-С7циклоалкил), -(С1-С4алкил)-(С2-С6гетероциклоалкил), -С(=O)-(С1-С4алкил), -С(=O)-(С3-С7циклоалкил), -С(=O)-O(С1-С4алкил) или -S(=O)2-(С1-С4алкил), при этом по меньшей мере один -Н из -(С1-С4алкил) или -С(=O)-(С1-С4алкил) может быть замещен посредством -X, -ОН, -N(CH3)2 или -O(С1-С4алкил), и по меньшей мере один -Н в кольце у -(С3-С7циклоалкил) может быть замещен посредством -X;
m или n каждый независимо представляет собой 1 или 2; и
X представляет собой F или Cl.
Также, согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, в химической формуле I выше
Z1-Z4 каждый независимо представляет собой N, СН или CF, где Z1-Z4 не может представлять собой два или более N одновременно;
L представляет собой -(С1алкилен)-;
L1 или L2 каждый независимо представляет собой -(С0алкилен)-;
R1 представляет собой -CF2H или -CF3;
R2 представляет собой арил, при этом по меньшей мере один -Н из арила каждый независимо может быть замещен посредством -F;
R представляет собой 
или 
;
Ra-Rd каждый независимо представляет собой -Н;
R' представляет собой -Н, -(С1-С4алкил), -(С3-С7циклоалкил), -(С2-С6гетероциклоалкил), -(С1-С4алкил)-(С3-С7циклоалкил), -(С1-С4алкил)-(С2-С6гетероциклоалкил), -С(=O)-(С1-С4алкил), -С(=O)-(С3-С7циклоалкил), -С(=O)-O(С1-С4алкил) или -S(=O)2-(С1-С4алкил), при этом по меньшей мере один -Н из -(С1-С4алкил) или -С(=O)-(С1-С4алкил) может быть замещен посредством -X, -ОН, -N(СН3)2 или -O(С1-С4алкил), и по меньшей мере один -Н в кольце у -(С3-С7циклоалкил) может быть замещен посредством -X;
R'' представляет собой -(С1-С4алкил), -(С3-С7циклоалкил) или -(С2-С6гетероциклоалкил);
m или n каждый независимо представляет собой 1 или 2; и
X представляет собой F или Cl.
Кроме того, согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, конкретные соединения, представленные химической формулой I согласно настоящему изобретению, показаны в Таблице 1 ниже:
Таблица 1
В настоящем изобретении фармацевтически приемлемая соль относится к соли, обычно используемой в фармацевтической промышленности, например, может включать неорганические ионные соли, полученные из кальция, калия, натрия и магния, и тому подобные, соли неорганических кислот, полученные из хлористоводородной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, бромноватой кислоты, йодноватой кислоты, перхлорной кислоты и серной кислоты, и тому подобные; соли органических кислот, полученные из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, щавелевой кислоты, бензойной кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, миндальной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, гликолевой кислоты, глюконовой кислоты, галактуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, глюкуроновой кислоты, аспарагиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, угольной кислоты, ванильной кислоты, йодистоводородной кислоты, и тому подобные; соли сульфоновой кислоты, полученные из метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и нафталинсульфоновой кислоты, и тому подобные; соли аминокислот, полученные из глицина, аргинина, лизина, и тому подобные; и соли аминов, полученные изтриметиламина, триэтиламина, аммиака, пиридина, пиколина, и тому подобные, но типы солей, указанные в настоящем изобретении, не ограничены этими солями, перечисленными выше.
Соединение, представленное химической формулой I согласно настоящему изобретению, может содержать один или более асимметричных атомов углерода, благодаря чему способно существовать в виде рацемата, рацемической смеси, одного энантиомера, диастереомерной смеси и каждого диастереомера. Эти изомеры могут быть разделены с помощью обычных методов, например, путем разделения, например, с помощью колоночной хроматографии, ВЭЖХ или тому подобного, соединения, представленного химической формулой I. Альтернативно, стереоизомеры каждого из соединений, представленных химической формулой I, могут быть стереоспецифически синтезированы с использованием оптически чистых исходных материалов и/или реагентов с известным пространственным расположением.
Способ получения производного 1,3,4-оксадиазола
В настоящем изобретении предложен способ получения производного 1,3,4-оксадиазола, представленного химической формулой I, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительный способ получения производного 1,3,4-оксадиазола, представленного химической формулой I, его оптического изомера или фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему изобретению, является таким же, как и в схемах реакции 1 и 2 ниже, который также включает способы получения, модифицированные в объеме, очевидном для специалистов в данной области техники.
[Схема реакции 1]
[Схема реакции 1] иллюстрирует способ получения соединения, имеющего структуру альфа-фторамида. Сначала соединение 1-1 подвергают реакции с гидразином для синтеза гидразидного соединения 1-2. Реакцию циклизации с дифторуксусным ангидридом или трифторуксусным ангидридом проводят для синтеза соединения 1-3, после чего проводят реакцию бромирования для синтеза соединения 1-4. При взаимодействии с анилином, в который введен заместитель, синтезируют соединение 1-5. Соединение 1-6 синтезируют путем взаимодействия оксалилхлорида с карбоновой кислотой, в которую вводят фтор в альфа-положении, а затем подвергают реакции с соединением 1-5 для синтеза соединения 1-7. Синтезируют соединение 1-8, из которого удаляют защитную группу в кислых условиях, а указанное в заголовке соединение 1-9 синтезируют путем введения различных функциональных групп.
Соединения, полученные по указанной выше схеме реакции, представляют собой 2865, 2866, 2867, 2868, 2869, 2951, 2952, 2953, 2954, 2969, 2970, 2971, 2972, 2973, 2974, 2975, 2976, 2995, 2996, 2997, 2998, 2999, 3000, 3001, 3002, 3003, 3004, 3005, 3006, 3007, 3047, 3048, 3049, 3050, 3051, 3052, 3053, 3054, 3055, 3090, 3091, 3092, 3093, 3094, 3095, 3096, 3097, 3098, 3152, 3153, 3154, 3155, 3156, 3157, 3158, 3159, 3160, 3161, 3162, 3163, 3164, 3165, 3166, 3167, 3168, 3169, 3170, 3171, 3172, 3216, 3217 3218, 3429, 3430, 3431, 3432, 3433, 3434, 3435, 3436, 3437, 3438, 3439, 3440, 3441, 3442, 3443, 6890 и 6891.
[Схема реакции 2]
[Схема реакции 2] также иллюстрирует способ получения соединения, имеющего структуру альфа-фторамида. Сначала, соединение 1-8, синтезированное на Схеме реакции 1, подвергают реакции восстановительного аминирования для синтеза соединения 2-1. Синтезируют соединение 2-2, из которого удаляют защитную группу в кислых условиях, а указанное в заголовке соединение 2-3 синтезируют путем введения различных функциональных групп.
Соединения, полученные по указанной выше схеме реакции, представляют собой соединения 3105, 3106, 3107, 3108, 3109, 3110, 3111, 3112, 3113, 3114, 3115, 3219, 3220, 3221, 3222, 3223, 3224, 3389, 3390, 3391, 3392, 3393, 3394, 3395, 3396, 3397, 3398, 3399, 3400, 3401, 3402, 3403, 3404, 3405, 3406, 3407, 3408, 3409 и 3410.
Композиция, включающая производное 1,3,4-оксадиазола, ее применение, и способ лечения с ее применением
В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой 6, содержащая соединение, представленное химической формулой I ниже, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:
[Химическая формула I]
Химическая формула I является такой, как определено выше.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению проявляет замечательный эффект в предотвращении или лечении заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой 6, путем селективного ингибирования гистондеацетилазы 6.
Заболевания, опосредованные гистондеацетилазой 6, включают инфекционные заболевания, такие как прионное заболевание; новообразования, такие как доброкачественные опухоли (например, миелодиспластический синдром) или злокачественные опухоли (например, множественная миелома, лимфома, лейкоз, рак легкого, колоректальный рак, рак толстой кишки, рак предстательной железы, эпителиальная карцинома моче вы водящих путей, рак молочной железы, меланома, рак кожи, рак печени, рак головного мозга, рак желудка, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак полости рта или глиома); эндокринные, пищевые и метаболические заболевания, такие как болезнь Вильсона, амилоидоз или диабет; психические и поведенческие расстройства, такие как депрессия или синдром Ретта; неврологические заболевания, такие как атрофия центральной нервной системы (например, болезнь Хантингтона, спинальная мышечная атрофия (СМА), спинальная мозжечковая атаксия (SCA)), нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера), двигательные расстройства (например, болезнь Паркинсона), нейропатия (например, наследственная нейропатия (болезнь Шарко-Мари-Тута), спорадическая нейропатия, воспалительная нейропатия, медикаментозная нейропатия), двигательная нейропатия (например, амиотрофический боковой склероз (ALS)) или демиелинизация центральной нервной системы (например, рассеянный склероз (MS)); заболевания глаз и прилежащих органов, такие как увеит; заболевания системы кровообращения, такие как фибрилляция предсердий, инсульт и тому подобное; респираторные заболевания, такие как астма; заболевания пищеварительного тракта, такие как алкогольное заболевание печени, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенное заболевание кишечника и тому подобное; заболевания кожи и подкожных тканей, такие как псориаз; заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, системная красная волчанка (СКВ) и тому подобное; или врожденные пороки развития, изменения и хромосомные аномалии, такие как аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почки, а также включают симптомы или заболевания, связанные с аномальными функциями гистондеацетилазы.
Фармацевтически приемлемая соль представляет собой такую же, как описано выше для фармацевтически приемлемой соли соединения, представленного химической формулой I согласно настоящему изобретению.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей для введения, в дополнение к соединению, представленному химической формулой I, его оптическому изомеру или его фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемый носитель можно применять путем смешивания физиологического раствора, стерильной воды, раствора Рингера, забуференного физиологического раствора, раствора декстрозы, раствора мальтодекстрина, глицерина, этанола и одного или более из этих ингредиентов, и, при необходимости, могут быть добавлены другие обычные добавки, такие как антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и тому подобное. Кроме того, инъекционные составы, такие как водные растворы, суспензии, эмульсии и тому подобное, пилюли, капсулы, гранулы или таблетки могут быть приготовлены путем дополнительного добавления разбавителей, диспергирующих агентов, поверхностно-активных веществ, связующих веществ и смазывающих веществ. Соответственно, композиция согласно настоящему изобретению может представлять собой пластырь, жидкость, пилюлю, капсулу, гранулу, таблетку, суппозиторий или тому подобное. Эти составы могут быть получены обычным способом, используемым в данной области техники, или способом, описанным в Remington's Pharmaceutical Science (последняя редакция), Mack Publishing Company, Easton PA, и приготовлены в виде различных составов в зависимости от соответствующих заболеваний или ингредиентов.
Композицию согласно настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно) в зависимости от желаемого способа, и диапазон доз варьируется в зависимости от массы тела пациента, возраста, пола, состояния здоровья, питания, времени введения, способа введения, скорости выведения и тяжести заболевания и тому подобного. Суточная доза соединения, представленного химической формулой I согласно настоящему изобретению, может составлять примерно от 1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 5 до 100 мг/кг, и ее можно вводить один раз в сутки или разделять на несколько раз в сутки.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать один или более активных ингредиентов, проявляющих одинаковые или аналогичные лекарственные эффекты в дополнение к соединению, представленному химической формулой I выше, его оптическому изомеру или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении предложен способ предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой 6, включая введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного химической формулой I, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли.
Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в настоящем изобретении, относится к количеству соединения, представленного химической формулой I, которое эффективно для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой 6.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ селективного ингибирования HDAC6 путем введения соединения, представленного химической формулой I, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли, млекопитающему, включая человека.
Способ предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой 6 согласно настоящему изобретению, также включает введение соединения, представленного химической формулой I, для лечения самого заболевания до начала симптома, а также для ингибирования или предотвращения его симптома. При лечении заболевания профилактическая или терапевтическая доза конкретного активного ингредиента может варьироваться в зависимости от природы и тяжести заболевания или состояния, а также от способа введения активного ингредиента. Доза и частота приема будут варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и ответа отдельных пациентов. Подходящий режим дозирования может быть легко выбран человеком, обладающим обычными знаниями в данной области техники, учитывая эти факторы как должное. Кроме того, способ предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой 6 согласно настоящему изобретению, может дополнительно включать введение терапевтически эффективного количества дополнительного активного агента, подходящего для лечения заболевания, совместно с соединением, представленным химической формулой I, при этом дополнительный активный агент может проявлять синергетический или вспомогательный эффект совместно с соединением, представленным химической формулой I.
Настоящее изобретение также направлено на обеспечение применения соединения, представленного химической формулой I выше, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой 6. Соединение, представленное химической формулой I выше для получения лекарственного средства, может быть смешано с приемлемыми адъювантами, разбавителями, носителями и тому подобным, и может быть получено в виде сложного состава с другими активными агентами для обеспечения синергетического эффекта активных ингредиентов.
Сущности, упомянутые в применениях, композициях и способах лечения согласно настоящему изобретению, применяются одинаково, если они несовместимы друг с другом.
[Преимущественные эффекты изобретения]
Соединение, представленное химической формулой I выше согласно настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль, способно селективно ингибировать гистондеацетилазу 6 (HDAC6), тем самым оказывая неожиданно превосходное профилактическое или терапевтическое действие на заболевания, опосредованные HDAC6.
Наилучший вариант реализации
Далее настоящее изобретение будет более подробно описано с помощью примеров и экспериментальных примеров. Однако эти Примеры и подобные являются только примерами настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения ими не ограничивается.
Получение производного 1,3,4-оксадиазола
Конкретный способ получения соединения, представленного химической формулой I, является следующим.
Пример 1: Синтез соединения 2865, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат
[Стадия 1] Синтез N-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-фторбензил)анилина
Анилин (0,980 мл, 10,738 ммоль), 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (4,286 г, 13,959 ммоль), карбонат калия (2,968 г, 21,475 ммоль), и иодид калия (0,178 г, 1,074 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (25 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В концентрат, полученный удалением растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 80 г; этилацетат/гексан = от 5% до 50%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,900 г, 55,4%) в виде бесцветного масла.
[Стадия 2] Синтез трет-бутил 4-(хлоркарбонил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-карбоновую кислоту (1000 г, 4,044 ммоль) растворяли в дихлорметане (25 мл), и добавляли оксалилхлорид (0,417 мл, 4,853 ммоль) и N,N-диметилформамид (0,031 мл, 0,404 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (1,070 г, 99,6%) получали в виде бесцветного масла.
[Стадия 3] Синтез трет-бутил 4-((4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)(фенил)карбамоил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
К раствору, в котором N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)анилин (0,900 г, 2,819 ммоль), полученный на стадии 1, и триэтиламин (1,179 мл, 8,456 ммоль) растворяли в дихлорметане (35 мл) при комнатной температуре, добавляли трет-бутил 4-(хлоркарбонил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат (0,974 г, 3,664 ммоль), полученный на стадии 2, и перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 40 г; этилацетат/гексан = от 5% до 35%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,570 г, 36,9%) в виде пенообразного твердого вещества.
[Стадия 4] Синтез соединения 2865
Трет-бутил 4-((4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)(фенил)карбамоил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат (0,350 г, 0,638 ммоль), полученный на стадии 3, растворяли в дихлорметане (20 мл), и трифторуксусную кислоту (0,977 мл, 12,761 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (0,355 г, 98,9%) получали в виде пенообразного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,91 (m, 1Н), 7,76 (m, 1Н), 7,60 (m, 1 Н), 7,36-7,71 (m, 6Н), 5,08 (s, 2Н), 3,11 (m, 2Н), 2,84 (m, 2Н), 2,44-2,27 (m, 2Н), 2,04 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 449,4 (М++1).
Пример 2: Синтез соединения 2866, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-1-метил-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,070 г, 0,124 ммоль), полученный на стадии 4 Примера 1, параформальдегид (0,007 г, 0,249 ммоль), и уксусную кислоту (0,007 мл, 0,124 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,079 г, 0,373 ммоль) и дополнительно перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, 43,4%) в виде пенообразного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (m, 1 Н), 7,74 (m, 1 Н), 7,58 (m, 1Н), 7,33 (m, 3Н), 7,06-6,80 (m, 3Н), 5,03 (s, 2Н), 2,96 (m, 2Н), 2,56-2,34 (m, 7Н), 1,99 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 463,6 (М++1).
Пример 3: Синтез соединения 2867, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-этил-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,070 г, 0,124 ммоль), полученный на стадии 4 Примера 1, ацетальдегид (0,011 г, 0,249 ммоль), и уксусную кислоту (0,007 мл, 0,124 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,079 г, 0,373 ммоль) и дополнительно перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,024 г, 40,5%) в виде пенообразного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (m, 1 Н), 7,74 (m, 1 Н), 7,71 (m, 1Н), 7,57 (m, 3Н), 7,06-6,80 (m, 3Н), 5,03 (s, 2Н), 3,04 (m, 2Н), 2,64-2,35 (m, 6Н), 2,00 (m, 2Н), 1,15 (m, 3Н);
LRMS (ES) m/z 477,6 (М++1).
Пример 4: Синтез соединения 2868, 1-циклобутил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,070 г, 0,124 ммоль), полученный на стадии 4 Примера 1, циклобутанон (0,019 г, 0,249 ммоль), и уксусную кислоту (0,007 мл, 0,124 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,079 г, 0,373 ммоль) и дополнительно перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 35,2%) в виде пенообразного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (m, 1 Н), 7,74 (m, 1 Н), 7,71 (m, 1Н), 7,32 (m, 3Н), 7,06-6,60 (m, 3Н), 5,03 (s, 2Н), 2,75 (m, 3Н), 2,45-2,31 (m, 2Н), 2,02-1,90 (m, 8Н), 1,73-1,63 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 503,4 (М++1).
Пример 5: Синтез соединения 2869, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-1-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,070 г, 0,124 ммоль), полученный на стадии 4 Примера 1, оксетан-3-он (0,016 г, 0,249 ммоль), и уксусную кислоту (0,007 мл, 0,124 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,079 г, 0,373 ммоль) и дополнительно перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 35,0%) в виде пенообразного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (m, 1 Н), 7,74 (m, 1 Н), 7,59 (m, 1Н), 7,33 (m, 3Н), 7,06-6,80 (m, 3Н), 5,04 (s, 2Н), 4,61 (m, 4Н), 3,44 (m, 1 Н), 2,58 (m, 2Н), 2,47-2,31 (m, 2Н), 2,02-1,91 (m, 4Н);
LRMS (ES) m/z 505,4 (М++1).
Пример 6: Синтез соединения 2951, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-1-метил-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид
[Стадия 1] Синтез 6-метилникотиногидразида
Раствор, когда метил 6-метилникотинат (25,000 г, 165,377 ммоль) и моногидрат гидразина (40,188 мл, 826,884 ммоль) растворяли в этаноле (220 мл) при комнатной температуре, нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, и после этого температуру понижали до комнатной температуры для прекращения реакции. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (25,000 г, 100,0%) в виде твердого вещества белого цвета.
[Стадия 2] Синтез 2-(дифторметил)-5-(6-метилпиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола
6-метилникотиногидразид (15,000 г, 99,226 ммоль), полученный на стадии 1, и имидазол (20,265 г, 297,678 ммоль) растворяли в дихлорметане (250 мл). 2,2-дифторуксусный ангидрид (37,008 мл, 297,678 ммоль) добавляли при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, а затем температуру понижали до комнатной температуры для прекращения реакции. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный продукт фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (20,900 г, 99,7%) в виде твердого вещества красного цвета.
[Стадия 3] Синтез 2-(6-(бромметил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола
2-(Дифторметил)-5-(6-метилпиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (20,900 г, 98,972 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в 1,2-дихлорэтане (200 мл). Азобисизобутиронитрил (AIBN, 0,813 г, 4,949 ммоль) и 1-бромпирролидин-2,5-он (NBS, 22,900 г, 128,664 ммоль) добавляли при комнатной температуре и нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, а затем температуру понижали до комнатной температуры для прекращения реакции. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 80 г; этилацетат/гексан = от 5% до 50%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (5,400 г, 18,8%) в виде твердого вещества красного цвета.
[Стадия 4] Синтез N-((5-(5-(диФторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)анилина
Анилин (0,490 мл, 5,369 ммоль), 2-(6-(бромметил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (1,635 г, 5,637 ммоль), полученный на стадии 3, карбонат калия (1,484 г, 10,738 ммоль), и иодид калия (0,089 г, 0,537 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В концентрат, полученный удалением растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 80 г; этилацетат/гексан = от 5% до 50%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,300 г, 80,1%) в виде твердого вещества желтого цвета.
[Стадия 5] Синтез трет-бутил 4-(((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)(фенил)карбамоил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
К раствору, в котором N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)анилин (0,700 г, 2,316 ммоль), полученный на стадии 4, и триэтиламин (0,968 мл, 6,947 ммоль) растворяли в дихлорметане (35 мл) при комнатной температуре, добавляли трет-бутил 4-(хлоркарбонил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат (0,861 г, 3,242 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 1, и перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 40 г; этилацетат/гексан = от 5% до 35%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,400 г, 32,5%) в виде пенообразного твердого вещества.
[Стадия 6] Синтез N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетата
Трет-бутил 4-(((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)(фенил)карбамоил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат (0,300 г, 0,564 ммоль), полученный на стадии 5, растворяли в дихлорметане (15 мл), и трифторуксусную кислоту (0,432 мл, 5,644 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (0,305 г, 99,1%) получали в виде пенообразного твердого вещества.
[Стадия 7] Синтез соединения 2951
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,075 г, 0,138 ммоль), полученный на стадии 6, параформальдегид (0,008 г, 0,275 ммоль), и уксусную кислоту (0,008 мл, 0,138 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,087 г, 0,413 ммоль) и дополнительно перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,023 г, 37,6%) в виде пенообразного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,23 (m, 1Н), 8,33 (m, 1 Н), 7,46 (m, 1 Н), 7,33 (m, 3Н), 7,23 (m, 2Н), 6,94 (m, 1Н), 5,04 (s, 2Н), 3,30 (m, 2Н), 2,76 (m, 2Н), 2,63 (m, 5Н), 2,12 (m, 2Н); LRMS (ES) m/z 446,4 (М++1).
Пример 7: Синтез соединения 2952, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-1-изопропил-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,075 г, 0,138 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 6, ацетон (0,020 мл, 0,275 ммоль), и уксусную кислоту (0,008 мл, 0,138 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,087 г, 0,413 ммоль) и дополнительно перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,018 г, 27,6%) в виде пенообразного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,24 (m, 1Н), 8,36 (m, 1 Н), 7,47 (m, 1 Н), 7,34 (m, 3Н), 7,23 (m, 2Н), 6,95 (m, 1Н), 5,05 (s, 2Н), 3,44 (m, 3Н), 2,90-2,86 (m, 4Н), 2,18 (m, 2Н), 1,28 (m, 6Н);
LRMS (ES) m/z 474,4 (М++1).
Пример 8: Синтез соединения 2953, 1-циклобутил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,075 г, 0,138 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 6, циклобутанон (0,021 мл, 0,275 ммоль), и уксусную кислоту (0,008 мл, 0,138 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,087 г, 0,413 ммоль) и дополнительно перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 33,0%) в виде пенообразного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,24 (m, 1Н), 8,35 (m, 1 Н), 7,37 (m, 1 Н), 7,33 (m, 3Н), 7,23 (m, 2Н), 6,95 (m, 1Н), 5,06 (s, 2Н), 3,18-3,08 (m, 3Н), 2,63-2,52 (m, 4Н), 2,33 (m, 2Н), 2,08 (m, 4Н), 1,84-1,68 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 486,4 (М++1).
Пример 9: Синтез соединения 2954, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-1-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,075 г, 0,138 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 6, оксетан-3-он (0,018 мл, 0,275 ммоль), и уксусную кислоту (0,008 мл, 0,138 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,087 г, 0,413 ммоль) и дополнительно перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,024 г, 35,8%) в виде пенообразного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,24 (m, 1Н), 8,35 (m, 1Н), 7,35 (m, 1Н), 7,32 (m, 3Н), 7,22 (m, 2Н), 6,95 (m, 1Н), 5,08 (s, 2Н), 4,60 (m, 4Н), 3,45 (m, 1Н), 2,58 (m, 2Н), 2,43-2,33 (m, 2Н), 1,97 (m, 4Н);
LRMS (ES) m/z 488,5 (M++1).
Пример 10: Синтез соединения 2969,1 N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)-1-метилпиперидин-4-карбоксамид
[Стадия 1] Синтез N-((5-(5-(диФторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фторанилина
К раствору, в котором 3-фторанилин (1,000 г, 8,999 ммоль) и карбонат калия (1,866 г, 13,499 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (40 мл) при комнатной температуре, добавляли 2-(6-(бромметил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (2,480 г, 8,549 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 6, и иодид калия (0,747 г, 4,500 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 40 г; этилацетат/гексан = от 0% до 60%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,340 г, 81,2%) в виде твердого вещества желтого цвета.
[Стадия 2] Синтез трет-бутил 4-(((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)(3-фторфенил)карбамоил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
К раствору, в котором N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фторанилин (0,490 г, 1,530 ммоль), полученный на стадии 1, и триэтиламин (0,640 мл, 4,590 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, добавляли трет-бутил 4-(хлоркарбонил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат (0,528 г, 1,989 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 1, и перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 12 г; этилацетат/гексан = от 0% до 30%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,430 г, 51,1%) в виде твердого вещества желтого цвета.
[Стадия 31 Синтез N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетата
Трет-бутил 4-(((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)(3-фторфенил)карбамоил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат (0,430 г, 0,782 ммоль), полученный на стадии 2, и трифторуксусную кислоту (1,198 мл, 15,650 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (0,350 г, 99,5%) получали в виде жидкости коричневого цвета.
[Стадия 4] Синтез соединения 2969
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,088 г, 0,196 ммоль), полученный на стадии 3, формальдегид (0,012 г, 0,392 ммоль), уксусную кислоту (0,011 мл, 0,196 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,125 г, 0,587 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,011 г, 12,1%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,32-9,19 (m, 1Н), 8,38 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=8,2 Гц, 1 Н), 7,32 (ddd, J=13,5, 6,8, 4,2 Гц, 1 Н), 7,09-6,81 (m, 4Н), 5,06 (s, 2Н), 2,72 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,50-2,31 (m, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 2,16 (t, J=11,6 Гц, 2Н), 2,02-1,89 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 464,6 (М++1).
Пример 11: Синтез соединения 2970, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)-1-изопропилпиперидин-4-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,088 г, 0,196 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 10, пропан-2-он (0,023 г, 0,392 ммоль), уксусную кислоту (0,011 мл, 0,196 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,125 г, 0,587 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,024 г, 24,9%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,27 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1 Н), 7,54 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,36-7,29 (m, 1Н), 7,00 (ddd, J=73,7, 45,8, 33,6 Гц, 4Н), 5,07 (s, 2Н), 2,74 (s, 2Н), 2,45-2,24 (m, 4Н), 1,98 (d, J=11,1 Гц, 3Н), 1,04 (d, J=6,5 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 492,5 (М++1).
Пример 12: Синтез соединения 2971, 1-циклобутил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,088 г, 0,196 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 10, циклобутанон (0,027 г, 0,392 ммоль), уксусную кислоту (0,011 мл, 0,196 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,125 г, 0,587 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,035 г, 35,5%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,26 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,35-7,29 (m, 1Н), 7,10-6,80 (m, 4Н), 5,07 (s, 2Н), 2,70 (t, J=11,7 Гц, 3Н), 2,45-2,22 (m, 2Н), 2,07-1,83 (m, 7Н), 1,75-1,59 (m, 3Н);
LRMS (ES) m/z 504,4 (M++1).
Пример 13: Синтез соединения 2972, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,088 г, 0,196 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 10, оксетан-3-он (0,028 г, 0,392 ммоль), уксусную кислоту (0,011 мл, 0,196 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,125 г, 0,587 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,045 г, 45,5%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,28 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,36-7,29 (m, 1Н), 7,10-6,81 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 4,62 (dt, J=15,9, 6,4 Гц, 4H), 3,47 (p, J=6,6 Гц, 1H), 2,59 (d, J=8,6 Гц, 2H), 2,49-2,27 (m, 2H), 2,00 (dt, J=24,8, 12,4 Гц, 4H);
LRMS (ES) m/z 506,4 (M++1).
Пример 14: Синтез соединения 2973, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1-метил-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
[Стадия 1] Синтез трет-бутил 3-(хлоркарбонил)-3-фторазетидин-1-карбоксилата
1-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторазетидин-3-карбоновую кислоту (0,500 г, 2,281 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл). Оксалилхлорид (2,00 М раствор в ДХМ, 1,483 мл, 2,965 ммоль) и N,N-диметилформамид (0,018 мл, 0,228 ммоль) добавляли при 0°С, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (0,540 г, 99,6%) получали в виде твердого вещества бежевого цвета.
[Стадия 2] Синтез трет-бутил 3-(((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)(фенил)карбамоил)-3-фторазетидин-1-карбоксилата
К раствору, в котором N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)анилин (0,500 г, 1,654 ммоль), полученный на стадии 4 Примера 6, и триэтиламин (0,692 мл, 4,962 ммоль) растворяли в дихлорметане (35 мл) при комнатной температуре, добавляли трет-бутил 3-(хлоркарбонил)-3-фторазетидин-1-карбоксилат (0,511 г, 2,150 ммоль), полученный на стадии 1, и перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 40 г; этилацетат/гексан = от 5% до 50%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,610 г, 73,2%) в виде пенообразного твердого вещества.
[Стадия 3] Синтез N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетата
Трет-бутил 3-(((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)(фенил)карбамоил)-3-фторазетидин-1-карбоксилат (0,200 г, 0,397 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в дихлорметане (12 мл). Трифторуксусную кислоту (0,913 мл, 11,917 ммоль) добавляли при 0°С, и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (0,200 г, 97,3%) получали в виде пенообразного твердого вещества.
[Стадия 4] Синтез соединения 2973
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,097 ммоль), полученный на стадии 3, параформальдегид (0,006 г, 0,193 ммоль), и уксусную кислоту (0,006 мл, 0,097 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,061 г, 0,290 ммоль) и дополнительно перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,021 г, 52,1%) в виде пенообразного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,25 (m, 1Н), 8,39 (m, 1Н), 7,59 (m, 1Н), 7,35 (m, 3Н), 7,25 (m, 2Н), 6,95 (m, 1Н), 5,12 (s, 2Н), 3,60 (m, 2Н), 3,18 (m, 2Н), 2,34 (s, 3Н);
LRMS (ES) m/z 418,5 (М++1).
Пример 15: Синтез соединения 2974, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1-изопропил-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,097 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, ацетон (0,014 мл, 0,193 ммоль), и уксусную кислоту (0,006 мл, 0,097 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,061 г, 0,290 ммоль) и дополнительно перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 51,1%) в виде пенообразного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,25 (гл, 1Н), 8,38 (гл, 1Н), 7,58 (гл, 1Н), 7,35 (гл, 3Н), 7,25 (m, 2Н), 6,95 (m, 1Н), 5,12 (s, 2Н), 3,53 (гл, 2Н), 3,11 (m, 2Н), 2,30 (гл, 1Н), 0,90 (m, 6Н);
LRMS (ES) m/z 446,6 (M++1).
Пример 16: Синтез соединения 2975, 1-циклобутил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,097 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, цикпобутанон (0,014 мл, 0,193 ммоль), и уксусную кислоту (0,006 мл, 0,097 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,061 г, 0,290 ммоль) и дополнительно перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, 56,6%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,24 (m, 1Н), 8,38 (m, 1Н), 7,57 (m, 1Н), 7,35 (m, 3Н), 7,25 (m, 2Н), 6,95 (m, 1Н), 5,12 (s, 2Н), 3,53 (m, 2Н), 3,12 (m, 1Н), 3,06 (m, 2Н), 1,91 (m, 2Н), 1,66 (m, 4Н);
LRMS (ES) m/z 458,5 (М++1).
Пример 17: Синтез соединения 2976, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,097 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, оксетан-3-он (0,012 мл, 0,193 ммоль), и уксусную кислоту (0,006 мл, 0,097 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,061 г, 0,290 ммоль) и дополнительно перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,024 г, 54,1%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,26 (m, 1Н), 8,38 (m, 1Н), 7,57 (m, 1Н), 7,35 (m, 3Н), 7,25 (m, 2Н), 6,95 (m, 1Н), 5,13 (s, 2Н), 4,67 (m, 2Н), 4,47 (m, 2Н), 3,80 (m, 3Н), 3,25 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 460,6 (М++1).
Пример 18: Синтез соединения 2995, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-фенил-1-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиперидин-4-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,096 г, 0,223 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 6,2-оксаспиро[3,3]гептан-6-он (0,050 г, 0,445 ммоль), уксусную кислоту (0,013 мл, 0,223 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,141 г, 0,668 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,032 г, 27,3%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,25 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,37 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,38-7,29 (m, 3Н), 7,21 (dd, J=7,9, 1,6 Гц, 2Н), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 5,09 (s, 2Н), 4,70 (s, 2Н), 4,59 (s, 2Н), 2,66 (d, J=11,7 Гц, 2Н), 2,48 (dd, J=15,2, 7,8 Гц, 1Н), 2,41-2,31 (m, 3Н), 2,26 (dd, J=13,7, 4,7 Гц, 1Н), 1,98 (ddd, J=40,7, 19,6, 8,9 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 529,4 (М++1).
Пример 19: Синтез соединения 2996, 1-циклопентил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,096 г, 0,223 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 6, циклопентанон (0,037 г, 0,445 ммоль), уксусную кислоту (0,013 мл, 0,223 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,141 г, 0,668 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,037 г, 33,3%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,25 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,38 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (m, 3Н), 7,22 (dd, J=7,7, 1,7 Гц, 2Н), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 5,09 (s, 2Н), 3,01 (d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,67 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 2,59-2,38 (m, 2Н), 2,38-2,24 (m, 2Н), 1,98 (d, J=11,7 Гц, 2Н), 1,82 (d, J=21,6 Гц, 2Н), 1,71 (s, 2Н), 1,54 (s, 4Н);
LRMS (ES) m/z 501,4 (М++1).
Пример 20: Синтез соединения 2997, 1-циклогексил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,096 г, 0,223 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 6, циклогексанон (0,044 г, 0,445 ммоль), уксусную кислоту (0,013 мл, 0,223 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,141 г, 0,668 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,044 г, 38,5%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,25 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,38 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,39-7,30 (m, 3Н), 7,24-7,19 (m, 2Н), 6,97 (dd, J=65,0, 38,4 Гц, 1Н), 5,09 (s, 2Н), 2,78 (s, 2Н), 2,39 (d, J=43,3 Гц, 5Н), 1,97 (s, 2Н), 1,78 (s, 5Н), 1,21 (s, 5Н);
LRMS (ES) m/z 515,5 (М++1).
Пример 21: Синтез соединения 2998, 1-циклопентил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,090 г, 0,223 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, циклопентанон (0,038 г, 0,446 ммоль), уксусную кислоту (0,013 мл, 0,223 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,142 г, 0,669 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,051 г, 48,5%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,29-9,20 (m, 1Н), 8,38 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,41-7,31 (m, 3Н), 7,27-7,22 (m, 2Н), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 5,12 (s, 2Н), 3,51 (dd, J=23,8, 10,3 Гц, 2Н), 3,11 (dd, J=21,8, 10,4 Гц, 2Н), 2,69 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 1,68-1,60 (m, 2Н), 1,60-1,43 (m, 4Н), 1,28 (d, J=6,1 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 473,4 (М++1).
Пример 22: Синтез соединения 2999, 1-циклогексил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,090 г, 0,223 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, циклогексанон (0,044 г, 0,445 ммоль), уксусную кислоту (0,013 мл, 0,223 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,142 г, 0,669 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,050 г, 46,2%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,25 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,40-7,32 (m, 3Н), 7,25 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 5,13 (s, 2Н), 3,53 (dd, J=23,2, 9,8 Гц, 2Н), 3,11 (dd, J=21,4, 9,4 Гц, 2Н), 2,01-1,85 (m, 2Н), 1,72 (d, J=28,0 Гц, 2Н), 1,38-1,24 (m, 2Н), 1,24-1,10 (m, 3Н), 0,97 (d, J=11,8 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 487,5 (М++1).
Пример 23: Синтез соединения 3000, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,090 г, 0,223 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, тетрагидро-4Н-пиран-4-он (0,045 г, 0,446 ммоль), уксусную кислоту (0,013 мл, 0,223 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,142 г, 0,669 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,032 г, 29,4%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,28-9,23 (m, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,41-7,32 (m, 3Н), 7,26 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,95 (t, J=51,6 Гц, 1Н), 5,13 (s, 2Н), 3,93 (dt, J=11,4, 3,6 Гц, 2Н), 3,57 (dd, J=23,2, 10,0 Гц, 2Н), 3,35 (td, J=11,2, 1,9 Гц, 2Н), 3,13 (dd, J=21,6, 10,1 Гц, 2Н), 2,24 (s, 1Н), 1,57 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,33 (td, J=14,5, 4,7 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 488,5 (М++1).
Пример 24: Синтез соединения 3001, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1-этил-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,048 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, ацетальдегид (0,010 г, 0,238 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,076 г, 0,357 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,042 г, 81,8%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,26 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,40-7,34 (m, 3Н), 7,26 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 6,96 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 5,13 (s, 2Н), 3,75 (dd, J=22,9, 10,9 Гц, 2Н), 3,24 (dd, J=21,6, 10,5 Гц, 2Н), 2,59 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 0,98 (t, J=7,2 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 433,4 (М++1).
Пример 25: Синтез соединения 3002, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-1-пропилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,048 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, пропиоальдегид (0,014 г, 0,238 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,076 г, 0,357 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,029 г, 54,7%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,25 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,41-7,30 (m, 3Н), 7,27-7,20 (m, 2Н), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 5,13 (s, 2Н), 3,56 (dd, J=22,8, 10,1 Гц, 2H), 3,14 (dd, J=21,6, 9,3 Гц, 2H), 2,40 (t, J=7,4 Гц, 2H), 1,32 (dt, J=19,6, 9,8 Гц, 2H), 0,87 (t, J=7,4 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 447,5 (M++1).
Пример 26: Синтез соединения 3003, 1-бутил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,048 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, бутиральдегид (0,017 г, 0,238 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,076 г, 0,357 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,038 г, 69,5%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,25 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,41-7,32 (m, 3Н), 7,27-7,21 (m, 2Н), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 5,13 (s, 2Н), 3,55 (dd, J=22,8, 9,4 Гц, 2Н), 3,14 (dd, J=21,5, 10,3 Гц, 2Н), 2,42 (s, 2Н), 1,34-1,24 (m, 4Н), 0,88 (t, J=7,1 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 461,5 (M++1).
Пример 27: Синтез соединения 3004, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1-изобутил-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,048 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, изобутиральдегид (0,017 г, 0,238 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,076 г, 0,357 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,040 г, 73,2%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,26 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,41-7,33 (m, 3Н), 7,27-7,20 (m, 2Н), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 5,13 (s, 2Н), 3,62-3,46 (m, 2Н), 3,15 (dd, J=21,8, 9,7 Гц, 2Н), 2,25 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 1,54 (dt, J=13,3, 6,8 Гц, 1Н), 0,85 (d, J=6,7 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 460,4 (M++1).
Пример 28: Синтез соединения 3005, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,048 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14,1-гидроксипропан-2-он (0,018 г, 0,238 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,076 г, 0,357 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,023 г, 41,9%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,27 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,38 (dd, J=8,6, 3,2 Гц, 3Н), 7,25 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 6,96 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 5,12 (s, 2Н), 3,94-3,75 (m, 2Н), 3,62-3,51 (m, 1Н), 3,47-3,26 (m, 3Н), 2,60 (s, 1Н), 0,99 (d, J=6,5 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 463,5 (М++1).
Пример 29: Синтез соединения 3006, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1-(3-(диметиламино)пропаноил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,048 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, 3-(диметиламино)пропаноил хлорид (0,021 г, 0,155 ммоль), и триэтиламин (0,050 мл, 0,357 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,029 г, 48,5%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,29 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,43-7,35 (m, 3Н), 7,32-7,24 (m, 2Н), 6,96 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 5,13 (s, 2Н), 4,76 (dd, J=21,7, 10,2 Гц, 1Н), 4,36 (dd, J=22,7, 12,1 Гц, 1Н), 4,04 (dd, J=22,6, 10,5 Гц, 1Н), 3,69 (dd, J=22,9, 11,7 Гц, 1Н), 2,65 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,29 (d, J=10,1 Гц, 8Н);
LRMS (ES) m/z 504,4 (М++1).
Пример 30: Синтез соединения 3007, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1-(4-(диметиламино)бутаноил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,048 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, 4-(диметиламино)бутаноил хлорид (0,023 г, 0,155 ммоль), и триэтиламин (0,050 мл, 0,357 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,033 г, 53,7%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,28 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,44-7,36 (m, 3Н), 7,28 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 6,96 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 5,13 (s, 2Н),4,73 (dd, J=22,1, 11,0 Гц, 1Н), 4,38 (dd, J=23,1, 11,7 Гц, 1Н), 4,02 (dd, J=22,7, 10,4 Гц, 1Н), 3,70 (dd, J=22,8, 12,3 Гц, 1Н), 2,48 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 2,36 (s, 6Н), 2,16 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 1,90-1,79 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 517,4 (M++1).
Пример 31: Синтез соединения 3047,N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-метилазетидин-3-карбоксамид
[Стадия 1] Синтез 3-(((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)(3-фторфенил)карбамоил)-3-фторазетидин-1-карбоксилата
К раствору, в котором N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фторанилин (1,100 г, 3,434 ммоль), полученный на стадии 1 Примера 10, и триэтиламин (1,436 мл, 10,303 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, добавляли трет-бутил 3-(хлоркарбонил)-3-фторазетидин-1-карбоксилат (1,061 г, 4,465 ммоль), полученный на стадии 1 Примера 14, и перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 12 г; этилацетат/гексан = от 0% до 30%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,210 г, 67,6%) в виде твердого вещества желтого цвета.
[Стадия 2] Синтез N-((5-(5-(диФторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-триФторацетата
Трет-бутил 3-(((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)(3-фторфенил)карбамоил)-3-фторазетидин-1-карбоксилат (1,080 г, 2,145 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (3,285 мл, 42,901 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (0,865 г, 100,0%) получали в виде геля коричневого цвета.
[Стадия 3] Синтез соединения 3047
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2, формальдегид (0,007 г, 0,237 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,032 г, 61,9%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,28 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,39-7,31 (m, 1Н), 7,01 (dt, J=83,3, 28,8 Гц, 4Н), 5,10 (s, 2Н), 3,67 (s, 2Н), 3,21 (s, 2Н), 2,36 (s, 3Н);
LRMS (ES) m/z 437,5 (М++1).
Пример 32: Синтез соединения 3048, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-изопропилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, пропан-2-он (0,014 г, 0,237 ммоль), уксусную кислоту (0,011 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,026 г, 47,3%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,27 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,39-7,31 (m, 1Н), 7,11-6,81 (m, 4Н), 5,10 (s, 2Н), 3,61 (s, 2Н), 3,16 (s, 2Н), 2,34 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 0,92 (d, J=6,2 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 465,4 (М++1).
Пример 33: Синтез соединения 3049, 1-циклобутил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, циклобутанон (0,017 г, 0,237 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,019 г, 33,7%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,27 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,39-7,31 (m, 1Н), 7,01 (dt, J=86,0, 28,3 Гц, 4Н), 5,10 (s, 2Н), 3,66 (s, 2Н), 3,15 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 2,00-1,92 (m, 2Н), 1,78 (dd, J=18,8, 9,9 Гц, 2Н), 1,61 (s, 2Н);
LRMS (ES) m/z 477,4 (M++1).
Пример 34: Синтез соединения 3050, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, оксетан-3-он (0,017 г, 0,237 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,033 г, 58,3%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,29 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,40-7,32 (m, 1Н), 7,13-6,82 (m, 4Н), 5,11 (s, 2Н), 4,69 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 4,54-4,47 (m, 2Н), 3,91-3,74 (m, 3Н), 3,34 (d, J=22,0 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 478,3 (M++1).
Пример 35: Синтез соединения 3051, 1-циклопентил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, циклопентанон (0,020 г, 0,237 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,036 г, 62,0%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,27 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (m, 1Н), 7,12-6,80 (m, 4Н), 5,10 (s, 2Н), 3,56 (d, J=23,0 Гц, 2Н), 3,18 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 2,73 (s, 1Н), 1,71-1,64 (m, 2Н), 1,60-1,44 (m, 4Н), 1,29 (d, J=7,4 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 491,5 (М++1).
Пример 36: Синтез соединения 3052, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, дигидрофуран-3(2Н)-он (0,020 г, 0,237 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,024 г, 41,2%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,27 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (m, 1Н), 7,12-6,80 (m, 4Н), 5,10 (s, 2Н), 3,56 (d, J=23,0 Гц, 2Н), 3,18 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 2,73 (s, 1Н), 1,71-1,64 (m, 2Н), 1,60-1,44 (m, 4Н), 1,29 (d, J=7,4 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 492,3 (М++1).
Пример 37: Синтез соединения 3053, 1-циклогексил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, циклогексанон (0,023 г, 0,237 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,030 г, 50,2%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,29-9,24 (m, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,39-7,31 (m, 1Н), 7,10-6,81 (m, 4Н), 5,10 (s, 2Н), 3,69-3,52 (m, 3Н), 3,18 (d, J=12,1 Гц, 2Н), 2,00 (s, 1Н), 1,95-1,85 (m, 2Н), 1,81-1,69 (m, 3Н), 1,36-1,25 (m, 2Н), 1,24-1,14 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 505,4 (М++1).
Пример 38: Синтез соединения 3054, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, тетрагидро-4Н-пиран-4-он (0,024 г, 0,237 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,027 г, 45,0%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,28 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,39-7,31 (m, 1Н), 7,12-6,81 (m, 4Н), 5,10 (s, 2Н), 3,94 (dt, J=7,2, 3,8 Гц, 2Н), 3,63 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 3,36 (td, J=11,2, 2,2 Гц, 2Н), 3,21 (d, J=22,0 Гц, 2Н), 2,28 (s, 1Н), 1,58 (s, 2Н), 1,41-1,29 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 507,4 (M++1).
Пример 39: Синтез соединения 3055, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(метилсульфонил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, триэтиламин (0,033 мл, 0,237 ммоль), и метансульфонил хлорид (0,009 мл, 0,119 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), и полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 часа и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В концентрат, полученный путем удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя раствора, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,041 г, 69,2%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,31 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,42 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,39 (dd, J=14,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,16-6,82 (m, 4Н), 5,11 (s, 2Н), 4,46 (dd, J=22,1, 10,5 Гц, 2Н), 3,82 (dd, J=22,1, 10,3 Гц, 2Н), 2,91 (s, 3Н);
LRMS (ES) m/z 500,4 (М++1).
Пример 40: Синтез соединения 3090, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1-этил-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, ацетальдегид (0,010 г, 0,237 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,026 г, 48,8%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,18 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,30 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,30-7,21 (m, 1H), 6,93 (ddd, J=86,8, 42,3, 27,5 Гц, 4H), 5,01 (s, 2H), 3,53 (dd, J=21,1, 9,8 Гц, 2H), 3,10 (dd, J=22,0, 9,2 Гц, 2H), 2,40 (q, J=7,1 Гц, 2H), 0,91-0,82 (m, 3Н);
LRMS (ES) m/z 450,5 (M++1).
Пример 41: Синтез соединения 3091, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-пропилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, пропиоальдегид (0,014 г, 0,237 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,034 г, 61,8%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,18 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 8,30 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,29-7,21 (m, 1Н), 7,02-6,68 (m, 4Н), 5,01 (s, 2Н), 3,52 (dd, J=22,8, 9,0 Гц, 2Н), 3,11 (dd, J=21,4, 8,9 Гц, 2Н), 2,33 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1,26 (dq, J=14,9, 7,4 Гц, 2Н), 0,79 (t, J=7,4 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 464,3 (M++1).
Пример 42: Синтез соединения 3092, 1-бутил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, бутиральдегид (0,017 г, 0,237 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,050 г, 88,3%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,27 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,56 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (m, 1Н), 7,12-6,79 (m, 4Н), 5,10 (s, 2Н), 3,61 (dd, J=22,3, 7,1 Гц, 2H), 3,27-3,10 (m, 2Н), 2,44 (s, 2Н), 1,34-1,24 (m, 4Н), 0,89 (t, J=7,1 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 478,3 (M++1).
Пример 43: Синтез соединения 3093, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-изобутилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, изобутиральдегид (0,017 г, 0,237 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,041 г, 72,4%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,28 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,56 (t, J=7,3 Гц, 1Н), 7,39-7,30 (m, 1Н), 7,11-6,79 (m, 4Н), 5,10 (s, 2Н), 3,56 (dd, J=13,2, 8,8 Гц, 2Н), 3,21 (dd, J=22,0, 9,3 Гц, 2Н), 2,26 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 1,55 (dt, J=13,6, 6,8 Гц, 1Н), 0,87 (d, J=6,7 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 479,4 (M++1).
Пример 44: Синтез соединения 3094, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, 1-гидроксипропан-2-он (0,018 г, 0,237 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,041 г, 72,1%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,29 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,40-7,31 (m, 1Н), 7,13-6,78 (m, 4Н), 5,08 (d, J=13,5 Гц, 2Н), 3,83 (t, J=30,9 Гц, 2Н), 3,61-3,49 (m, 1Н), 3,44-3,27 (m, 3Н), 2,56 (s, 1Н), 0,99 (d, J=6,5 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 480,5 (М++1).
Пример 45: Синтез соединения 3095, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(1-метилпиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, 1-метилпиперидин-4-он (0,027 г, 0,237 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,037 г, 60,1%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,29 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,40-7,31 (m, 1Н), 7,01 (dt, J 76,0, 29,3 Гц, 4Н), 5,10 (s, 2Н), 3,63 (dd, J=21,3, 7,9 Гц, 2Н), 3,19 (dd, J=21,3, 9,0 Гц, 2Н), 3,00 (t, J=8,6 Гц, 2Н), 2,76 (dd, J=19,4, 13,1 Гц, 2Н), 2,53 (d, J=10,0 Гц, 3Н), 2,36 (s, 1Н), 1,90 (s, 2Н), 1,57 (s, 2Н);
LRMS (ES) m/z 519,4 (М++1).
Пример 46: Синтез соединения 3096, 1-(4,4-дифторциклогексил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, 4,4-дифторциклогексан-1-он (0,032 г, 0,237 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,034 г, 53,1%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,28 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,41-7,31 (m, 1Н), 7,14-6,75 (m, 4Н), 5,10 (s, 2Н), 3,62 (dd, J=22,1, 8,6 Гц, 2Н), 3,19 (dd, J=21,0, 9,0 Гц, 2Н), 2,24 (s, 1Н), 2,12-1,97 (m, 2Н), 1,79-1,58 (m, 4Н), 1,47 (dd, J=21,3, 13,0 Гц,2Н);
LRMS (ES) m/z 541,6 (M++1).
Пример 47: Синтез соединения 3097, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1-(3-(диметиламино)пропаноил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 31, 3-(диметиламино)пропаноил хлорид (0,021 г, 0,154 ммоль), и триэтиламин (0,050 мл, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,035 г, 56,7%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,21 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,32 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,29 (dd, J=14,8, 7,9 Гц, 1Н), 7,05-6,69 (m, 4Н), 5,01 (s, 2Н), 4,70 (dd, J=21,2, 10,8 Гц, 1Н), 4,46 (dd, J=21,4, 12,0 Гц, 1Н), 3,99 (dd, J=21,8, 10,2 Гц, 1Н), 3,78 (dd, J=21,7, 11,7 Гц, 1Н), 3,07 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 2,70 (s, 6Н), 1,26 (t, J=7,3 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 521,5 (M++1).
Пример 48: Синтез соединения 3098, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1-(4-(диметиламино)бутаноил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, 4-(диметиламино)бутаноил хлорид (0,023 г, 0,154 ммоль), и триэтиламин (0,050 мл, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,029 г, 45,7%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,30 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,41 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,38 (dd, J=14,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,03 (dt, J=75,6, 30,1 Гц, 4Н), 5,10 (d, J=1,9 Гц, 2Н), 4,72 (dd, J=21,3, 10,5 Гц, 1Н), 4,48 (dd, J=21,6, 11,6 Гц, 1Н), 4,03 (dd, J=21,8, 9,8 Гц, 1Н), 3,82 (dd, J=22,8, 11,9 Гц, 1Н), 2,78 (s, 6Н), 1,35 (t, J=7,3 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 535,3 (M++1).
Пример 49: Синтез соединения 3105, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1'-метил-N-фенил-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамид
[Стадия 1] Синтез трет-бутил 3-(((5-(5-(диФторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)(фенил)карбамоил)-3-фтор-[1,3'-биазетидин]-1'-карбоксилата
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,250 г, 0,620 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, трет-бутил 3-охоазетидин-1-карбоксилат (0,212 г, 1,240 ммоль), уксусную кислоту (0,035 мл, 0,620 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,394 г, 1,859 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 12 г; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,300 г, 86,7%) в виде геля желтого цвета.
[Стадия 2] Синтез N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-[1,3'-биазетидин1-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетата
Трет-бутил 3-(((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)(фенил)карбамоил)-3-фтор-[1,3'-биазетидин]-1'-карбоксилат (0,262 г, 0,469 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (0,718 мл, 9,381 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (0,215 г, 100,0%) получали в виде геля желтого цвета.
[Стадия 3] Синтез соединения 3105
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,040 г, 0,087 ммоль), полученный на стадии 2, формальдегид (0,005 г, 0,175 ммоль), уксусную кислоту (0,005 мл, 0,087 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,055 г, 0,262 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,014 г, 34,0%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,27 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,40-7,34 (m, 3Н), 7,26 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 6,97 (dd, J=64,5, 38,9 Гц, 1Н), 5,12 (s, 2Н), 3,86 (s, 2Н), 3,69 (dd, J=21,1, 9,0 Гц, 2Н), 3,55-3,47 (m, 1Н), 3,31-3,12 (m, 4Н), 2,60 (s, 3Н);
LRMS (ES) m/z 473,5 (М++1).
Пример 50: Синтез соединения 3106, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1'-этил-3-фтор-N-фенил-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,040 г, 0,087 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 49, ацетальдегид (0,008 г, 0,175 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,087 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,055 г, 0,262 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 51,8%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,26 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,38 (dt, J=10,6, 3,6 Гц, 3Н), 7,25 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,97 (dd, J=64,9, 38,4 Гц, 1Н), 5,12 (s, 2Н), 3,75-3,60 (m, 2Н), 3,43 (dt, J=29,9, 6,6 Гц, 3Н), 3,17 (dd, J=21,7, 10,1 Гц, 2Н), 2,96 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 2,56 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,00 (t, J=7,2 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 488,5 (M++1).
Пример 51: Синтез соединения 3107, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-1'-пропил-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,040 г, 0,087 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 49, пропиоальдегид (0,010 г, 0,175 ммоль), уксусную кислоту (0,005 мл, 0,087 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,055 г, 0,262 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,018 г, 41,2%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,27 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 7,25 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 6,96 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 5,12 (s, 2Н), 3,97 (s, 2Н), 3,68 (dd, J=23,3, 12,6 Гц, 3Н), 3,34-3,11 (m, 4Н), 2,80 (s, 2Н), 1,54 (dd, J=15,2, 7,8 Гц, 2Н), 0,94 (t, J=7,4 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 501,3 (M++1).
Пример 52: Синтез соединения 3108, 1'-бутил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,040 г, 0,087 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 49, бутиральдегид (0,013 г, 0,175 ммоль), уксусную кислоту (0,005 мл, 0,087 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,055 г, 0,262 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,018 г, 40,1%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,26 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=7,3 Гц, 3Н), 7,25 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 6,96 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 5,12 (s, 2Н), 3,66 (d, J=21,7 Гц, 3Н), 3,46 (s, 1Н), 3,17 (dd, J=21,7, 9,9 Гц, 2Н), 3,04 (s, 2Н), 2,59 (s, 2Н), 1,43-1,24 (m, 5Н), 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 516,5 (М++1).
Пример 53: Синтез соединения 3109, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1'-изобутил-N-фенил-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,040 г, 0,087 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 49, изобутиральдегид (0,013 г, 0,175 ммоль), уксусную кислоту (0,005 мл, 0,087 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,055 г, 0,262 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,016 г, 35,6%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,26 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,36 (t, J=5,4 Гц, 3Н), 7,25 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,97 (dd, J=64,8, 38,6 Гц, 1Н), 5,13 (s, 2Н), 3,67 (dd, J=22,5, 9,8 Гц, 2Н), 3,37 (s, 3Н), 3,17 (dd, J=22,4, 10,4 Гц, 2Н), 2,89 (s, 2Н), 2,26 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 1,67-1,49 (m, 1Н), 0,88 (d, J=6,7 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 516,5 (М++1).
Пример 54: Синтез соединения 3110, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(3-(((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)(фенил)карбамоил)-3-фторазетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (1,000 г, 2,479 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (0,988 г, 4,958 ммоль), уксусную кислоту (0,142 мл, 2,479 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (1,576 г, 7,437 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 40 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,100 г, 75,6%) в виде твердого вещества белого цвета.
[Стадия 2] Синтез N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетата
Трет-бутил 4-(3-(((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)(фенил)карбамоил)-3-фторазетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,000 г, 1,705 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (0,718 мл, 8,523 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (0,800 г, 96,5%) получали в виде геля желтого цвета.
[Стадия 3] Синтез соединения 3110
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,040 г, 0,082 ммоль), полученный на стадии 2, формальдегид (0,005 г, 0,164 ммоль), уксусную кислоту (0,005 мл, 0,082 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,052 г, 0,247 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 48,6%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,26 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 7,26 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 5,13 (s, 2Н), 3,55 (dd, J=23,1, 9,9 Гц, 2Н), 3,12 (dd, J=21,5, 10,2 Гц, 2Н), 2,83 (s, 2Н), 2,35 (s, 3Н), 2,11 (s,3H), 1,71 (s, 2H), 1,41 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 501,4 (M++1).
Пример 55: Синтез соединения 3111, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1-(1-этилпиперидин-4-ил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,040 г, 0,082 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 54, ацетальдегид (0,007 г, 0,164 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,082 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,052 г, 0,247 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,017 г, 40,2%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,27 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=7,4 Гц, 3Н), 7,25 (s, 2Н), 6,96 (t, J=51,6 Гц, 1Н), 5,13 (s, 2Н), 3,55 (dd, J=23,4, 9,9 Гц, 2Н), 3,12 (dd, J=21,4, 9,5 Гц, 2Н), 2,93 (s, 2Н), 1,72 (s, 7Н), 1,47 (s, 2Н), 1,20 (s, 3Н);
LRMS (ES) m/z 515,5 (М++1).
Пример 56: Синтез соединения 3112, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-1-(1-пропилпиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,040 г, 0,082 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 54, пропиоальдегид (0,010 г, 0,164 ммоль), уксусную кислоту (0,005 мл, 0,082 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,052 г, 0,247 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,011 г, 25,3%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,26 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 7,26 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 6,96 (t, J=51,6 Гц, 1Н), 5,13 (s, 2Н), 3,55 (dd, J=23,2, 9,9 Гц, 2Н), 3,12 (dd, J=21,4, 10,2 Гц, 2Н), 2,90 (s, 2Н), 1,68 (s, 9Н), 1,42 (s, 2Н), 0,92 (t, J=7,4 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 529,6 (М++1).
Пример 57: Синтез соединения 3113, 1-(1-бутилпиперидин-4-ил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,040 г, 0,082 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 54, бутиральдегид (0,012 г, 0,164 ммоль), уксусную кислоту (0,005 мл, 0,082 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,052 г, 0,247 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 49,3%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,27 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 7,26 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 6,97 (dd, J=64,6, 38,7 Гц, 1Н), 5,13 (s, 2Н), 3,54 (d, J=22,8 Гц, 2Н), 3,12 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 2,89 (s, 2Н), 1,66 (s, 10Н), 1,41-1,29 (m, 3Н), 0,93 (t, J=7,3 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 543,6 (М++1).
Пример 58: Синтез соединения 3114, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1-(1-изобутилпиперидин-4-ил)-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,040 г, 0,082 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 54, изобутиральдегид (0,012 г, 0,164 ммоль), уксусную кислоту (0,005 мл, 0,082 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,052 г, 0,247 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,017 г, 38,1%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,26 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,40-7,34 (m, 3Н), 7,26 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 6,95 (t, J=51,6 Гц, 1Н), 5,13 (s, 2Н), 3,54 (dd, J=23,1, 9,9 Гц, 2Н), 3,12 (dd, J=21,2, 10,2 Гц, 2Н), 2,76 (s, 2Н), 2,06 (s, 2Н), 1,91 (s, 2H), 1,77 (s, 2H), 1,59 (s, 2H), 1,28 (s, 2H), 0,89 (d, J=6,1 Гц, 6H);
LRMS (ES) m/z 544,5 (M++1).
Пример 59: Синтез соединения 3115, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,040 г, 0,082 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 54, пропан-2-он (0,010 г, 0,164 ммоль), уксусную кислоту (0,005 мл, 0,082 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,052 г, 0,247 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,016 г, 36,8%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,28 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 7,26 (s, 2Н), 6,96 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 5,12 (s, 2Н), 3,55 (dd, J=23,0, 9,5 Гц, 2Н), 3,41 (s, 1Н), 3,12 (dd, J=21,0, 10,1 Гц, 3Н), 2,12 (s, 2Н), 1,85 (s, 4Н), 1,64 (s, 2Н), 1,30 (d, J=6,7 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 529,3 (М++1).
Пример 60: Синтез соединения 3152, 1-ацетил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,060 г, 0,149 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, ацетилхлорид (0,014 мл, 0,193 ммоль), и триэтиламин (0,062 мл, 0,446 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 12 г; этилацетат/гексан = от 0% до 30%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 22,6%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,20 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,31 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,37-7,23 (m, 3Н), 7,20 (d, J=4,3 Гц, 2Н), 6,88 (dd, J=64,1, 39,2 Гц, 1Н), 5,04 (s, 2H), 4,67 (dd, J=21,4, 10,4 Гц, 1H), 4,25 (dd, J=22,5, 11,7 Гц, 1H), 3,94 (dd, J=22,7, 9,6 Гц, 1H), 3,58 (dd, J=23,1, 11,8 Гц, 1H), 1,79 (s, 3Н);
LRMS (ES) m/z 446,5 (M++1).
Пример 61: Синтез соединения 3153, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-1-пропионилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,060 г, 0,149 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, пропионилхлорид (0,018 г, 0,193 ммоль), и триэтиламин (0,062 мл, 0,446 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,024 г, 35,1%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,29 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,48-7,34 (m, 3Н), 7,28 (d, J=4,5 Гц, 2Н), 6,97 (dd, J=64,2, 39,1 Гц, 1Н), 5,13 (s, 2H), 4,74 (dd, J=21,6, 10,4 Гц, 1H), 4,35 (dd, J=22,6, 11,8 Гц, 1H), 4,02 (dd, J=22,8, 9,9 Гц, 1Н), 3,68 (dd, J=23,1, 11,7 Гц, 1Н), 2,11 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 1,12 (t, J=7,5 Гц, 3Н); LRMS (ES) m/z 460,2 (M++1).
Пример 62: Синтез соединения 3154, 1-бутирил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,060 г, 0,149 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, бутирилхлорид (0,021 г, 0,193 ммоль), и триэтиламин (0,062 мл, 0,446 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,021 г, 29,8%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,20 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,31 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,36-7,26 (m, 3Н), 7,19 (d, J=4,5 Гц, 2Н), 6,88 (dd, J=64,1, 39,2 Гц, 1Н), 5,04 (s, 2Н), 4,66 (dd, J=21,7, 10,4 Гц, 1Н), 4,25 (dd, J=22,4, 12,2 Гц, 1Н), 3,93 (dd, J=22,6, 10,0 Гц, 1Н), 3,58 (dd, J=23,5, 12,0 Гц, 1Н), 1,97 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,54 (dq, J=14,8, 7,5 Гц, 2Н), 0,85 (t, J=7,4 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 475,5 (M++1).
Пример 63: Синтез соединения 3155, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1-(3-метилбутаноил)-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,060 г, 0,149 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, 3-метилбутаноилхлорид (0,023 г, 0,193 ммоль), и триэтиламин (0,062 мл, 0,446 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,019 г, 26,2%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,29 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,45-7,35 (m, 3Н), 7,28 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 6,97 (dd, J=64,2, 39,1 Гц, 1Н), 5,13 (s, 2Н), 4,76 (dd, J=21,6, 10,4 Гц, 1Н), 4,34 (dd, J=22,8, 12,3 Гц, 1Н), 4,03 (dd, J=22,8, 10,1 Гц, 1Н), 3,67 (dd, J=23,2, 12,4 Гц, 1Н), 2,11 (td, J=13,5, 6,7 Гц, 1Н), 1,96 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 0,95 (t, J=6,5 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 488,3 (М++1).
Пример 64: Синтез соединения 3156, 1-(циклогексилметил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,060 г, 0,149 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, циклогексанкарбальдегид (0,033 г, 0,297 ммоль), уксусную кислоту (0,009 мл, 0,149 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,095 г, 0,446 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,024 г, 32,3%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,16 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 8,29 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,50 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,31-7,23 (m, 3Н), 7,16 (dd, J=8,0, 1,4 Гц, 2Н), 6,88 (dd, J=65,1, 38,3 Гц, 1Н), 5,03 (s, 2Н), 3,45 (dd, J=22,6, 8,4 Гц, 2Н), 3,06 (dd, J=20,8, 9,5 Гц, 2Н), 2,19 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 1,77-1,64 (m, 2Н), 1,60 (s, 2Н), 1,27-0,95 (m, 5Н), 0,76 (dd, J=21,4, 11,4 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 501,4 (M++1).
Пример 65: Синтез соединения 3157,N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-1-(3-метоксипропаноил)-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,060 г, 0,149 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, 3-метоксипропаноилхлорид (0,024 г, 0,193 ммоль), и триэтиламин (0,062 мл, 0,446 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,031 г, 42,6%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,19 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,31 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,40-7,26 (m, 3Н), 7,19 (d, J=4,9 Гц, 2Н), 6,88 (dd, J=64,4, 38,9 Гц, 1Н), 5,04 (s, 2Н), 4,67 (dd, J=21,5, 10,2 Гц, 1Н), 4,27 (dd, J=22,5, 12,3 Гц, 1Н), 3,96 (dd, J=22,7, 10,1 Гц, 1Н), 3,71-3,58 (m, 1Н), 3,58-3,50 (m, 2Н), 3,28-3,23 (m, 3Н), 2,24 (t, J=6,2 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 490,2 (M++1).
Пример 66: Синтез соединения 3158, 1-(циклопропанкарбонил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,060 г, 0,149 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, циклопропанкарбонил хлорид (0,020 г, 0,193 ммоль), и триэтиламин (0,062 мл, 0,446 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,019 г, 27,1%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,29 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,46-7,33 (m, 3Н), 7,33-7,20 (m, 2Н), 6,97 (dd, J=64,1, 39,2 Гц, 1Н), 5,14 (s, 2Н), 4,88 (dd, J=21,1, 10,1 Гц, 1Н), 4,35 (dd, J=22,9, 11,2 Гц, 1Н), 4,15 (dd, J=22,1, 9,9 Гц, 1Н), 3,68 (dd, J=23,5, 11,9 Гц, 1Н), 3,46 (d, J=27,5 Гц, 1Н), 1,71 (ddd, J=12,7, 8,0, 4,7 Гц, 1Н), 1,36 (ddd, J=12,5, 8,1, 4,6 Гц, 1Н), 1,16 (d, J=12,6 Гц, 1Н), 0,83-0,77 (m, 1Н);
LRMS (ES) m/z 472,2 (М++1).
Пример 67: Синтез соединения 3159, 1-(циклобутанкарбонил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,060 г, 0,149 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, циклобутанкарбонил хлорид (0,023 г, 0,193 ммоль), и триэтиламин (0,062 мл, 0,446 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 27,7%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,19 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,30 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,37-7,25 (m, 3Н), 7,18 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 6,88 (dd, J=64,3, 39,0 Гц, 1Н), 5,03 (s, 2H), 4,58 (dd, J=21,8, 10,3 Гц, 1H), 4,24 (dd, J=22,7, 11,7 Гц, 1 H), 3,86 (dd, J=22,7, 10,5 Гц, 1H), 3,57 (dd, J=23,3, 11,6 Гц, 1H), 2,92 (р, J=8,5 Гц, 1Н), 2,31-2,12 (m, 2Н), 2,06-1,96 (m, 2Н), 1,96-1,74 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 486,3 (М++1).
Пример 68: Синтез соединения 3160, 1-(циклопентанкарбонил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,060 г, 0,149 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, циклопентанкарбонил хлорид (0,026 г, 0,193 ммоль), и триэтиламин (0,062 мл, 0,446 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,011 г, 14,8%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,29 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,40 (dd, J=8,5, 3,1 Гц, 3Н), 7,28 (s, 2Н), 6,97 (dd, J=64,1, 39,2 Гц, 1Н), 5,14 (s, 2H), 4,78 (dd, J=21,7, 10,1 Гц, 1H), 4,33 (dd, J=22,7, 11,9 Гц, 1H), 4,05 (dd, J=22,9, 10,1 Гц, 1H), 3,67 (dd, J=23,3, 11,4 Гц, 1H), 2,53 (d, J=7,8 Гц, 1H), 1,74 (s, 8Н);
LRMS (ES) m/z 500,2 (M++1).
Пример 69: Синтез соединения 3161, 1-(циклогексанкарбонил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,060 г, 0,149 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, циклогексанкарбонил хлорид (0,028 г, 0,193 ммоль), и триэтиламин (0,062 мл, 0,446 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,032 г, 41,9%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,28 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,46-7,36 (m, 3Н), 7,28 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 6,97 (dd, J=64,2, 39,1 Гц, 1Н), 5,13 (s, 2Н), 4,80 (dd, J=21,2, 10,3 Гц, 1Н), 4,32 (dd, J=22,4, 11,9 Гц, 1H), 4,07 (dd, J=22,6, 10,3 Гц, 1H), 3,65 (dd, J=23,2, 12,2 Гц, 1H), 2,10 (ddd, J=11,6, 7,5, 3,2 Гц, 1H), 1,86-1,68 (m, 4Н), 1,44 (dt, J=33,2, 16,7 Гц, 2H), 1,26 (d, J=15,1 Гц, 4H);
LRMS (ES) m/z 514,3 (M++1).
Пример 70: Синтез соединения 3162, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,060 г, 0,149 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, тетрагидро-4Н-тиопиран-4-он (0,035 г, 0,297 ммоль), уксусную кислоту (0,009 мл, 0,149 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,095 г, 0,446 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,019 г, 25,4%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl2) δ 9,17 (d, J=1,8 Гц, 1 Н), 8,30 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1 Н), 7,49 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,29 (dt, J=10,5, 3,6 Гц, 3Н), 7,22-7,10 (m, 2Н), 6,86 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 5,03 (s, 2Н), 3,47 (dd, J=22,9, 8,7 Гц, 2Н), 3,04 (dd, J=21,3, 9,1 Гц, 2Н), 2,59 (t, J=11,8 Гц, 2Н), 2,49-2,37 (m, 2Н), 1,98 (s, 1Н), 1,81 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 1,48-1,30 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 505,3 (М++1).
Пример 71: Синтез соединения 3163, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-пропионилазетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, пропионил хлорид (0,014 г, 0,154 ммоль), и триэтиламин (0,050 мл, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,023 г, 40,6%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl2) δ 9,21 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,32 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,29 (dd, J=14,8, 8,2 Гц, 1Н), 6,93 (dt, J=75,5, 30,1 Гц, 4Н), 5,01 (s, 2Н), 4.67 (dd, J=21,3, 9,9 Гц, 1Н), 4,30 (dd, J=21,9, 11,3 Гц, 1Н), 3,97 (dd, J=22,3, 9,6 Гц, 1Н), 3,68 (dd, J=23,6, 12,3 Гц, 1Н), 2,03 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 1,03 (t, J=7,5 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 478,6 (М++1).
Пример 72: Синтез соединения 3164, 1-ацетил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, ацетилхлорид (0,011 мл, 0,154 ммоль), и триэтиламин (0,050 мл, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 40,0%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,31 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,41 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,38 (dd, J=14,6, 8,3 Гц, 1H), 7,19-6,74 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,78 (dd, J=21,3, 9,6 Гц, 1H), 4,39 (dd, J=22,1, 11,3 Гц, 1H), 4,08 (dd, J=22,0, 10,1 Гц, 1H), 3,76 (dd, J=22,7, 12,1 Гц, 1H), 1,90 (s, 3Н);
LRMS (ES) m/z 464,2 (M++1).
Пример 73: Синтез соединения 3165, 1-бутирил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, бутирил хлорид (0,016 г, 0,154 ммоль), и триэтиламин (0,050 мл, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,021 г, 36,0%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,21 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,32 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,29 (dd, J=14,7, 8,1 Гц, 1Н), 6,93 (dt, J=75,8, 30,1 Гц, 4Н), 5,01 (s, 2Н), 4,68 (dd, J=21,0, 10,0 Гц, 1Н), 4,29 (dd, J=22,1, 11,7 Гц, 1Н), 3,98 (dd, J=22,3, 10,0 Гц, 1Н), 3,67 (dd, J=22,8, 11,7 Гц, 1H), 1,98 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1,55 (dq, J=14,7, 7,4 Гц, 2Н), 0,86 (t, J=7,4 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 493,5 (М++1).
Пример 74: Синтез соединения 3166, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(3-метилбутаноил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, 3-метилбутаноил хлорид (0,019 г, 0,154 ммоль), и триэтиламин (0,050 мл, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, 41,7%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,21 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,32 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,29 (dd, J=14,9, 7,8 Гц, 1Н), 6,93 (dt, J=75,7, 30,1 Гц, 4Н), 5,01 (s, 2Н), 4,68 (dd, J=21,2, 10,3 Гц, 1Н), 4,29 (dd, J=22,0, 11,5 Гц, 1Н), 3,98 (dd, J=22,3, 10,4 Гц, 1Н), 3,67 (dd, J=23,0, 11,6 Гц, 1Н), 2,10-1,97 (m, 1Н), 1,88 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 0,89-0,84 (m, 6Н);
LRMS (ES) m/z 506,2 (M++1).
Пример 75: Синтез соединения 3167, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(3-метоксипропаноил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, 3-метоксипропаноил хлорид (0,019 г, 0,154 ммоль), и триэтиламин (0,050 мл, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, 41,5%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,21 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,32 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,28 (dd, J=14,6, 8,3 Гц, 1Н), 7,09-6,68 (m, 4Н), 5,01 (s, 2Н), 4,69 (dd, J=21,9, 10,1 Гц, 1Н), 4,31 (dd, J=22,3, 11,9 Гц, 1Н), 4,01 (dd, J=22,6, 10,6 Гц, 1Н), 3,81-3,64 (m, 1Н), 3,57 (q, J=6,2 Гц, 2Н), 3,25 (s, 3Н), 2,26 (t, J=6,2 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 508,2 (М++1).
Пример 76: Синтез соединения 3168, 1-(циклобутанкарбонил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, циклобутанкарбонил хлорид (0,018 г, 0,154 ммоль), и триэтиламин (0,050 мл, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, 41,8%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,21 (d, J=1,9 Гц, 1H), 8,31 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,28 (dd, J=14,5, 8,0 Гц, 1Н), 6,95 (ddd, J=99,3, 44,9, 30,2 Гц, 4Н), 5,00 (s, 2Н),4,60 (dd, J=21,5, 10,1 Гц, 1Н), 4,28 (dd, J=22,2, 11,7 Гц, 1Н), 3,90 (dd, J=22,4, 10,5 Гц, 1H), 3,66 (dd, J=23,3, 11,9 Гц, 1H), 2,93 (р, J=8,6 Гц, 1Н), 2,22 (tt, J=17,6, 8,7 Гц, 2Н), 2,00 (dt, J=25,6, 12,9 Гц, 2Н), 1,93-1,76 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 504,2 (М++1).
Пример 77: Синтез соединения 3169, 1-(циклопентанкарбонил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, циклопентанкарбонил хлорид (0,020 г, 0,154 ммоль), и триэтиламин (0,050 мл, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,033 г, 53,7%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,21 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,32 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,29 (dd, J=14,7, 8,0 Гц, 1Н), 6,93 (dt, J=75,6, 30,1 Гц, 4Н), 5,01 (s, 2Н), 4,70 (dd, J=21,3, 10,3 Гц, 1Н), 4,28 (dd, J=22,2, 11,7 Гц, 1Н), 4,00 (dd, J=22,4, 9,8 Гц, 1Н), 3,66 (dd, J=23,0, 11,9 Гц, 1Н), 2,45 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 1,66 (s, 6Н), 1,47 (d, J=5,1 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 518,2 (М++1).
Пример 78: Синтез соединения 3170, 1-(циклогексанкарбонил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, циклогексанкарбонил хлорид (0,023 г, 0,154 ммоль), и триэтиламин (0,050 мл, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,031 г, 49,2%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,21 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,32 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,29 (dd, J=14,7, 8,1 Гц, 1Н), 7,08-6,69 (m, 4Н), 5,01 (s, 2Н), 4,72 (dd, J=21,2, 9,5 Гц, 1Н), 4,27 (dd, J=21,4, 11,8 Гц, 1Н), 4,02 (dd, J=22,4, 9,1 Гц, 1Н), 3,65 (dd, J=22,4, 11,7 Гц, 1Н), 2,03 (t, J=11,7 Гц, 1Н), 1,70 (s, 3Н), 1,44-1,31 (m, 3Н), 1,23-1,09 (m, 4Н);
LRMS (ES) m/z 532,3 (М++1).
Пример 79: Синтез соединения 3171, 1-(циклогексилметил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, циклогексанкарбальдегид (0,027 г, 0,237 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,028 г, 45,6%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,18 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,30 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,25 (td, J=8,2, 6,4 Гц, 1Н), 6,91 (dt, J=84,0, 29,1 Гц, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 3,52 (dd, J=25,3, 13,7 Гц, 2Н), 3,12 (d, J=12,5 Гц, 2Н), 2,19 (t, J=13,2 Гц, 2Н), 1,77-1,52 (m, 9Н), 0,77 (dd, J=22,1, 11,5 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 519,3 (М++1).
Пример 80: Синтез соединения 3172, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, тетрагидро-4Н-тиопиран-4-он (0,028 г, 0,237 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,018 г, 29,1%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,19 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,30 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,33-7,21 (m, 1Н), 7,04-6,70 (m, 4Н), 5,01 (s, 2Н), 3,64-3,39 (m, 2Н), 3,22-3,02 (m, 2Н), 2,61 (d, J=13,9 Гц, 2Н), 2,52-2,35 (m, 2Н), 1,99 (d, J=10,9 Гц, 1Н), 1,83 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 1,39 (dd, J=20,5, 10,2 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 523,2 (М++1).
Пример 81: Синтез соединения 3216, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,060 г, 0,149 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 14, тетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегид (0,034 г, 0,297 ммоль), уксусную кислоту (0,009 мл, 0,149 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,095 г, 0,446 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 29,5%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,26 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,57 (t, J=9,6 Гц, 1H), 7,37 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 7,25 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 6,97 (dd, J=64,8, 38,5 Гц, 1Н), 5,12 (s, 2Н), 3,99-3,89 (m, 2Н), 3,65-3,44 (m, 2Н), 3,34 (dd, J=11,6, 10,2 Гц, 2Н), 3,17 (d, J=13,5 Гц, 2Н), 2,34 (s, 2Н), 1,58 (d, J=13,1 Гц, 2Н), 1,32-1,16 (m, 3Н);
LRMS (ES) m/z 503,3 (М++1).
Пример 82: Синтез соединения 3217, 1-(циклопропанкарбонил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, циклопропанкарбонил хлорид (0,016 г, 0,154 ммоль), и триэтиламин (0,050 мл, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,014 г, 24,1%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,31 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,41 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,38 (dd, J=14,6, 8,3 Гц, 1Н), 7,15-6,82 (m, 4Н), 5,11 (s, 2Н), 4,91 (s, 1Н), 4,40 (s, 1Н), 4,20 (d, J=15,3 Гц, 1Н), 3,76 (s, 1Н), 3,47 (s, 1Н), 1,02-0,96 (m, 2Н), 0,83-0,75 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 490,5 (M++1).
Пример 83: Синтез соединения 3218, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, тетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегид (0,027 г, 0,237 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,356 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 35,7%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,28 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,40-7,31 (m, 1Н), 7,02 (ddd, J=86,4, 42,5, 28,2 Гц, 4Н), 5,10 (s, 2Н), 3,99-3,88 (m, 2Н), 3,65 (s, 2Н), 3,56-3,46 (m, 1H), 3,42-3,30 (m, 2Н), 3,21 (s, 2Н), 2,37 (s, 2Н), 1,37-1,16 (m, 4Н);
LRMS (ES) m/z 521,4 (М++1).
Пример 84: Синтез соединения 3219, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1,-метил-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамид
[Стадия 1] Синтез трет-бутил 3-(((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)(3-фторфенил)карбамоил)-3-фтор-[1,3'-биазетидин]-1'-карбоксилата
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,250 г, 0,593 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, трет-бутил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (0,203 г, 1,187 ммоль), уксусную кислоту (0,034 мл, 0,593 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,377 г, 1,780 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 12 г; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,300 г, 87,7%) в виде геля желтого цвета.
[Стадия 2] Синтез N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-[1,3'-биазетидин1-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетата
Трет-бутил 3-(((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)(3-фторфенил)карбамоил)-3-фтор-[1,3'-биазетидин]-1'-карбоксилат (0,380 г, 0,659 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (1,009 мл, 13,182 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (0,314 г, 100,0%) получали в виде геля коричневого цвета.
[Стадия 3] Синтез соединения 3219
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,105 ммоль), полученный на стадии 2, формальдегид (0,006 г, 0,210 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,105 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,067 г, 0,315 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,023 г, 44,7%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,28 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,36 (dd, J=14,5,8,1 Гц, 1Н), 7,13-6,80 (m, 4Н), 5,10 (s, 2Н), 3,82-3,67 (m, 2Н), 3,61 (s, 2Н), 3,44 (s, 1H), 3,32-3,19 (m, 2Н), 3,13 (s, 2Н), 2,48 (s, 3Н);
LRMS (ES) m/z 492,3 (M++1).
Пример 85: Синтез соединения 3220, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1'-этил-3-фтор-N-(3-фторфенил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,105 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 84, ацетальдегид (0,009 г, 0,210 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,105 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,067 г, 0,315 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, 47,2%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,19 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,31 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,04-6,70 (m, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 3,74-3,56 (m, 2Н), 3,39 (d, J=27,2 Гц, 3Н), 3,23-3,06 (m, 2Н), 2,91 (s, 2Н), 2,50 (s, 2Н), 0,93 (t, J=7,1 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 506,3 (M++1).
Пример 86: Синтез соединения 3221, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1'-пропил-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,105 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 84, пропиоальдегид (0,012 г, 0,210 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,105 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,067 г, 0,315 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, 45,9%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,28 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,40-7,31 (m, 1Н), 7,02 (ddd, J=87,4, 42,7, 28,5 Гц, 4Н), 5,10 (s, 2Н), 3,81-3,65 (m, 2Н), 3,44 (s, 3Н), 3,25 (dd, J=21,9, 8,9 Гц, 2Н), 3,00 (s, 2Н), 2,49 (s, 2Н), 1,42 (dd, J=14,5, 7,4 Гц, 2Н), 0,91 (t, J=7,4 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 520,4 (М++1).
Пример 87: Синтез соединения 3222, 1'-бутил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,105 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 84, бутиральдегид (0,015 г, 0,210 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,105 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,067 г, 0,315 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 39,4%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,28 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,40-7,31 (m, 1Н), 7,13-6,80 (m, 4Н), 5,09 (s, 2Н), 3,72 (d, J=22,8 Гц, 2Н), 3,50 (d, J=34,3 Гц, 3Н), 3,33-3,16 (m, 2Н), 3,03 (s, 2Н), 2,56 (s, 2Н), 1,44-1,30 (m, 4Н), 0,91 (t, J=7,1 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 534,3 (M++1).
Пример 88: Синтез соединения 3223, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1'-изобутил-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,105 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 84, изобутиральдегид (0,015 г, 0,210 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,105 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,067 г, 0,315 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,021 г, 37,6%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,28 (d, J=1,9 Гц, 1H), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,40-7,31 (m, 1Н), 7,02 (ddd, J=87,3, 42,4, 27,7 Гц, 4Н), 5,10 (s, 2Н), 3,72 (dd, J=21,4, 9,1 Гц, 2Н), 3,42 (s, 3Н), 3,24 (dd, J=22,3, 9,7 Гц, 2Н), 2,94 (s, 2Н), 2,29 (d, J=6,3 Гц, 2Н), 1,62 (dt, J=13,1, 6,7 Гц, 1H), 0,89 (d, J=6,7 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 534,4 (M++1).
Пример 89: Синтез соединения 3224, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1'-изобутил-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,105 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 84, пропан-2-он (0,012 г, 0,210 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,105 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,067 г, 0,315 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 27,6%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,28 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,40-7,30 (m, 1Н), 7,12-6,79 (m, 4Н), 5,09 (s, 2Н), 3,80-3,63 (m, 2Н), 3,53 (s, 2Н), 3,42 (s, 1Н), 3,24 (dd, J=21,0, 9,7 Гц, 2Н), 3,01 (s, 2Н), 2,50 (s, 1Н), 1,02 (d, J=5,6 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 520,4 (М++1).
Пример 90: Синтез соединения 3389, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид
[Стадия 1] Синтез 3-(4-(((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)(3-фторфенил)карбамоил)-4-фторпиперидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,458 г, 1,019 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 10, трет-бутил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (0,349 г, 2,038 ммоль), уксусную кислоту (0,058 мл, 1,019 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,648 г, 3,057 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 24 г; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,300 г, 48,7%) в виде геля желтого цвета.
[Стадия 2] Синтез 1-(азетидин-3-ил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетата
Трет-бутил 3-(4-(((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)(3-фторфенил)карбамоил)-4-фторпиперидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилат (0,300 г, 0,496 ммоль), полученный на стадии 1 и трифторуксусную кислоту (0,760 мл, 9,924 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (0,250 г, 99,9%) получали в виде геля желтого цвета.
[Стадия 3] Синтез соединения 3389
1-(Азетидин-3-ил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 2, формальдегид (0,006 г, 0,198 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,297 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 29,2%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,19 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,29 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,50-7,33 (m, 1Н), 7,27-7,21 (m, 1Н), 7,02-6,74 (m, 4Н), 4,97 (s, 2Н), 4,16 (s, 1Н), 3,39 (d, J=21,9 Гц, 2Н), 3,33-3,18 (m, 1Н), 2,87-2,61 (m, 2Н), 2,46 (d, J=9,9 Гц, 1Н),2,22 (ddd, J=30,1, 16,9, 8,7 Гц, 3Н), 1,93 (dt, J=25,0, 11,9 Гц, 4Н), 1,25-1,19 (m, 1H), 0,84-0,72 (m, 1Н);
LRMS (ES) m/z 519,2 (M++1).
Пример 91: Синтез соединения 3390, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(1-пропилазетидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид
1-(Азетидин-3-ил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 90, пропиоальдегид (0,012 г, 0,198 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,297 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 27,7%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,22-9,15 (m, 1Н), 8,29 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,26-7,20 (m, 1Н), 7,01-6,72 (m, 4Н), 4,97 (s, 2Н), 3,69 (d, J=25,8 Гц, 2Н), 3,03 (dd, J=11,9, 5,6 Гц, 3Н), 2,60-2,52 (m, 2Н), 2,52-2,42 (m, 2Н), 2,33-2,13 (m, 2Н), 1,90 (dt, J=32,9, 11,9 Гц, 4Н), 1,47-1,36 (m, 2Н), 0,85 (t, J=7,4 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 547,0 (М++1).
Пример 92: Синтез соединения 3391, 1-(1-бутилазетидин-3-ил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид
1-(Азетидин-3-ил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 90, бутиральдегид (0,014 г, 0,198 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,297 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 27,0%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,25-9,10 (m, 1H), 8,29 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,43 (t, J=9,3 Гц, 1Н), 7,26-7,20 (m, 1Н), 7,01-6,71 (m, 4H), 4,97 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,02 (dd, J=14,8, 6,1 Гц, 3Н), 2,62-2,53 (m, 2H), 2,53-2,43 (m, 2H), 2,22 (dtd, J=25,2, 13,0, 8,2 Гц, 2H), 1,99-1,80 (m, 4H), 1,41-1,31 (m, 2H), 1,25 (td, J=14,4, 7,1 Гц, 2H), 0,83 (t, J=7,3 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 561,1 (M++1).
Пример 93: Синтез соединения 3392, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(1-изобутилазетидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид
1-(Азетидин-3-ил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 90, изобутиральдегид (0,014 г, 0,198 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,297 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 27,0%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,18 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,29 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,27-7,20 (m, 1Н), 7,02-6,70 (m, 4Н), 4,97 (s, 2Н), 3,66 (s, 2Н), 3,05-2,85 (m, 3Н), 2,53-2,43 (m, 2Н), 2,40-2,13 (m, 4Н), 1,97-1,80 (m, 4Н), 1,65 (dt, J=13,1, 6,7 Гц, 1H), 0,84 (d, J=6,7 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 561,1 (М++1).
Пример 94: Синтез соединения 3393, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(1-изопропилазетидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид
1-(Азетидин-3-ил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 90, пропан-2-он (0,012 г, 0,198 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,297 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 27,7%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,18 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,29 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,28-7,16 (m, 1Н), 7,03-6,71 (m, 4Н), 4,99 (d, J=13,6 Гц, 2Н), 3,64 (s, 2Н), 2,96 (s, 3Н), 2,58-2,44 (m, 3Н), 2,34-2,11 (m, 2Н), 1,90 (dt, J=31,4, 11,9 Гц, 4Н), 0,98 (d, J=6,3 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 547,1 (M++1).
Пример 95: Синтез соединения 3394, 1'-циклобутил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,105 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 84, циклобутанон (0,015 г, 0,210 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,105 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,067 г, 0,315 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 26,9%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,18 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,30 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,26 (dt, J=8,0, 7,2 Гц, 1Н), 6,92 (dt, J=85,9, 29,1 Гц, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 3,63 (dd, J=21,5, 9,2 Гц, 2Н), 3,40-3,27 (m, 3Н), 3,15 (dd, J=17,6, 9,8 Гц, 3Н), 2,93 (s, 2Н), 1,96-1,84 (m, 2Н), 1,80 (dd, J=19,3, 9,6 Гц, 2Н), 1,75-1,66 (m, 1Н), 1,60 (dt, J=10,3, 8,6 Гц, 1Н);
LRMS (ES) m/z 531,0 (М++1).
Пример 96: Синтез соединения 3395, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1'-(оксетан-3-ил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,105 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 84, оксетан-3-он (0,015 г, 0,210 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,105 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,067 г, 0,315 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 26,8%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,19 (dd, J=4,2, 1,9 Гц, 1Н), 8,31 (dd, J=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,49-7,42 (m, 1Н), 7,32-7,22 (m, 1Н), 7,04-6,69 (m, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 4,60 (t, J=6,7 Гц, 1Н), 4,48-4,37 (m, 1H), 4,06-3,91 (m, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,66 (ddd, J=63,0, 30,5, 14,3 Гц, 4Н), 3,34 (s, 1Н), 3,25-3,13 (m, 2Н), 3,00 (s, 1Н), 1,30-1,20 (m, 1Н), 0,83-0,72 (m, 1Н);
LRMS (ES) m/z 533,4 (М++1).
Пример 97: Синтез соединения 3396, 1'-циклопентил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,105 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 84, циклопентанон (0,018 г, 0,210 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,105 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,067 г, 0,315 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 26,2%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,22-9,13 (m, 1Н), 8,31 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,47 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,30-7,22 (m, 1Н), 6,92 (dt, J=85,4, 29,4 Гц, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 3,63 (dd, J=21,8, 9,3 Гц, 2Н), 3,46 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 3,41-3,30 (m, 1Н), 3,15 (dd, J=21,7, 9,2 Гц, 2Н), 2,95 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 2,83 (dd, J=11,8, 6,0 Гц, 1Н), 1,71-1,53 (m, 4Н), 1,46 (ddd, J=9,2, 7,6, 2,5 Гц, 2Н), 1,39-1,29 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 546,3 (M++1).
Пример 98: Синтез соединения 3397, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1'-(тетрагидрофуран-3-ил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,105 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 84, дигидрофуран-3(2Н)-он (0,018 г, 0,210 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,105 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,067 г, 0,315 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 26,2%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,18 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,30 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,26 (td, J=8,1, 6,4 Гц, 1Н), 7,02-6,70 (m, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 3,80 (dd, J=15,6, 7,6 Гц, 1Н), 3,59 (dddd, J=26,6, 12,0, 8,7, 3,9 Гц, 5Н), 3,27 (s, 3Н), 3,15 (dd, J=21,9, 9,2 Гц, 2Н), 2,93 (td, J=8,0,2,9 Гц, 1Н), 2,82 (d, J=11,4 Гц, 2Н), 1,78 (ddd, J=15,1, 12,8, 7,5 Гц, 1H), 1,60 (dddd, J=12,5, 7,5, 4,9, 2,9 Гц, 1H);
LRMS (ES) m/z 548,1 (М++1).
Пример 99: Синтез соединения 3398, 1'-циклогексил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,105 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 84, циклогексанон (0,021 г, 0,210 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,105 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,067 г, 0,315 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 25,6%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,19 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,31 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,26 (dt, J=8,0, 7,2 Гц, 1Н), 6,92 (dt, J=85,6, 29,2 Гц, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 3,64 (dd, J=21,3, 9,1 Гц, 2Н), 3,54 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,46-3,35 (m, 1Н), 3,15 (dd, J=21,5, 9,1 Гц, 2Н), 3,00 (s, 2Н), 2,15 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 1,68 (d, J=5,6 Гц, 4Н), 1,54 (s, 1Н), 1,09 (d, J=5,2 Гц, 5Н);
LRMS (ES) m/z 559,1 (М++1).
Пример 100: Синтез соединения 3399, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1'-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-[1,3'-биазетидин]-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,105 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 84, тетрагидро-4Н-пиран-4-он (0,021 г, 0,210 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,105 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,067 г, 0,315 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 25,5%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,21-9,16 (m, 1Н), 8,30 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,31-7,22 (m, 1Н), 7,03-6,71 (m, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 3,90-3,80 (m, 2Н), 3,63 (dd, J=21,7, 9,2 Гц, 2Н), 3,35-3,21 (m, 5Н), 3,15 (dd, J=22,1, 9,2 Гц, 2Н), 2,81 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 2,14 (ddd, J=14,0, 10,0, 3,9 Гц, 1Н), 1,53 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 1,25 (ddd, J=13,9, 10,6, 3,9 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 562,2 (М++1).
Пример 101: Синтез соединения 3400, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1-(1-этилпиперидин-4-ил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(3-(((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)(3-фторфенил)карбамоил)-3-фторазетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,513 г, 1,217 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 31, трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (0,485 г, 2,435 ммоль), уксусную кислоту (0,070 мл, 1,217 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,774 г, 3,652 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 24 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,610 г, 82,9%) в виде твердого вещества белого цвета.
[Стадия 2] Синтез N-((5-(5-(диФторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетата
Трет-бутил 4-(3-(((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)(3-фторфенил)карбамоил)-3-фторазетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,610 г, 1,009 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (1,545 мл, 20,178 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (0,500 г, 98,2%) получали в виде геля желтого цвета.
[Стадия 3] Синтез соединения 3400
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 2, ацетальдегид (0,009 г, 0,198 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,297 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 28,4%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,19 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,30 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,32-7,22 (m, 1H), 6,90 (ddd, J=51,7, 26,5, 17,8 Гц, 4Н), 5,75-5,43 (m, 2Н), 5,00 (s, 2Н), 3,60-3,43 (m, 2Н), 3,08 (d, J=20,8 Гц, 4Н), 2,82 (s, 2Н), 1,84 (s, 2Н), 1,65 (d, J=5,9 Гц, 3Н), 1,51-1,33 (m, 3Н);
LRMS (ES) m/z 533,4 (М++1).
Пример 102: Синтез соединения 3401, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(1-пропилпиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 101, пропиоальдегид (0,012 г, 0,198 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,297 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 27,7%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,19 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,30 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,30-7,22 (m, 1Н), 7,04-6,72 (m, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 3,61-3,44 (m, 2Н), 3,09 (dd, J=21,3, 9,3 Гц, 2Н), 2,86 (t, J=8,3 Гц, 2Н), 2,50 (t, J=16,0 Гц, 4Н), 2,20 (d, J=25,1 Гц, 1H), 1,89 (s, 2Н), 1,61 (dd, J=15,6, 7,7 Гц, 2Н), 1,47-1,37 (m, 2Н), 0,85 (t, J=7,4 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 547,3 (М++1).
Пример 103: Синтез соединения 3402, 1-(1-бутилпиперидин-4-ил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 101, бутиральдегид (0,014 г, 0,198 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,297 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 27,0%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,19 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,30 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,45 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,32-7,23 (m, 1H), 6,93 (dt, J=88,2, 28,3 Гц, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 3,53 (dd, J=22,5, 9,0 Гц, 2Н), 3,08 (dd, J=20,9, 9,0 Гц, 2Н), 2,91 (t, J=9,2 Гц, 2Н), 2,63 (dd, J=21,6, 13,8 Гц, 4Н), 2,31 (s, 1H), 2,00 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 1,68-1,55 (m, 2Н), 1,53-1,41 (m, 2Н), 1,32-1,21 (m, 2Н), 0,85 (t, J=7,4 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 561,2 (M++1).
Пример 104: Синтез соединения 3403, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(1-изобутилпиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 101, изобутиральдегид (0,014 г, 0,198 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,297 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 27,0%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,18 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,30 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,29-7,21 (m, 1Н), 7,02-6,72 (m, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 3,61-3,42 (m, 2Н), 3,09 (dd, J=21,4, 9,1 Гц, 2Н), 2,77-2,68 (m, 2Н), 2,13 (dd, J=21,2, 13,2 Гц, 5Н), 1,70 (d, J=31,3 Гц, 3Н), 1,28 (dd, J=9,0, 3,5 Гц, 2Н), 0,83 (d, J=6,5 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 561,1 (М++1).
Пример 105: Синтез соединения 3404, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(1-изопропилпиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 101, пропан-2-он (0,012 г, 0,198 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,297 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 27,7%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,20 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,31 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,45 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,32-7,22 (m, 1Н), 6,93 (dt, J=76,2, 29,2 Гц, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 3,59-3,45 (m, 2Н), 3,09 (dd, J=21,3, 9,8 Гц, 3Н), 2,95 (t, J=10,1 Гц, 2Н), 2,79 (s, 2Н), 2,38 (s, 1Н), 2,28-2,15 (m, 2Н), 1,53 (d, J=13,5 Гц, 2Н), 1,25 (d, J=6,4 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 547,2 (M++1).
Пример 106: Синтез соединения 3405, 1-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 101, циклобутанон (0,014 г, 0,198 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,297 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 27,1%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,22-9,15 (m, 1Н), 8,30 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,30-7,21 (m, 1Н), 7,04-6,69 (m, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 3,58-3,40 (m, 2Н), 3,08 (dd, J=21,5, 9,3 Гц, 2Н), 2,85 (s, 1Н), 2,68 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 2,16 (dd, J=15,3, 7,8 Гц, 4Н), 1,99 (dd, J=16,1, 8,2 Гц, 3Н), 1,81 (d, J=27,2 Гц, 2Н), 1,77-1,65 (m, 1Н), 1,58 (dt, J=18,8, 9,5 Гц, 1Н), 1,33 (d, J=23,7 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 559,5 (М++1).
Пример 107: Синтез соединения 3406, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 101, оксетан-3-он (0,014 г, 0,198 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,297 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 27,0%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,19 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,30 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,31-7,21 (m, 1Н), 7,03-6,70 (m, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 4,55 (d, J=6,4 Гц, 4Н), 3,52 (dd, J=22,3, 8,6 Гц, 2Н), 3,41 (s, 1Н), 3,11 (dd, J=21,4, 8,2 Гц, 2Н), 2,55 (d, J=10,7 Гц, 2Н), 2,05 (s, 1Н), 1,85 (s, 2Н), 1,58 (s, 2Н), 1,34-1,21 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 561,1 (М++1).
Пример 108: Синтез соединения 3407, 1-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 101, циклопентанон (0,017 г, 0,198 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,297 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 26,4%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,19 (d, J=1,5 Гц, 1 Н), 8,30 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1 Н), 7,45 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,31-7,22 (m, 1Н), 7,05-6,70 (m, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 3,61-3,41 (m, 2Н), 3,08 (dd, J=21,4, 9,1 Гц, 2Н), 3,01-2,69 (m, 5Н), 2,33 (s, 1Н), 2,13 (dd, J=22,8, 15,0 Гц, 2Н), 1,88 (d, J=10,2 Гц, 4Н), 1,75 (s, 2Н), 1,55-1,42 (m, 4Н);
LRMS (ES) m/z 573,3 (М++1).
Пример 109: Синтез соединения 3408, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 101, дигидрофуран-3(2Н)-он (0,017 г, 0,198 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,297 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,005 г, 8,8%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,19 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,30 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,47 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,30-7,21 (m, 1Н), 7,03-6,71 (m, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 3,86 (td, J=8,6, 4,4 Гц, 1Н), 3,77 (dd, J=8,7, 6,9 Гц, 1Н), 3,69 (dd, J=16,2, 8,0 Гц, 1Н), 3,63-3,41 (m, 3Н), 3,10 (dd, J=21,6, 9,4 Гц, 2Н), 2,92 (s, 1Н), 2,77 (s, 1Н), 2,61 (s, 1Н), 2,15-1,93 (m, 4Н), 1,80 (s, 1Н), 1,59 (s,2H), 1,29 (dd, J=27,5, 16,4 Гц, 2H);
LRMS (ES) m/z 575,4 (M++1).
Пример 110: Синтез соединения 3409, 1-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 101, циклогексанон (0,019 г, 0,198 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,297 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,005 г, 8,6%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,20 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 8,31 (dd, J=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,28 (dd, J=14,6, 8,1 Гц, 1Н), 7,05-6,70 (m, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 3,04 (s, 4Н), 2,46 (s, 2Н), 2,16 (dd, J=18,4, 10,9 Гц, 2Н), 1,83 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 1,58 (dd, J=32,7, 12,5 Гц, 6Н), 1,37 (dt, J=26,8, 13,2 Гц, 3Н), 1,23 (dd, J=17,5, 8,8 Гц, 5Н);
LRMS (ES) m/z 587,5 (М++1).
Пример 111: Синтез соединения 3410, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 101, тетрагидро-4Н-пиран-4-он (0,020 г, 0,198 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,297 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,005 г, 8,6%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,20 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,30 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,27 (dd, J=14,5, 8,2 Гц, 1Н), 7,04-6,70 (m, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 3,97 (d, J=10,7 Гц, 2Н), 3,59-3,44 (m, 2Н), 3,30 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 3,09 (dd, J=21,6, 9,4 Гц, 2Н), 2,92 (s, 2Н), 2,02-1,76 (m, 3Н), 1,67 (s, 3Н), 1,57 (s, 2Н), 1,48 (s, 2Н), 1,33-1,21 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 589,2 (М++1).
Пример 112: Синтез соединения 3429, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-фтор-1-метил-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
[Стадия 1] Синтез трет-бутил 3-(((4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)(фенил)карбамоил)-3-фторазетидин-1-карбоксилата
К раствору, в котором N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)анилин (1,000 г, 3,132 ммоль), полученный на стадии 1 Примера 1, и триэтиламин (1,436 мл, 9,396 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, добавляли трет-бутил 3-(хлоркарбонил)-3-фторазетидин-1-карбоксилат (0,968 г, 4,072 ммоль), полученный на стадии 1 Примера 14, и перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 12 г; этилацетат/гексан = от 0% до 30%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,527 г, 32,3%) в виде твердого вещества желтого цвета.
[Стадия 2] Синтез N-(4-(5-(диФторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-триФторацетата
Трет-бутил 3-((4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)(фенил)карбамоил)-3-фторазетидин-1-карбоксилат (0,527 г, 1,013 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (1,551 мл, 20,251 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (0,425 г, 99,9%) получали в виде геля коричневого цвета.
[Стадия 3] Синтез соединения 3429
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2, формальдегид (0,007 г, 0,238 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,076 г, 0,357 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 38,7%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,65 (dd, J=9,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,52 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,26 (dd, J=6,8, 3,9 Гц, 3Н), 7,04-6,97 (m, 2Н), 6,84 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 4,98 (s, 2Н), 3,54 (dd, J=22,2, 10,5 Гц, 2Н), 3,15-2,99 (m, 2Н), 2,27 (s, 3Н);
LRMS (ES) m/z 436,1 (М++1).
Пример 113: Синтез соединения 3430, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1-этил-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 112, ацетальдегид (0,010 г, 0,238 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,076 г, 0,357 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 37,5%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,74 (dd, J=9,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,62 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,38-7,32 (m, 3Н), 7,13-7,07 (m, 2Н), 6,95 (dd, J=70,2, 33,2 Гц, 1H), 5,07 (s, 2Н), 3,57 (dd, J=22,5, 10,3 Гц, 2H), 3,11 (dd, J=21,7, 10,4 Гц, 2H), 2,48 (q, J=7,1 Гц, 2H), 0,95 (t, J=7,2 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 450,1 (M++1).
Пример 114: Синтез соединения 3431, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-фтор-1-изопропил-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 112, пропан-2-он (0,014 г, 0,238 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,119 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,076 г, 0,357 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 36,4%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,64 (dd, J=9,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,53 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,25 (dd, J=6,9, 3,7 Гц, 3Н), 7,05-6,98 (m, 2Н), 6,84 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 4,98 (s, 2Н), 3,46 (dd, J=22,7, 10,3 Гц, 2Н), 3,00 (dd, J=21,6, 10,4 Гц, 2Н), 2,28-2,15 (m, 1Н), 0,81 (d, J=6,2 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 464,4 (М++1).
Пример 115: Синтез соединения 3432, 1-ацетил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 112, ацетил хлорид (0,013 мл, 0,178 ммоль), и триэтиламин (0,050 мл, 0,357 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 36,4%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (dd, J=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,76 (dd, J=9,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,56 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,41-7,35 (m, 3Н), 7,12-6,78 (m, 3Н), 5,14 (d, J=14,6 Гц, 1Н), 5,03 (d, J=14,8 Гц, 1Н), 4,77 (dd, J=21,6, 10,9 Гц, 1Н), 4,29 (dd, J=22,7, 12,4 Гц, 1Н), 4,03 (dd, J=22,4, 10,2 Гц, 1H), 3,63 (dd, J=23,4, 11,9 Гц, 1Н), 1,89 (s, 3Н);
LRMS (ES) m/z 463,4 (М++1).
Пример 116: Синтез соединения 3433, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-фтор-N-фенил-1-пропионилазетидин-3-карбоксамид
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 112, пропионил хлорид (0,017 г, 0,178 ммоль), и триэтиламин (0,050 мл, 0,357 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 35,3%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,76 (dd, J=9,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,56 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (m, 3Н), 7,11-6,78 (m, 3Н), 5,19-4,98 (m, 2Н), 4,82-4,67 (m, 1Н), 4,29 (dd, J=22,1, 11,3 Гц, 1Н), 4,00 (dd, J=22,2, 8,8 Гц, 1Н), 3,63 (dd, J=22,3, 10,6 Гц, 1Н), 2,11 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 1,12 (t, J=7,5 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 478,2 (М++1).
Пример 117: Синтез соединения 3434, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-фтор-1-изобутирил-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 112, изобутирил хлорид (0,019 г, 0,178 ммоль), и триэтиламин (0,050 мл, 0,357 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 34,3%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,76 (dd, J=9,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,56 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,41-7,35 (m, 3Н), 7,13-6,79 (m, 3Н), 5,20-4,98 (m, 2Н), 4,80 (dd, J=21,6, 10,1 Гц, 1Н), 4,28 (dd, J=22,6, 11,9 Гц, 1Н), 4,04 (dd, J=22,6, 10,2 Гц, 1Н), 3,62 (dd, J=23,4, 11,8 Гц, 1Н), 2,41 (dt, J=13,6, 6,8 Гц, 1Н), 1,09 (t, J=7,8 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 492,3 (M++1).
Пример 118: Синтез соединения 3435, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-фтор-N-фенил-1-(2,2,2-трифторацетил)азетидин-3-карбоксамид
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 112, 3,3,3-трифторпропановый ангидрид (0,042 г, 0,178 ммоль), и триэтиламин (0,050 мл, 0,357 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 32,6%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,91 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,77 (dd, J=9,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,56 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,44-7,38 (m, 3Н), 7,11-6,78 (m, 3Н), 5,10 (dd, J=37,8, 14,6 Гц, 2Н), 4,96 (dd, J=22,4, 11,8 Гц, 1Н), 4,49 (dd, J=22,2, 12,5 Гц, 1Н), 4,23 (dd, J=22,0, 11,9 Гц, 1Н), 3,81 (dd, J=23,2, 13,5 Гц, 1Н);
LRMS (ES) m/z 516,9 (М++1).
Пример 119: Синтез соединения 3436, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-фтор-1-(метилсульфонил)-N-фенилазетидин-3-карбоксамид
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-3-фтор-N-фенилазетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 112, метансульфонил хлорид (0,014 мл, 0,178 ммоль), и триэтиламин (0,050 мл, 0,357 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 33,7%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,76 (dd, J=9,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,57 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,42-7,35 (m, 3Н), 7,12-6,78 (m, 3Н), 5,09 (s, 2Н), 4,40 (dd, J=23,1, 11,7 Гц, 2Н), 3,68 (dd, J=22,2, 11,7 Гц, 2Н), 2,89 (s, 3Н);
LRMS (ES) m/z 499,0 (М++1).
Пример 120: Синтез соединения 3437, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-1-изопропил-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,112 ммоль), полученный на стадии 4 Примера 1, пропан-2-он (0,013 г, 0,223 ммоль), уксусную кислоту (0,007 мл, 0,112 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,071 г, 0,335 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 36,6%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,73 (dd, J=9,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,59 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,35-7,30 (m, 3Н), 6,99 (ddd, J=92,0, 32,0, 26,7 Гц, 3Н), 5,04 (s, 2Н), 2,84 (d, J=29,5 Гц, 3Н), 2,47 (d, J=46,4 Гц, 4Н), 1,97 (s, 2Н), 1,08 (d, J=6,3 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 491,0 (М++1).
Пример 121: Синтез соединения 3438, 1-ацетил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,112 ммоль), полученный на стадии 4 Примера 1, ацетил хлорид (0,012 мл, 0,167 ммоль), и триэтиламин (0,047 мл, 0,335 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 36,6%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,75 (dd, J=9,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,55 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,34 (dd, J=6,9, 3,7 Гц, 3Н), 7,08-6,78 (m, 3Н), 5,04 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 4,49 (d, J=10,3 Гц, 1Н), 3,68 (s, 1Н), 3,23 (s, 1Н), 2,73 (s, 1Н), 2,42-2,22 (m, 2Н), 2,11 (s, 3Н), 1,96 (d, J=8,9 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 491,1 (М++1).
Пример 122: Синтез соединения 3439, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-N-фенил-1-пропионилпиперидин-4-карбоксамид
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,112 ммоль), полученный на стадии 4 Примера 1, пропионил хлорид (0,015 мл, 0,167 ммоль), и триэтиламин (0,047 мл, 0,335 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 35,6%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,75 (dd, J=9,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,56 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (m, 3Н), 6,99 (ddd, J=88,9, 33,1, 28,3 Гц, 3Н), 5,04 (s, 2Н), 4,49 (s, 1Н), 3,74 (s, 1Н), 3,16 (s, 1Н), 2,73 (s, 1Н), 2,41-2,12 (m, 4Н), 1,95 (s, 2Н), 1,16 (dd, J=8,9, 6,0 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 505,3 (М++1).
Пример 123: Синтез соединения 3440, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-1-изобутирил-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,112 ммоль), полученный на стадии 4 Примера 1, изобутирил хлорид (0,018 мл, 0,167 ммоль), и триэтиламин (0,047 мл, 0,335 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 34,6%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,75 (dd, J=9,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,56 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,34 (dd, J=6,9, 3,7 Гц, 3Н), 6,99 (ddd, J=90,2, 32,5, 27,7 Гц, 3Н), 5,04 (d, J=9,1 Гц, 2H), 4,52 (d, J=11,0 Гц, 1H), 3,82 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,18 (d, J=14,5 Гц, 1H), 2,85-2,56 (m, 2H), 2,25 (ddd, J=52,7, 39,7, 12,9 Гц, 2H), 1,96 (d, J=10,4 Гц, 2H), 1,14 (dd, J=7,3, 4,9 Гц, 6H);
LRMS (ES) m/z 519,4 (M++1).
Пример 124: Синтез соединения 3441, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-N-фенил-1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-карбоксамид
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,112 ммоль), полученный на стадии 4 Примера 1, 3,3,3-трифторпропановый ангидрид (0,040 г, 0,167 ммоль), и триэтиламин (0,047 мл, 0,335 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 32,9%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,76 (dd, J=9,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,55 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,38-7,33 (m, 3Н), 7,08-6,79 (m, 3Н), 5,04 (d, J=4,7 Гц, 2Н), 4,42 (d, J=13,1 Гц, 1Н), 3,91 (d, J=13,1 Гц, 1Н), 3,29 (t, J=12,8 Гц, 1Н), 2,94 (t, J=12,7 Гц, 1Н), 2,46-2,22 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 2H);
LRMS (ES) m/z 546,2 (M++1).
Пример 125: Синтез соединения 3442, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-1-(метилсульфонил)-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид
N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фтор-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,050 г, 0,112 ммоль), полученный на стадии 4 Примера 1, метансульфонил хлорид (0,013 мл, 0,167 ммоль), и триэтиламин (0,047 мл, 0,335 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 34,1%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,75 (dd, J=9,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,56 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,38-7,31 (m, 3Н), 7,10-6,79 (m, 3Н), 5,05 (s, 2Н), 3,69 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 2,89-2,78 (m, 2Н), 2,75 (s, 3Н), 2,57-2,32 (m, 2Н), 2,06 (d, J=9,1 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 527,1 (М++1).
Пример 126: Синтез соединения 3443, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1-этил-4-фтор-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид
N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,200 г, 0,445 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 10, ацетальдегид (0,039 г, 0,890 ммоль), уксусную кислоту (0,025 мл, 0,445 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,283 г, 1,335 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,080 г, 37,7%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,27 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,37-7,29 (m, 1Н), 7,11-6,78 (m, 4Н), 5,07 (s, 2Н), 2,86 (s, 2Н), 2,43 (dd, J=39,0, 9,5 Гц, 4Н), 2,24 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 2,02 (d, J=18,6 Гц, 2Н), 1,12 (t, J=7,2 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 478,3 (М++1).
Пример 127: Синтез соединения 6890, трет-бутил 3-фтор-3-((3-фторфенил)((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилат
[Стадия 1] Синтез 2-(6-метилпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазола
6-метилникотиногидразид (2,000 г, 13,230 ммоль), полученный на стадии 1 Примера 6, и имидазол (2,702 г, 39,690 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), и добавляли трифторуксусный ангидрид (5,606 мл, 39,690 ммоль) при 0°С, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем температуру понижали до комнатной температуры для прекращения реакции. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный продукт фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,650 г, 87,4%) в виде твердого вещества желтого цвета.
[Стадия 2] Синтез 2-(6-(бромметил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазола
2-(6-метилпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол (2,650 г, 11,564 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в 1,2-дихлорэтане (100 мл), и при комнатной температуре азобисизобутиронитрил (AIBN, 0,190 г, 1,156 ммоль) и 1-бромпирролидин-2,5-он (NBS, 2,676 г, 15,033 ммоль) и нагревали собратным холодильником в течение 16 часов. Реакцию останавливали понижением температуры до комнатной температуры. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 80 г; этилацетат/гексан = 15%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,750 г, 21,1%) в виде твердого вещества красного цвета.
[Стадия 3] Синтез 3-фтор-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)анилина
2-(6-(Бромметил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,500 г, 1,623 ммоль), полученный на стадии 2, 3-фторанилин (0,271 г, 2,435 ммоль), карбонат калия (0,336 г, 2,435 ммоль), и иодид калия (0,135 г, 0,812 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 24 г; этилацетат/гексан = от 0% до 70%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,280 г, 51,0%) в виде твердого вещества желтого цвета.
[Стадия 4] Синтез соединения 6890
К раствору, в котором трет-бутил 3-(хлоркарбонил)-3-фторазетидин-1-карбоксилат (0,137 г, 0,576 ммоль), полученный на стадии 1 Примера 14, растворяли в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, добавляли 3-фтор-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)анилин (0,150 г, 0,443 ммоль), полученный на стадии 3, и перемешивали при той же температуре. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (0,185 мл, 1,330 ммоль) и дополнительно перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливали насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 24 г; этилацетат/гексан = от 0% до 60%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,150 г, 62,7%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,30 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,41 (dt, J=7,8, 3,9 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,37 (dd, J=14,7, 7,6 Гц, 1Н), 7,09 (t, J=10,5 Гц, 3Н), 5,10 (s, 2Н), 4,63-4,33 (m, 2Н), 3,83 (d, J=45,0 Гц, 2Н), 1,44 (s, 9Н).
Пример 128: Синтез соединения 6891, 3-фтор-N-(3-фторфенил)-1-метил-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксамид
[Стадия 1] Синтез 3-фтор-N-(3-фторфенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-триФторацетата
Трет-бутил 3-фтор-3-((3-фторфенил)((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилат (0,080 г, 0,148 ммоль), полученный на стадии 4 Примера 127, и трифторуксусную кислоту (0,227 мл, 2,966 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (0,065 г, 99,8%) получали в виде геля желтого цвета.
[Стадия 2] Синтез соединения 6891
3-Фтор-N-(3-фторфенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат (0,070 г, 0,159 ммоль), полученный на стадии 1, формальдегид (0,010 г, 0,319 ммоль), уксусную кислоту (0,009 мл, 0,159 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,101 г, 0,478 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,050 г, 69,2%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,28 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,40 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,39-7,31 (m, 1Н), 7,13-7,00 (m, 3Н), 5,10 (s, 2Н), 3,68 (dd, J=21,6, 9,4 Гц, 2Н), 3,25 (dd, J=21,5, 8,8 Гц, 2Н), 2,37 (s, 3Н);
LRMS (ES) m/z 453,6 (М++1).
Протокол измерения и анализа активности соединений согласно настоящему изобретению
<Экспериментальный пример 1> Анализ ингибирования активности фермента HDAC (in vitro)
Чтобы подтвердить селективность соединений, представленных химической формулой I согласно настоящему изобретению, к HDAC6 в экспериментах по ингибированию активности ферментов HDAC1 и HDAC6, был проведен эксперимент сравнения с использованием соединения, которое уже был разработано в качестве контрольной группы.
Ферментную активность HDAC измеряли с использованием набора HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit (Enzo Life Sciences, Inc., BML-AK511, 516). Для тестирования активности фермента HDAC1 использовали рекомбинантный HDAC1 человека (BML-SE456) в качестве источника фермента и Fluor de Lys®-SIRT1 (BNL-KI177) в качестве субстрата. После внесения 5-кратного разведения соединений в 96-луночный планшет в каждую лунку планшета добавляли 0,3 мкг фермента и 10 мкМ субстрата и оставляли для осуществления реакции при 30°С в течение 60 минут. Затем добавляли Fluor de Lys® Developer II (BML-KI176) и осуществляли для взаимодействия в течение 30 минут для завершения реакции, а затем измеряли значения флуоресценции (Ех 360, Em 460) с использованием ридера планшетов (Flexstation 3, Molecular Device). Ферменты HDAC6 тестировали с использованием рекомбинантного HDAC6 человека (382180) от Calbiochem Inc., в соответствии с тем же протоколом, что и способ испытания активности фермента HDAC1. Что касается конечных значений результатов, соответствующие значения ICso рассчитывали с использованием программы GraphPad Prism 4.0 (Таблица 2).
Как показано в Таблице 2 выше, из результатов анализа ингибирования активности для HDAC1 и HDAC6 было обнаружено, что производное 1,3,4-оксадиазола согласно настоящему изобретению, его оптический изомер или фармацевтически приемлемая соль проявляют селективную ингибирующую активность HDAC6, которая от примерно 30 до примерно 2906 раз выше, чем у HDAC1.
Экспериментальный пример 2> Анализ эффекта HD6C6-специфического ингибитора на митохондриальный аксональный транспорт (in vitro)
Был проанализирован эффект специфического ингибитора HDAC6 на митохондриальный аксональный транспорт. В частности, чтобы подтвердить, действительно ли соединение, представленное химической формулой I согласно настоящему изобретению, селективно ингибирует активность HDAC6, чтобы увеличивить ацетилирование тубулина, который является основным субстратом HDAC6, тем самым улучшая скорость митохондриального аксонального транспорта, сниженную при обработке амилоидом-бета в нейронных аксонах, был проведен эксперимент сравнения с использованием материала, который уже был разработан в качестве контрольной группы.
Гиппокампальные нейроны из эмбрионов крыс линии Спраг-Доули (SD) на 17-18 день эмбриона (Е17-18) культивировали в течение 7 дней во внеклеточной культуральной чашке, покрытой матриксом, для визуализации, а затем обрабатывали N пептидными фрагментами амилоида-бета. Через 24 часа соединение обрабатывали на 8 день культивирования in vitro, а через 3 часа обрабатывали MitoTracker Red CMXRos (Life Technologies, Нью-Йорк, США) в течение последних 5 минут для окрашивания митохондрий. Что касается аксонального транспорта окрашенных митохондрий нейронов, скорости транспорта каждого митохондриона определяли, используя программное обеспечение для анализа IMARIS (BITPLANE, Цюрих, Швейцария), путем получения изображений, используя конфокальный микроскоп (Leica 5Р8; Leica Microsystems,, Великобритания) с интервалами в 1 секунду в течение 1 минуты.
В результате было подтверждено, что производное 1,3,4-оксадиазола согласно настоящему изобретению, его оптический изомер или фармацевтически приемлемые соли улучшали скорость митохондриального аксонного транспорта.
Изобретение относится к производному 1,3,4-оксадиазола, представленному химической формулой I, или к его фармацевтически приемлемой соли, где в химической формуле I Z1 - Z4 каждый независимо представляет собой N, CH или CX, где Z1 - Z4 не может представлять собой три или более N одновременно; L, L1 или L2 каждый независимо представляет собой -(C0-С2алкилен)-; R1 представляет собой -CX2H или -CX3; R2 представляет собой С6арил, при этом по меньшей мере один -H из С6арила каждый независимо может быть замещен -X, -OH, -(C1-С4алкил) или -O(C1-С4алкил); R представляет собой 
или 
; Ra - Rd каждый независимо представляет собой -H или -(C1-С4алкил); R' и R'' каждый независимо представляет собой -H, -(C1-С4алкил), -(C3-С7циклоалкил), -(C2-С6гетероциклоалкил), содержащий один атом O или один атом S в кольце, -(C1-С4алкил)-(C3-С7циклоалкил), -(C1-С4алкил)-(C2-С6гетероциклоалкил), содержащий один атом O в кольце, -C(=O)-(C1-С4алкил), -C(=O)-(C3-С7циклоалкил), -C(=O)-O(C1-С4алкил) или -S(=O)2-(C1-С4алкил), при этом по меньшей мере один -H из -(C1-С4алкил) или -C(=O)-(C1-С4алкил) может быть замещен посредством -X, -OH, -N(CH3)2 или -O(C1-С4алкил) и по меньшей мере один -H в кольце у -(C3-С7циклоалкил) может быть замещен посредством -X, -OH или -(C1-С4алкил); m или n каждый независимо представляет собой 1, 2 или 3; и X представляет собой F, Cl, Br или I. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), на основе указанного производного химической формулы I. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных HDAC6, включая рак, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические или нейродегенеративные заболевания. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 128 пр.
1. Производное 1,3,4-оксадиазола, представленное нижеуказанной химической формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула I]
,
где в вышеуказанной химической формуле I
Z1 - Z4 каждый независимо представляет собой N, CH или CX, где Z1 - Z4 не может представлять собой три или более N одновременно;
L, L1 или L2 каждый независимо представляет собой -(C0-С2алкилен)-;
R1 представляет собой -CX2H или -CX3;
R2 представляет собой С6арил, при этом по меньшей мере один -H из С6арила каждый независимо может быть замещен -X, -OH, -(C1-С4алкил) или -O(C1-С4алкил);
R представляет собой 
или 
;
Ra - Rd каждый независимо представляет собой -H или -(C1-С4алкил);
R' и Rʺ каждый независимо представляет собой -H, -(C1-С4алкил), -(C3-С7циклоалкил), -(C2-С6гетероциклоалкил), содержащий один атом O или один атом S в кольце, -(C1-С4алкил)-(C3-С7циклоалкил), -(C1-С4алкил)-(C2-С6гетероциклоалкил), содержащий один атом O в кольце, -C(=O)-(C1-С4алкил), -C(=O)-(C3-С7циклоалкил), -C(=O)-O(C1-С4алкил) или -S(=O)2-(C1-С4алкил), при этом по меньшей мере один -H из -(C1-С4алкил) или -C(=O)-(C1-С4алкил) может быть замещен посредством -X, -OH, -N(CH3)2 или -O(C1-С4алкил) и по меньшей мере один -H в кольце у -(C3-С7циклоалкил) может быть замещен посредством -X, -OH или -(C1-С4алкил);
m или n каждый независимо представляет собой 1, 2 или 3; и
X представляет собой F, Cl, Br или I.
2. Производное 1,3,4-оксадиазола, представленное химической формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, при этом в вышеуказанной химической формуле I
Z1 - Z4 каждый независимо представляет собой N, CH или CX, где Z1 - Z4 не может представлять собой два или более N одновременно;
L, L1 или L2 каждый независимо представляет собой -(C0-С2алкилен)-;
R1 представляет собой -CX2H или -CX3;
R2 представляет собой С6арил, при этом по меньшей мере один -H из С6арила каждый независимо может быть замещен посредством -X, -OH, -(C1-С4алкил) или -O(C1-С4алкил);
R представляет собой или ;
Ra - Rd каждый независимо представляет собой -H или -(C1-С4алкил);
R' и Rʺ каждый независимо представляет собой -H, -(C1-С4алкил), -(C3-С7циклоалкил), -(C2-С6гетероциклоалкил), содержащий один атом O или один атом S в кольце, -(C1-С4алкил)-(C3-С7циклоалкил), -(C1-С4алкил)-(C2-С6гетероциклоалкил), содержащий один атом O в кольце, -C(=O)-(C1-С4алкил), -C(=O)-(C3-С7циклоалкил), -C(=O)-O(C1-С4алкил) или -S(=O)2-(C1-С4алкил), при этом по меньшей мере один -H из -(C1-С4алкил) или -C(=O)-(C1-С4алкил) может быть замещен посредством -X, -OH, -N(CH3)2 или -O(C1-С4алкил) и по меньшей мере один -H в кольце у -(C3-С7циклоалкил) может быть замещен посредством -X, -OH или -(C1-С4алкил);
m или n каждый независимо представляет собой 1, 2 или 3; и
X представляет собой F, Cl или Br.
3. Производное 1,3,4-оксадиазола, представленное химической формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, при этом в вышеуказанной химической формуле I
Z1 - Z4 каждый независимо представляет собой N, CH или CX, где Z1 - Z4 не может представлять собой два или более N одновременно;
L представляет собой -(С1алкилен)-;
L1 или L2 каждый независимо представляет собой -(С0алкилен)-;
R1 представляет собой -CX2H или -CX3;
R2 представляет собой С6арил, при этом по меньшей мере один -H из С6арила каждый независимо может быть замещен посредством -X;
R представляет собой или ;
Ra - Rd каждый независимо представляет собой -H;
R' и Rʺ каждый независимо представляет собой -H, -(C1-С4алкил), -(C3-С7циклоалкил), -(C2-С6гетероциклоалкил), содержащий один атом O или один атом S в кольце, -(C1-С4алкил)-(C3-С7циклоалкил), -(C1-С4алкил)-(C2-С6гетероциклоалкил), содержащий один атом O в кольце, -C(=O)-(C1-С4алкил), -C(=O)-(C3-С7циклоалкил), -C(=O)-O(C1-С4алкил) или -S(=O)2-(C1-С4алкил), при этом по меньшей мере один -H из -(C1-С4алкил) или -C(=O)-(C1-С4алкил) может быть замещен посредством -X, -OH, -N(CH3)2 или -O(C1-С4алкил) и по меньшей мере один -H в кольце у -(C3-С7циклоалкил) может быть замещен посредством -X;
m или n каждый независимо представляет собой 1 или 2; и
X представляет собой F или Cl.
4. Производное 1,3,4-оксадиазола, представленное химической формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3, при этом в вышеуказанной химической формуле I
Z1 - Z4 каждый независимо представляет собой N, CH или CF, где Z1 - Z4 не может представлять собой два или более N одновременно;
L представляет собой -(С1алкилен)-;
L1 или L2 каждый независимо представляет собой -(С0алкилен)-;
R1 представляет собой -CF2H или -CF3;
R2 представляет собой С6арил, при этом по меньшей мере один -H из С6арила каждый независимо может быть замещен посредством -F;
R представляет собой или ;
Ra - Rd каждый независимо представляет собой -H;
R' представляет собой -H, -(C1-С4алкил), -(C3-С7циклоалкил), -(C2-С6гетероциклоалкил), содержащий один атом O или один атом S в кольце, -(C1-С4алкил)-(C3-С7циклоалкил), -(C1-С4алкил)-(C2-С6гетероциклоалкил), содержащий один атом O в кольце, -C(=O)-(C1-С4алкил), -C(=O)-(C3-С7циклоалкил), -C(=O)-O(C1-С4алкил) или -S(=O)2-(C1-С4алкил), при этом по меньшей мере один -H из -(C1-С4алкил) или -C(=O)-(C1-С4алкил) может быть замещен посредством -X, -OH, -N(CH3)2 или -O(C1-С4алкил) и по меньшей мере один -H в кольце у -(C3-С7циклоалкил) может быть замещен посредством -X;
Rʺ представляет собой -(C1-С4алкил), -(C3-С7циклоалкил) или -(C2-С6гетероциклоалкил) содержащий один атом O в кольце;
m или n каждый независимо представляет собой 1 или 2; и
X представляет собой F или Cl.
5. Производное 1,3,4-оксадиазола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, которое представляет собой любое из соединений, перечисленных в следующей таблице:
6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения, представленного химической формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, которую применяют для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой 6, и при этом
указанные заболевания, опосредованные гистондеацетилазой 6, представляют собой инфекционные заболевания; новообразования; эндокринные, пищевые и метаболические заболевания; психические и поведенческие расстройства; неврологические заболевания; заболевания глаза и его придаточного аппарата; заболевания системы кровообращения; респираторные заболевания; заболевания пищеварительной системы; заболевания кожи и подкожных тканей; заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани; или врожденные пороки развития, изменения или хромосомные аномалии.
8. Способ ингибирования гистондеацетилазы 6, включающий введение в качестве активного ингредиента терапевтически эффективного количества соединения, представленного химической формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5.
9. Применение соединения, представленного химической формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 для получения лекарственного средства для ингибирования гистондеацетилазы 6.
| 1,3,4,-ОКСАДИЗОЛАМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ 6 И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2016 |
|
RU2700696C2 |
| WO 2017222951 A1, 28.12.2017 | |||
| RU 2709207 C2, 17.12.2019 | |||
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1,3,4-ОКСАДИАЗОЛСУЛЬФОНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ДЕАЦЕТИЛАЗЫ ГИСТОНОВ 6 И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ | 2016 |
|
RU2697665C1 |
| WO 2013080120 A1, 06.06.2013 | |||
| WO 2019110663 A1, 13.06.2019. | |||
