СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРО[АДАМАНТАН-2,2'-БОРИРАНОВ] Российский патент 2023 года по МПК C07F5/02 

Предлагаемое изобретение относится к области борорганического синтеза, конкретно, к синтезу (циклооктилокси)спиро[адамантан-2,2'-борирана] (1a) и ((бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)спиро[адамантан-2,2'-борирана] (1б):

Предлагаемые соединения могут найти применение в медицинской химии в качестве синтетического блока при создании новых лекарственных препаратов на основе каркасных производных борных кислот, обладающих лечебным и профилактическим действием против вируса гриппа человека и домашних птиц ( [1] Z.J. Lesnikowski. Recent developments with boron as a platform for novel drug design. Expert Opin. Drug Discov., 2016, 11, 569. DOI: 10.1080/17460441.2016.1174687; [2] N.A. Kontarov, I. V. Pogarskaya, Е.О. Kontarova, N.V. Balayev, N.V. Yuminova, V.V. Zverev, G.V. Arkharova, D.A. Efremov, M.E. Gurskiy, Yu.N. Bubnov. Investigation of the inhibition action of antiviral preparation 1-boraadamantane concerning the flu virus. // International Journal of Biomedicine, 2013, 3(1), p.44-46].

Известен способ ([3] Yu.N. Bubnov, M.E. Gurskii, A.I. Grandberg, D.G. Pershin. Regioselective β-hydride transfer in reactions of ate complexes of boron bicyclic and cage compounds. Synthesis of methylenecyclohexane derivatives. Tetrahedron, 1986, 42, 1079-1091; https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)87512-8, [4] Бубнов Ю.Н, Грандберг А.И. Синтез комплексов 2,2-диалкил- и 2-спиропроизводных бораадамантана из алкенилацетиленов. Изв. АН, Сер. хим., 1986, № 6, 1451-1452) получения комплексов 2-спиро-1-бораадамантана с ТГФ (2) и пиридином (3) гидрированием 3-метокси-7-(1-циклогексенил)-3-борабицикло[3.3.1])нон-6-ена, полученного взаимодействием триаллилборана с циклогексенилацетиленом (аллилбор-ацетиленовая конденсация), в течение 8 ч в гексане с последующим гидроборированием с помощью H₃B⋅ТГФ по схеме:

Недостатком данного способа является необходимость нагревания реакционной массы до 130°С. Известным способом не могут быть получены спиро[адамантан-2,2'-борираны] (1а,б).

Известен способ ([5] C.E. Wagner, K.J. Shea. Synthesis and First Molecular Structure of a Bis-2-spiro-1-boraadamantane Derivative. Org. Lett., 2004, 6, 313-316. DOI: 10.1021/ol035661q) получения пиридинового комплекса 2-спиро-1-бораадамантана (3) триаллилборированием 1-этинилциклогексилметилового эфира с последующим гидроборированием с помощью H₃B⋅ТГФ по схеме:

Недостатком данного способа является необходимость нагревания реакционной массы до 130°С. Известным способом не могут быть получены спиро[адамантан-2,2'-борираны] (1а,б).

Известен способ ([5]) получения дипиридинового комплекса бис-2-спиро-1-бораадамантана (4) триаллилборированием 1,4-диэтинил-1,4-диметоксициклогексана с последующим гидроборированием с помощью H₃B⋅ТГФ по схеме:

Недостатком данного способа является необходимость нагревания реакционной массы до 140°С. Известным способом не могут быть получены спиро[адамантан-2,2'-борираны] (1а,б).

Известен способ ([6], C. Balzereit, C. Kybart, H.-J. Winkler, W. Massa, A. Berndt. A Highly Distorted and an Undistorted Borirane, C-B-H Hyperconjugation Induced by C-Si-H Hyperconjugation. Angew. Chem. Int. Ed., 1994, 33 (14), 1487) получения 1,4-дибораспиро[2.5]окта-5,7-диена 5 реакцией [2+2]-циклоприсоединения метиленборана к избытку триметилсилилацетилена при -30°С по схеме:

Недостатком данного способа является необходимость проведения реакции при охлаждении до -30°С. Известным способом не могут быть получены спиро[адамантан-2,2'-борираны] (1а,б).

Известен способ ([7] Khusainova L.I., Khafizova L.O., Tyumkina T.V., Ryazanov K.S., Popodko N.R., Dzhemilev U.M. New boron reagents for cycloboration of a-olefins into boriranes under Cp₂TiCl₂ catalysis. J. Organomet. Chem. 2018, 873, 73-77. DOI: 10.1016/j.jorganchem.2018.08.005) получения 1-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-2-алкилбориранов 6 взаимодействием α-олефинов с RBCl₂⋅SMe₂ (R = Cyclooctyl, exo-Norbornyl) в присутствии порошка Mg и катализатора Cp₂TiCl₂ в тетрагидрофуране при нагревании до ~ 60-65°С в течение 4-8 ч по схеме:

Известным способом не могут быть получены спиро[адамантан-2,2'-борираны] (1а,б).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу спиро[адамантан-2,2'-бориранов] (1а,б).

Предлагается новый способ получения спиро[адамантан-2,2'-бориранов] (1а,б).

Сущность способа заключается во взаимодействии в атмосфере инертного газа дихлорборана RBCl₂⋅SMe₂ (где R = Cyclooctyl или exo-Norbornyl), предварительно полученного реакцией цис-циклооктена (или норборнена) с HBCl₂⋅SMe₂ при комнатной температуре (~ 20-22°С) в течение 4 ч по методу [7], с метилиденадамантаном в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ и Mg (порошок) при мольном соотношении RBCl₂⋅SMe₂: метиленадамантан : Mg : Cp₂TiCl₂ = (10÷12) : 10 : 10 : (1.8÷2.2), предпочтительно 11 : 10 : 10 : 2.0, в тетрагидрофуране. Реакцию проводят в инертной атмосфере при нагревании до ~ 60°С в течение 6-8 ч, предпочтительно 7ч. Далее в присутствии кислорода воздуха растворитель упаривают, а продукт возгоняют при пониженном давлении. Выход выделенных спиробориранов (1а,б) составляет 70-75%. Реакция протекает по схеме:

Спиро[адамантан-2,2'-борираны] (1a,б) образуются только лишь с участием метиленадамантана, дихлорборана RBCl₂⋅SMe₂ (где R = Cyclooctyl, exo-Norbornyl), катализатора Cp₂TiCl₂, порошка магния и растворителя ТГФ. В присутствии других хлоридов бора (изо-Pr₂NBCl₂, AlkBCl₂, BCl₃⋅SMe₂ или BCl₃), других непредельных соединений (например, α-олефины, циклоолефины, ацетилены, дизамещенные олефины) или другого катализатора (например, Cp₂ZrCl₂, Pd(acac)₂, NiCl₂, CoCl₂) целевые продукты (1а,б) не образуются.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ больше 22 мол.% по отношению к метиленадамантану не приводит к существенному увеличению выхода целевых продуктов (1а,б). Использование катализатора Cp₂TiCl₂ менее 18 мол.% по отношению к метиленадамантану снижает выход спиро[адамантан-2,2'-бориранов] (1a,б), что связано со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Изменение соотношения исходных реагентов в сторону уменьшения содержания RBCl₂⋅SMe₂ по отношению к исходному метиленадамантану приводит к снижению выхода спиро[адамантан-2,2'-бориранов] (1a,б), а увеличение содержания RBCl₂⋅SMe₂ приводит к образованию побочных продуктов (оксаборинанов) в результате взаимодействия избытка RBCl₂⋅SMe₂ с молекулой тетрагидрофурана.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов используется дихлорборан RBCl₂⋅SMe₂ (где R = Cyclooctyl или exo-Norbornyl), полученный при взаимодействии цис-циклооктена (или норборнена) с HBCl₂⋅SMe₂ при комнатной температуре, метиленадамантан, катализатор Cp₂TiCi₂ и магний (порошок). Реакция проводится при нагревании до ~ 60°С в инертной атмосфере с последующим окислением кислородом воздуха. Предлагаемый способ позволяет получать спиро[адамантан-2,2'-борираны] (1a,б).

В известном способе [7] в качестве мономеров используют α-олефины, которые при взаимодействии с дихлорбораном RBCl₂⋅SMe₂ (где R = Cyclooctyl или exo-Norbornyl) в присутствии катализатора Cp₂TiCi₂ и магния (порошок) в среде ТГФ при нагревании до ~ 60°С позволяют получать на их основе 1,2-дизамещенные борираны. Известным способом [7] не могут быть получены спиро[адамантан-2,2'-борираны] (1a,б) спирановой структуры.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор объемом 50 мл в атмосфере аргона последовательно загружают при комнатной температуре (~ 20-22°С) 1.21 г (11 ммоль) цис-циклооктена и 1.27 мл (11 ммоль) HBCl₂⋅SMe₂ и перемешивают в течение 4 часов. Затем при 0°С последовательно загружают Cp₂TiCl₂ (2 ммоль, 0.498 г), магний (порошок) (10 ммоль, 0.243 г), ТГФ (30 мл), метиленадамантан (10.0 ммоль, 1.482 г). Температуру реакционной массы повышают до ~ 60°C и перемешивают в течение 7 ч. Далее в присутствии кислорода воздуха растворитель упаривают, а остаток возгоняют при пониженном давлении. Получают (циклооктилокси)спиро[адамантан-2,2'-бориран] (1a) с выходом 70 %.

(Циклооктилокси)спиро[адамантан-2,2'-бориран] (1а). Бледно-желтое твердое вещество, т. пл. 105°C. Выход: 70 % (1.89 г, 7.0 ммоль). ИК-спектр, ν, см^-1: 2924, 2860, 2651, 1709, 1690, 1577, 1450, 1395, 1322, 1301, 1259, 1211, 1120, 1051, 992, 845, 825, 768, 731, 678, 647. ¹H ЯМР (CDCl₃, м.д., 400.13 МГц): δ = 1.29-1.40 (m, 2H, CH₂, Ad), 1.42-1.60 (m, 9Н [СН₂, cyclooctyl; CH, Ad), 1.62-1.75 (m, 6Н, cyclooctyl), 1.75-1.90 (m, 8H, 2CH, 3CH₂, Ad), 2.16-2.29 (m, 1Н, CH, Ad), 4.20-4.30 (m, 1H, CH-O). ¹³С ЯМР (CDCl₃, м.д., 100.62 МГц): δ = 22.80 (cyclooctyl); 25.40 (cyclooctyl); 27.43 (cyclooctyl); 29.18, 29.20, 29.23, 29.30 (Ad); 31.93 (Ad); 32.33 (Ad); 34.16 (cyclooctyl); 36.60 (Ad); 38.09, 38.12, 38.16, (Ad); 38.51, 38.59 (Ad); 39.47, 39.55 (Ad); 72.20 (cyclooctyl). ¹¹B ЯМР (CDCl₃, м.д., 128.33 МГц): δ = 31.70.

ПРИМЕР 2.

В стеклянный реактор объемом 50 мл в атмосфере аргона последовательно загружают при комнатной температуре (~ 20-22°С) 1.03 г (11 ммоль) норборнена и 1.27 мл (11 ммоль) HBCl₂⋅SMe₂ и перемешивают в течение 4 часов. Затем при 0°С последовательно загружают Cp₂TiCl₂ (2 ммоль, 0.498 г), магний (порошок) (10 ммоль, 0.243 г), ТГФ (30 мл), метиленадамантан (10.0 ммоль, 1.482 г). Температуру реакционной массы повышают до ~ 60°C и перемешивают в течение 7 ч. Далее в присутствии кислорода воздуха растворитель упаривают, а остаток возгоняют при пониженном давлении. Получают (бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)спиро[адамантан-2,2'-бориран] (1a) с выходом 75 %.

(Бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)спиро[адамантан-2,2'-бориран] (1б). Бледно-желтое твердое вещество, т. пл. 110°C. Выход: 75 % (2.02 г, 7.5 ммоль). ИК-спектр, ν, см^-1: 2931, 2863, 2851, 1700, 1689, 1575, 1561, 1453, 1370, 1312, 1300, 1255, 1203, 1125, 1060, 980, 866, 834, 730, 677.

¹H ЯМР (CDCl₃, м.д., 400.13 МГц): δ = 1.00-1.09 (m, 2Н, 2CH, Norb), 1.10-1.16 (m, 1Н, CH, Norb), 1.28-1.39 (m, 2H, CH₂, Ad), 1.30-1.41 (m, H, CH, Norb), 1.41-1.59 (m, 3H, 2CH, Norb; CH, Ad), 1.43-1.51 (m, 1H, CH, Norb), 1.56-1.72 (m, 2H, 2CH, Norb), 1.72-1.90 (m, 8H, 2CH, 3CH₂, Ad), 2.16-2.29 (m, 3 Н, 2CH, Norb, CH, Ad). ¹³С ЯМР (CDCl₃, м.д., 100.62 МГц): δ = 24.31 (Norb); 28.12 (Norb); 29.18, 29.20, 29.23, 29.30 (Ad); 31.93 (Ad); 32.33 (Ad); 34.40 (Norb); 35.60 (Norb), 36.60 (Ad); 38.09, 38.12, 38.16, (Ad); 38.51, 38.59 (Ad); 39.47, 39.55 (Ad); 41.97 (Norb); 43.17 (Norb); 75.00 (Norb). ¹¹B ЯМР (CDCl₃, м.д., 128.33 МГц): δ = 31.72.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Таблица 1 №
п/п Исходный
RBCl₂⋅SMe₂ Мольное соотношение
RBCl₂⋅SMe₂ : метиленадамантан : Mg : Cp₂TiCl₂, ммоль Общее время реакции, ч Выход
(1), % 1 3 4 5 6 1
2
3
4
5
6
7
8 exo-NobornylBCl₂⋅SMe₂
-«-
-«-
-«-
-«-
-«-
-«-
CyclooctylBCl₂⋅SMe₂ 10:10:10:2
12:10:10:2
11:10:10:2
11:10:10:2.2
11:10:10:1.8
11:10:10:2
11:10:10:2
11:10:10:2 11
11
11
11
11
12
10
11 60
72
70
73
52
70
65
75

Синтез RBCl₂⋅SMe₂ осуществляют при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем при охлаждении до 0°С загружают остальные реагенты и нагревают реакционную массу до ~60°С в течение 6-8 часов.

Настоящее изобретение относится к способам получения новых каркасных борорганических соединений, а именно к способу получения спиро[адамантан-2,2′-бориранов] формулы (1а,б). Согласно предложенному способу дихлорборан RBCl₂⋅SMe₂, где R = циклооктил или экзонорборнил, предварительно полученный взаимодействием цис-циклооктена или норборнена с НBCl₂⋅SMe₂ при комнатной температуре примерно 20‒22°С в инертной атмосфере в течение 4 ч, взаимодействует с метилиденадамантаном в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ и порошка Mg при мольном соотношении RBCl₂⋅SMe₂:метилиденадамантан:Mg:Cp₂TiCl₂ = (10÷12):10:10:(1.8÷2.2) в тетрагидрофуране и инертной атмосфере при температуре примерно 60°С в течение 6-8 ч с последующим окислением кислородом воздуха. Полученные борорганические соединения могут найти применение в медицинской химии в качестве синтетического блока при создании лекарственных препаратов на основе каркасных производных борных кислот. 1 табл., 2 пр.

Способ получения спиро[адамантан-2,2′-бориранов] формулы (1а,б):

отличающийся тем, что дихлорборан RBCl₂⋅SMe₂, где R = циклооктил или экзонорборнил, предварительно полученный взаимодействием цис-циклооктена или норборнена с НBCl₂⋅SMe₂ при комнатной температуре примерно 20-22°С в инертной атмосфере в течение 4 ч, взаимодействует с метилиденадамантаном в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ и порошка Mg при мольном соотношении RBCl₂⋅SMe₂:метилиденадамантан:Mg:Cp₂TiCl₂ = (10÷12):10:10:(1.8÷2.2) в тетрагидрофуране и инертной атмосфере при температуре примерно 60°С в течение 6-8 ч с последующим окислением кислородом воздуха.