ИНГИБИТОР КИНАЗЫ PAN-KIT, ИМЕЮЩИЙ СТРУКТУРУ ХИНОЛИНА, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК C07D215/22 C07D401/12 C07D403/12 A61K31/47 A61K31/4709 A61P35/00 A61P37/00 

Область техники

Настоящая заявка относится к ингибиторам KIT-киназы, в частности к соединениям, обладающим ингибирующей активностью в отношении cKIT дикого типа или различных его мутантов, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам и применениям ингибирования киназной активности с применением таких соединений или композиций.

Уровень техники

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) являются наиболее распространенной мезенхимальной опухолью желудочно-кишечного тракта. Частота возникновения ГИСО составляет примерно 1 на 100 000-200 000, что составляет 1-3% всех опухолей в пищеварительном тракте. Указанное заболевание чаще встречается у людей среднего и пожилого возраста, при этом средний возраст начала заболевания составляет от 50 до 65 лет. Указанное заболевание редко встречается в возрасте до 40 лет, но также было отмечено у детей. В настоящее время ГИСО считаются опухолями с потенциально злокачественным поведением, и биологическое поведение трудно предсказать. ГИСО могут возникать в любой части пищеварительного тракта: чаще всего в желудке (60% ~ 70%), затем в тонкой кишке (20% ~ 30%), менее 10% частоты возникновения - в пищеводе, толстой кишке и прямой кишке, но также наблюдаются в сальнике и брыжейке.

Согласно клиническим исследованиям патогенез стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта можно разделить на три категории на основе их генетического молекулярного профилирования: мутант cKIT (80-85%), мутант PDGFRα (5-10%) и ГИСО дикого типа cKIT (10%). Патогенез стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта связан с активацией сигнального пути белка cKIT (CD117). Протоонкоген cKIT представляет собой гомолог гена vKIT, выделенного из вируса фибросаркомы кошек. Он расположен на 4-й хромосоме человека (4q12-13), имея длину примерно 90 т.п.о., состоит из 21 экзона и 20 интронов и является высококонсервативным в процессе эволюции. Белок cKIT представляет собой рецепторную тирозинкиназу (RTK), расположенную на клеточной мембране, с относительной молекулярной массой 145000. Он назван CD117 в соответствии с его антигенной детерминантой на поверхности клеток. Белок cKIT принадлежит к третьему типу семейства RTK и состоит из пяти иммуноглобулиноподобных доменов (D1~D5), одного трансмембранного домена и одной цитоплазматической области, содержащей околомембранный домен (JMD) и домен тирозинкиназы (TK). TK-домен дополнительно разделен на домен аденозинтрифосфата (АТФ) (TK1) и домен фосфотрансферазы (TK2). Лиганд фактора стволовых клеток (ФСК) связывается с внеклеточным доменом с образованием димера, что приводит к аутофосфорилированию тирозина в ТК-домене цитоплазматической области, дополнительно вызывая аутофосфорилирование различных нисходящих эффектов и осуществляя передачу различных сигналов. Основные сигнальные пути включают сигнальный путь PI3K, сигнальный путь JAK-STAT, сигнальный путь Ras-Erk, сигнальный путь киназы семейства Src и сигнальный путь PLCγ, которые в конечном счете способствуют пролиферации и делению клеток и росту и выживанию тканей.

В настоящее время хирургия, как традиционное хирургическое терапевтическое средство, по-прежнему является основным подходом к лечению гастроинтестинальных стромальных опухолей, и появление в последние годы целевых лекарственных средств положило начало новому этапу в лечении ГИСО. В настоящее время иматиниб является клиническим лекарственным средством первой линии для лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей, но, как правило, после двух лет применения у почти 90% пациентов развивается лекарственная устойчивость и возникает рецидив опухоли. Основной фактор лекарственной устойчивости связан с лекарственно-устойчивой мутацией киназы cKIT. Хотя в настоящее время существуют сунитиниб в качестве ингибитора второй линии и регорафениб в качестве ингибитора третьей линии для клинического решения проблемы, вызванной лекарственно-устойчивой мутацией киназы cKIT, клиническая чувствительность является низкой, и многие мутации cKIT не были чувствительны к лекарственным средствам. Следовательно, в клинической практике по-прежнему существует значительная потребность в ингибиторах мутантной киназы pan-cKIT, нацеленных на множественные c-KIT-мишени гастроинтестинальных стромальных опухолей.

Раскрытие сущности изобретения

В настоящем изобретении предложен селективный ингибитор киназы, содержащий соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство:

где Y выбран из или ;

A выбран из арила или 6-членного гетероциклила;

n представляет собой целое число, выбранное из 1-3;

R₁ выбран из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6алкокси и циано;

каждый из R₂ и R₃ независимо выбран из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6алкокси, или R₂ и R₃ вместе образуют фенил или 5-членный гетероциклил.

В предпочтительном варианте реализации n предпочтительно равен 1, когда Y представляет собой ; n предпочтительно равен 3, когда Y представляет собой . В другом аспекте A предпочтительно выбран из фенила, N-морфолинила, N-пиперидила или N-пиперазинила. Кроме того, предпочтительно R₁ выбран из водорода, фтора, хлора, метила, этила, пропила или циано; каждый из R₂ и R₃ независимо выбран из водорода, фтора, хлора, метила, этила, пропила, трифторметила, дифторметила, трифторэтила, метокси, этокси, пропокси, или R₂ и R₃ вместе образуют фенил или диоксолан.

В предпочтительном варианте реализации ингибитор киназы согласно настоящему изобретению содержит соединение Формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство:

где R₁, R₂ и R₃ определены, как описано выше.

Более предпочтительно, где R₁ выбран из водорода, фтора, хлора и метила; каждый из R₂ и R₃ независимо выбран из водорода, фтора, хлора, метила и триметила, или R₂ и R₃ вместе образуют фенил.

В другом предпочтительном варианте реализации ингибитор киназы согласно настоящему изобретению содержит соединение Формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство:

где A, R₁, R₂ и R₃ определены, как описано выше.

Более предпочтительно, где A выбран из фенила или N-морфолинила; R₁ представляет собой водород; каждый из R₂ и R₃ независимо выбран из водорода, фтора, хлора, метила и трифторметила.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство, способу и применению вышеуказанного соединения или фармацевтической композиции для ингибирования активности тирозинкиназы (KIT дикого типа и/или мутантной KIT), а также к способу и применению вышеуказанного соединения или фармацевтической композиции для лечения, предотвращения или облегчения заболеваний, расстройств или состояний, которые модулируются или иным образом зависят от активности киназы KIT дикого типа и/или мутантной KIT, или в которых участвует активность киназы KIT дикого типа и/или мутантной KIT.

Описание чертежей

Фигуры 1a-1c иллюстрируют ингибирующие опухоль эффекты Соединения 1 и Соединения 2 на модели мыши с привитой опухолью, установленные с применением клеток tel-cKIT/T670I-BaF3.

Фигуры 2a-2c иллюстрируют ингибирующие опухоль эффекты Соединения 1 и Соединения 2 на модели мыши с привитой опухолью, установленные с применением клеток tel-cKIT/Y823D-BaF3.

Фигуры 3a-3c иллюстрируют ингибирующие опухоль эффекты Соединения 1 и Соединения 2 на модели мыши с привитой опухолью, установленные с применением клеток tel-cKIT/D820G-BaF3.

Фигуры 4a-4c иллюстрируют ингибирующие опухоль эффекты Соединения 1 и Соединения 2 на модели мыши с привитой опухолью, установленные с применением клеток GIST-T1-T670I.

Подробное описание изобретения

Терминология

Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в настоящем описании, имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится заявленное изобретение.

Если не указано иное, в настоящем изобретении используют общепринятые методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белков, биохимии, технологий рекомбинантной ДНК и фармакологии в пределах компетенции специалиста в данной области техники. Если конкретные определения не приведены, номенклатура, используемая в связи с аналитической химией, синтетической органической химией и медицинской и фармацевтической химией, и их лабораторные процедуры и методы, описанные в настоящем документе, являются известными в данной области техники. Вышеупомянутые методы и процедуры, как правило, могут быть выполнены традиционными способами, хорошо известными в данной области техники и описанными в различных общих и более конкретных источниках, которые цитируются и рассматриваются на всем протяжении настоящего описания.

Термин "алкил" относится к алифатической углеводородной группе, которая может иметь разветвленную или прямую цепь. В зависимости от структуры алкильная группа может представлять собой монорадикал или дирадикал (то есть, алкиленовую группу). В настоящем изобретении алкильная группа предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно "низший алкил", содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и еще более предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и тому подобное. Следует понимать, что "алкил", упомянутый в настоящем документе, охватывает все конфигурации и конформации, которые могут существовать в алкиле, например предполагается, что "пропил", упомянутый в настоящем документе, включает н-пропил и изопропил, "бутил" включает н-бутил, изобутил и третичный бутил, "пентил" включает н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил и пент-3-ил.

Термин "алкокси" относится к -O-алкильной группе, где алкил является таким, как определено в настоящем документе. Типичные алкоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное.

Термин "циклоалкил" относится к моноциклическому или полициклическому радикалу, который содержит только углерод и водород. Циклоалкильные группы включают группы, содержащие от 3 до 12 кольцевых атомов. В зависимости от структуры циклоалкильная группа может представлять собой монорадикал или дирадикал (например, циклоалкиленовую группу). В настоящем изобретении циклоалкильная группа предпочтительно представляет собой циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, и более предпочтительно "низший циклоалкил", содержащий от 3 до 6 атомов углерода. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и адамантил.

Термин "ароматический" относится к плоскому кольцу, имеющему делокализованную систему π-электронов, содержащую 4n+2 π электронов, где n представляет собой целое число. Ароматические кольца могут состоять из пяти, шести, семи, восьми, девяти или более чем девяти атомов. Ароматические соединения могут быть необязательно замещены. Термин "ароматический" включает как карбоциклические арильные (например, фенил), так и гетероциклические арильные (или "гетероарильные" или "гетероароматические") группы (например, пиридин). Указанный термин включает моноциклические группы или полициклические группы с конденсированными кольцами (то есть, кольцами, которые имеют общие пары смежных атомов углерода).

Используемый в настоящем документе термин "арил" относится к ароматическому кольцу, где каждый из атомов, образующих кольцо, представляет собой атом углерода. Арильные кольца могут быть образованы пятью, шестью, семью, восемью, девятью или более чем девятью атомами углерода. Арильные группы могут быть необязательно замещены. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафталенил, фенантреонил, антраценил, флуоренил и инденил. В зависимости от структуры арильная группа может представлять собой монорадикал или дирадикал (то есть, ариленовую группу).

Термин "арилокси" относится к -O-арилу, где арил является таким, как определено в настоящем документе.

Термин "гетероарил" относится к арильной группе, которая содержит один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. N-содержащий "гетероарильный" фрагмент относится к ароматической группе, в которой по меньшей мере один из атомов скелета кольца представляет собой атом азота. В зависимости от структуры гетероарильная группа может представлять собой монорадикал или дирадикал (то есть, гетероариленовую группу). Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, нафтиридинил, фуропиридинил и тому подобные.

Используемый в настоящем описании термин "гетероалкил" относится к алкильному радикалу, определенному в настоящем описании, в котором один или более атомов скелетной цепи представляют собой гетероатом, например, кислород, азот, серу, кремний, фосфор или их комбинации. Гетероатом(ы) может быть расположен в любом внутреннем положении гетероалкильной группы или в положении, в котором гетероалкильная группа присоединена к остальной части молекулы.

Используемый в настоящем описании термин "гетероциклоалкил" или "гетероциклил" относится к неароматическому кольцу, где один или более атомов, образующих кольцо, представляют собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Гетероциклоалкильные кольца могут состоять из трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти или более чем девяти атомов. Гетероциклоалкильные кольца могут быть необязательно замещены. Примеры гетероциклоалкилов включают, но не ограничиваются ими, лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды, циклические карбаматы, тетрагидротиопиран, 4Н-пиран, тетрагидропиран, пиперидин, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксин, 1,4-диоксан, пиперазин, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, морфолин, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, имидазолидин, пирролидон, пиразолин, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, 1,3-диоксол, 1,3-диоксолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин и 1,3-оксатиолан. В зависимости от структуры гетероциклоалкильная группа может представлять собой монорадикал или дирадикал (то есть, гетероциклоалкиленовую группу).

Термин "галоген" ("halo") или "галоген" ("halogen") означает фтор, хлор, бром и йод.

Термины "галогеналкил", "галогеналкокси" и "галогенгетероалкил" включают алкильные, алкокси или гетероалкильные структуры, в которых по меньшей мере один водород заменен на атом галогена. В некоторых вариантах реализации, в которых два или более атомов водорода заменены на атомы галогена, указанные атомы галогена являются одинаковыми или отличаются друг от друга.

Термин "гидрокси" относится к -OH-группе.

Термин "циано" относится к -CN группе.

Термин "сложноэфирная группа" относится к химическому фрагменту формулы -COOR, где R выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через кольцевой углерод) и гетероциклила (связанного через кольцевой углерод).

Термин "амино" относится к -NH₂ группе.

Термин "аминоацил" относится к -CO-NH₂ группе.

Термин "амид" или "ациламино" относится к -NR-CO-R', где R и R', соответственно, независимо представляют собой водород или алкил.

Термин "необязательно" означает, что описанное далее событие(я) может произойти или не произойти, и включает как происходящее событие(я), так и не происходящие события. Термин "необязательно замещенный" или "замещенный" означает, что упомянутая группа может быть замещена одной или более дополнительными группами, индивидуально и независимо выбранными из группы, состоящей из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, алкокси, циано, галогена, амида, нитро, галогеналкила, амино, мезила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, гетероарилалкила, гетероциклоалкилалкила, аминоацила, аминозащитной группы и тому подобного. При этом аминозащитная группа предпочтительно выбрана из пивалоила, трет-бутоксикарбонила, бензилоксикарбонила, 9-флуоренилметоксикарбонила, бензила, п-метоксибензила, аллилоксикарбонила и трифторацетила и т.д.

Используемый в настоящем описании термин "тирозин-протеинкиназа (ТПК)" представляет собой тип киназ, которые катализируют перенос γ-фосфата из аденозинтрифосфата (АТФ) в тирозиновый остаток на белках, и которые способны катализировать фосфорилирование тирозинового остатка различных белковых субстратов и, таким образом, оказывают важное влияние на рост, пролиферацию и дифференцировку клеток.

Используемые в настоящем описании термины "ингибирует", "ингибирование" или "ингибитор" киназы относятся к ингибированию активности фосфотрансферазы.

"Метаболит" соединения, раскрытого в настоящем описании, представляет собой производное указанного соединения, которое образуется при метаболизме указанного соединения. Термин "активный метаболит" относится к биологически активному производному соединения, которое образуется при метаболизме указанного соединения. Используемый в настоящем описании термин "метаболизированный" относится к сумме процессов (включая, но не ограничиваясь ими, реакции гидролиза и реакции, катализируемые ферментами, такие как реакции окисления), посредством которых конкретное вещество изменяется организмом. Таким образом, ферменты могут вызывать специфические структурные изменения соединения. Например, цитохром P450 катализирует различные окислительные и восстановительные реакции, в то время как уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы катализируют перенос активированной молекулы глюкуроновой кислоты на ароматический спирт, алифатический спирт, карбоновую кислоту, амин и свободную сульфгидрильную группу. Дополнительную информацию о метаболизме можно получить из The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996). Метаболиты соединений, раскрытых в настоящем описании, могут быть идентифицированы либо путем введения соединений хозяину и анализа образцов ткани хозяина, либо путем инкубации соединений с клетками печени in vitro и анализа полученных соединений. Оба способа хорошо известны в данной области техники. В некоторых вариантах реализации метаболиты соединения образуются в результате окислительных процессов и соответствуют соответствующему гидроксисодержащему соединению. В некоторых вариантах реализации соединение метаболизируется до фармакологически активных метаболитов. Используемый в настоящем описании термин "модулировать" означает взаимодействовать с мишенью прямо или косвенно с целью изменения активности мишени, в том числе, только в качестве примера, для усиления активности мишени, ингибирования активности мишени, ограничения активности мишени или продления активности мишени.

Используемый в настоящем описании термин "целевой белок" относится к молекуле белка или части белка, способной быть связанной селективным связывающим соединением. В некоторых вариантах реализации целевой белок представляет собой тирозинкиназу KIT (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), ABL (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), EGFR (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), FLT3 (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), VEGFR2 (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), RET (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), PDGFRα (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), PDGFRβ (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), FGFR1 (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), FGFR2 (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), FGFR3 (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), FGFR4 (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию).

Используемый в настоящем описании термин IC₅₀ относится к количеству, концентрации или дозе конкретного исследуемого соединения, при которой достигается 50% ингибирование максимального ответа в анализе, посредством которого измеряют такой ответ.

Используемый в настоящем описании термин EC₅₀ относится к дозе, концентрации или количеству исследуемого соединения, которое вызывает дозозависимый ответ при 50% максимальной экспрессии конкретного ответа, который индуцируется, провоцируется или потенцируется конкретным исследуемым соединением.

Используемый в настоящем описании термин GI₅₀ относится к концентрации лекарственного средства, необходимой для ингибирования пролиферации клеток на 50%, то есть к концентрации лекарственного средства, при которой рост клеток, таких как раковые клетки, ингибируется или регулируется на 50%.

Новый ингибитор киназы согласно настоящему изобретению

В настоящем изобретении предложен селективный ингибитор киназы, содержащий соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство:

где Y выбран из или ;

A выбран из арила или 6-членного гетероциклила;

n представляет собой целое число, выбранное из 1-3;

R₁ выбран из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6алкокси и циано;

каждый из R₂ и R₃ независимо выбран из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6алкокси, или R₂ и R₃ вместе образуют фенил или 5-членный гетероциклил.

В предпочтительном варианте реализации n предпочтительно равен 1, когда Y представляет собой; n предпочтительно равен 3, когда Y представляет собой . В другом аспекте A предпочтительно выбран из фенила, N-морфолинила, N-пиперидила или N-пиперазинила. Кроме того, предпочтительно R₁ выбран из водорода, фтора, хлора, метила, этила, пропила или циано; каждый из R₂ и R₃ независимо выбран из водорода, фтора, хлора, метила, этила, пропила, трифторметила, дифторметила, трифторэтила, метокси, этокси, пропокси, или R₂ и R₃ вместе образуют фенил или диоксолан.

В предпочтительном варианте реализации ингибитор киназы согласно настоящему изобретению содержит соединение Формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство:

где R₁, R₂ и R₃ определены, как описано выше.

Более предпочтительно, где R₁ выбран из водорода, фтора, хлора и метила; каждый из R₂ и R₃ независимо выбран из водорода, фтора, хлора, метила и триметила, или R₂ и R₃ вместе образуют фенил.

В другом предпочтительном варианте реализации ингибитор киназы согласно настоящему изобретению содержит соединение Формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство:

где A, R₁, R₂ и R₃ определены, как описано выше.

Более предпочтительно, где A выбран из фенила или N-морфолинила; R₁ представляет собой водород; каждый из R₂ и R₃ независимо выбран из водорода, фтора, хлора, метила и трифторметила.

В предпочтительном варианте реализации ингибитор киназы согласно настоящему изобретению содержит соединение из Таблицы 1, представленной ниже, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство.

Таблица 1

№ Структура соединения № Структура соединения 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

В настоящем документе рассматривается любая комбинация групп, описанных выше для различных переменных. Следует понимать, что заместители и схемы замещения соединений, предложенных в настоящем изобретении, могут быть выбраны специалистами в данной области техники для получения соединений, которые являются химически стабильными, и которые могут быть синтезированы с помощью методов, известных в данной области техники, а также методов, изложенных в настоящем описании.

В настоящем документе описаны новые ингибиторы киназы. Фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры, кислоты, фармацевтически активные метаболиты и пролекарства указанных соединений также описаны в настоящем документе.

В других вариантах реализации соединения, описанные в настоящем документе, метаболизируются при введении в организм, нуждающийся в выработке метаболита, который затем применяют для получения желаемого эффекта, включая желаемый терапевтический эффект.

Описанные в настоящем документе соединения могут быть образованы и/или применены в виде фармацевтически приемлемых солей. Типы фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими: (1) кислотно-аддитивные соли, образованные в результате взаимодействия формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота и тому подобное; или с органической кислотой, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, трифторуксусная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, 4-метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, третичная бутилуксусная кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4’-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, салициловая кислота, гидроксинафтойная кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобное; (2) основно-аддитивные соли, образующиеся, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо заменен на ион металла, например ион щелочного металла (например, лития, натрия, калия), ион щелочноземельного металла (например, магния или кальция) или ион алюминия, либо координируется с органическим основанием или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, триметиламин, N-метилглюкамин и тому подобное. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное.

Соответствующие противоионы фармацевтически приемлемых солей могут быть проанализированы и идентифицированы с применением различных методов, включая, но не ограничиваясь ими, ионообменную хроматографию, ионную хроматографию, капиллярный электрофорез, индуктивно связанную плазму, атомно-абсорбционную спектроскопию, масс-спектрометрию или любую их комбинацию.

Соли выделяют с применением по меньшей мере одного из следующих методов: фильтрация, осаждение осадителем с последующей фильтрацией, выпаривание растворителя или, в случае водных растворов, лиофилизация.

Скрининг и определение характеристик фармацевтически приемлемых солей, полиморфов и/или сольватов могут быть осуществлены с применением различных методов, включая, но не ограничиваясь ими, термический анализ, рентгеновскую дифракцию, спектроскопию, микроскопию и элементный анализ. Различные применяемые спектроскопические методы включают, но не ограничиваются ими, рамановскую спектроскопию, FTIR, UVIS и ЯМР (в жидком и твердом состоянии). Различные методы микроскопии включают, но не ограничиваются ими, ИК-микроскопию и рамановскую микроскопию.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению

В настоящей заявке также предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение Формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, фармацевтически активный метаболит или пролекарство указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество и необязательно другие терапевтические агенты.

Во время лечения ее можно применять отдельно или в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами в соответствии с ситуацией. Лекарственное средство, содержащее соединение согласно настоящему изобретению, может быть введено пациенту посредством по меньшей мере одного способа, выбранного из инъекции, перорального введения, ингаляции, ректального и трансдермального введения. Другие терапевтические агенты могут быть выбраны из следующих: иммунодепрессанты (например, такролимус, циклоспорин, рапамицин, метотрексат, циклофосфамид, азатиоприн, меркаптопурин, микофенолат или FTY720), глюкокортикоиды (например, преднизон, кортизона ацетат, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, флуоксипреднизолон, беклометазон, флудрокортизона ацетат, дезоксикортикостерона ацетат, альдостерон), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (например, салицилаты, арилалкановые кислоты, 2-арилпропионовые кислоты, N-арилантраниловые кислоты, оксикамы, коксибы или сульфонанилиды), аллерговакцины, антигистаминные средства, антилейкотриены, β-агонисты, теофиллин, антихолинергические средства или другие селективные ингибиторы киназы (например, ингибиторы mTOR, ингибиторы c-Met) или антитела к her2. Кроме того, другие терапевтические агенты также могут представлять собой рапамицин, кризотиниб, тамоксифен, ралоксифен, анастрозол, эксеместан, летрозол, Герцептин™ (трастузумаб), Гливек™ (иматиниб), Таксол™ (паклитаксел), циклофосфамид, ловастатин, минозин, цитарабин, 5-фторурацил (5-ФУ), метотрексат (МТТ), Таксотер™ (доцетаксел), Золадекс™ (гозерелин), винкристин, винбластин, нокодазол, тенипозид, этопозид, Гемзар™ (гемцитабин), эпотилон, навельбин, камптотецин, даунонибицин, дактиномицин, митоксантрон, амсакрин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин или идарубицин. В качестве альтернативы другие терапевтические агенты могут представлять собой цитокины, такие как G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор). В качестве альтернативы другие терапевтические агенты могут представлять собой CMF (циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил), CAF (циклофосфамид, адриамицин и 5-фторурацил), AC (адриамицин и циклофосфамид), FEC (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид), ACT или ATC (адриамицин, циклофосфамид и паклитаксел) или CMFP (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил и преднизон).

В различных вариантах реализации настоящего изобретения при лечении пациента в соответствии с настоящим изобретением количество данного агента будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как конкретный режим дозирования, тип заболевания или состояния и его тяжесть, отличительные черты (например, масса тела) субъекта или хозяина, нуждающегося в лечении, но может быть легко определено способом, известным в данной области техники, в соответствии с конкретными обстоятельствами, связанными с данным случаем, включая, например, конкретный вводимый агент, способ введения, подвергаемое лечению состояние и подвергаемого лечению субъекта или хозяина. В целом дозы, используемые для лечения взрослых людей, обычно находятся в диапазоне 0,02-5000 мг в день, например примерно 1-1500 мг в день. Необходимая доза может быть удобным образом представлена в виде разовой дозы или отдельных доз, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени) или с соответствующими интервалами, например, в виде двух, трех, четырех или более субдоз в день. Специалистам в данной области техники будет понятно, что, хотя приведены вышеупомянутые диапазоны доз, конкретные эффективные количества могут быть соответствующим образом скорректированы в зависимости от состояния пациента и суждения практикующего врача.

Применение фармацевтических средств согласно настоящему изобретению

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство или содержащую его фармацевтическую композицию можно применять для ингибирования активности тирозинкиназы KIT (дикого типа или различных мутантов или их комбинации). Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство или его фармацевтическую композицию можно применять для лечения, предотвращения или облегчения одного или более заболеваний, выбранных из группы, состоящей из: солидных опухолей (включая доброкачественные или особенно злокачественные типы), в частности саркомы, гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСО), колоректального рака, острого миелобластного лейкоза (ОМЛ), хронического миелолейкоза (ХМЛ), неоплазии, карциномы щитовидной железы, системного мастоцитоза, эозинофильного синдрома, фиброза, красной волчанки, болезни «трансплантат против хозяина», нейрофиброматоза, легочной гипертензии, болезни Альцгеймера, семиномы, дисгерминомы, тучноклеточных опухолей, рака легкого, бронхиальной карциномы, тестикулярной интраэпителиальной неоплазии, меланомы, рака груди, нейробластомы, папиллярной/фолликулярной тиреоидной карциномы, злокачественной лимфомы, неходжкинской лимфомы, множественной эндокринной неоплазии 2 типа, феохромоцитомы, карциномы щитовидной железы, гиперплазии/аденомы паращитовидной железы, рака толстой кишки, колоректальной аденомы, рака яичника, рака предстательной железы, глиобластомы, опухоли головного мозга, злокачественной глиомы, рака поджелудочной железы, злокачественной эндотелиомы плевры, гемангиобластомы, гемангиомы, рака почки, рака печени, карциномы надпочечника, рака мочевого пузыря, рака желудка, рака прямой кишки, рака влагалища, рака шейки матки, рака эндометрия, множественной миеломы, опухолей шеи и головы, а также других пролиферативных состояний или тому подобного или их комбинации. Оно или она является особенно предпочтительной для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСО), колоректального рака, острого миелобластного лейкоза (ОМЛ), хронического миелолейкоза (ХМЛ), карциномы щитовидной железы или тому подобного или их комбинации.

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство или его фармацевтическую композицию можно применять для лечения, предотвращения или облегчения аутоиммунных заболеваний, выбранных из группы, состоящей из: артрита, ревматического артрита, остеоартрита, волчанки, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, псориатического артрита, остеоартрита, болезни Стилла, ювенильного артрита, диабета, миастении гравис, тиреоидита Хашимото, тиреоидита Орда, болезни Грейвса, синдрома Шегрена, рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре, острого рассеянного энцефаломиелита, болезни Аддисона, опсоклонуса-миоклонуса-атаксии, анкилозирующего спондилита, антифосфолипидного синдрома, апластической анемии, аутоиммунного гепатита, целиакии, синдрома Гудпасчера, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, оптического неврита, склеродермии, первичного билиарного цирроза, синдрома Рейтера, артериита Такаясу, височного артериита, аутоиммунной гемолитической анемии теплого типа, гранулематоза Вегенера, псориаза, универсальной алопеции, болезни Бехчета, хронической усталости, семейной дизавтономии, эндометриоза, интерстициального цистита, нейромиотонии, склеродермии, вульводинии или их комбинации.

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство или его фармацевтическую композицию предпочтительно можно применять для лечения, предотвращения или облегчения следующих гематологических злокачественных новообразований: миеломы, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелобластного лейкоза, острого промиелоцитарного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, хронического миелобластного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого недифференцированного лейкоза, анапластической крупноклеточной лимфомы, зрелого T-клеточного острого лимфобластного лейкоза, острого миелобластного лейкоза с трехлинейной миелодисплазией, лейкоза смешанного происхождения, миелодиспластических синдромов, миелопролиферативных расстройств, множественной миеломы, миелоидной саркомы или их комбинации.

Настоящее изобретение более предпочтительно подходит для применения для лечения, предотвращения или облегчения гастроинтестинальной стромальной опухоли, в частности гастроинтестинальной стромальной опухоли, связанной с мутацией KIT, более конкретно гастроинтестинальной стромальной опухоли, которая устойчива к иматинибу и/или сунтинибу, вызванной мутацией KIT.

Получение соединений

Соединения формулы (I) могут быть синтезированы с применением стандартных методов синтеза, известных специалистам в данной области техники, или с применением способов, известных в данной области техники, в комбинации со способами, описанными в настоящем документе. Кроме того, растворители, температуры и другие условия реакций, представленные в настоящем документе, могут варьироваться в зависимости от специалистов в данной области техники. В качестве дополнительного руководства также могут быть применены следующие методы синтеза.

Реакции могут быть применены для получения соединений, описанных в настоящем документе, или они могут быть применены для синтеза фрагментов, которые впоследствии соединяют способами, описанными в настоящем документе и/или известными в данной области техники.

В некоторых вариантах реализации в настоящем изобретении предложены способы получения и способы применения соединений-ингибиторов тирозинкиназы, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящем документе, могут быть синтезированы с применением следующих схем синтеза. Соединения могут быть синтезированы с применением методик, аналогичных описанным ниже, с применением соответствующих альтернативных исходных материалов.

Исходные материалы, применяемые для синтеза соединений, описанных в настоящем документе, могут быть синтезированы или могут быть получены из коммерческих источников. Соединения, описанные в настоящем документе, и другие родственные соединения, имеющие отличающиеся заместители, могут быть синтезированы с применением методов и материалов, известных специалистам в данной области техники. Общие способы получения соединений, раскрытых в настоящем документе, могут быть получены на основе известных реакций в данной области, и реакции могут быть модифицированы с применением соответствующих реагентов и условий, которые будут очевидны специалисту в данной области техники, для введения различных фрагментов в молекулы, предложенные в настоящем изобретении.

Продукты реакций могут быть выделены и очищены при необходимости с применением традиционных методов, включая, но не ограничиваясь ими, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и тому подобное. Характеристики таких продуктов могут быть определены с применением традиционных средств, включая физические константы и спектральные данные.

Неограничивающий пример синтетического подхода к получению соединения формулы (I) представлен в следующем пути синтеза.

Пример 1: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(4-метил-3- (трифторметил)фенил)ацетамид

4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фениламин (A2): в круглодонную колбу добавляли 4-гидроксифениламин (2,0 г), затем диметилсульфоксид (30 мл), а затем по каплям добавляли гидрид натрия (807 мг) на ледяной бане. Реакционную систему перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (4,1 г), и реакционную систему оставляли реагировать в течение ночи при 90°C. После завершения реакции в систему добавляли воду и фильтровали, при этом твердые частицы подвергали промыванию водой и небольшим количеством метанола. Полученные коричневые твердые частицы применяли непосредственно на следующей стадии.

N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(4-метил-3- (трифторметил)фенил)ацетамид (1): в круглодонную колбу добавляли 4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фениламин (1 г), затем N,N-диметилформамид (10 мл), HATU (1,92 г), 4-метил-3-трифторметилфенилуксусную кислоту (1,10 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0,87 г). Реакционную систему перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции в систему добавляли воду и подвергали экстракции этилацетатом, при этом органическую фазу подвергали сушке над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу фильтровали, растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле под давлением с получением Соединения 1. ЖХ/МС: M+H 497,1.

Пример 2: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 2 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 517,11.

Пример 3: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-фенилацетамид

Синтез соединения согласно примеру 3 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 415,16.

Пример 4: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропанамид

Синтез соединения согласно примеру 4 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 436,22.

Пример 5: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(4-хлор-3-фторфенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 5 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 467,11.

Пример 6: N-(2-хлор-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 6 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 517,11.

Пример 7: N-(2-хлор-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(4-(трифторметил)фенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 7 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 517,11.

Пример 8: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 8 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 483,15.

Пример 9: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(4-(трифторметил)фенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 9 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 483,15.

Пример 10: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 10 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 475,18.

Пример 11: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)2-(3,4-диметилфенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 11 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 443,19.

Пример 12: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(3,4-дифторфенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 12 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 451,14.

Пример 13: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 13 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 501,14.

Пример 14: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(2,6-дифторфенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 14 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 451,14.

Пример 15: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(2,4-дифторфенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 15 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 451,14.

Пример 16: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(3-фтор-4-метилфенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 16 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 447,17.

Пример 17: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(3,4-дихлорфенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 17 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 483,08.

Пример 18: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 18 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 459,15.

Пример 19: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(нафт-2-ил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 19 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 465,18.

Пример 20: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(3-фторфенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 20 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 433,15.

Пример 21: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 21 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 437,21.

Пример 22: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамид

Синтез соединения согласно примеру 22 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 451,23.

Пример 23: N-(2-хлор-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 23 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 551,07.

Пример 24: N-(2-фтор-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 24 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 535,10.

Пример 25: N-(3-фтор-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 25 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 535,10.

Пример 26: N-(2-метил-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 26 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 531,12.

Пример 27: N-(3-метил-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 27 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 531,12.

Пример 28: 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(3-морфолинопропил)мочевина

Фенил-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)карбамат (G1): 4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фениламин (1 г) растворяли в дихлорметане (30 мл) с последующим добавлением пиридина (0,4 г) и добавлением фенилхлорформиата (0,8 г) по каплям на ледяной бане. Перемешивание продолжали в течение 3 ч. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду и подвергали экстракции дихлорметаном. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и подвергали фильтрованию. Дихлорметан удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле под давлением с получением Соединения G1. МС: (M+1) 417,14.

1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(3-морфолинопропил) мочевина (42): в круглодонную колбу добавляли фенил-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)карбамат (50 мг), N-(3-аминопропил)морфолин (26 мг), N,N-диизопропилэтиламин (23 мг) и тетрагидрофуран (3 мл). Реакционную смесь оставляли реагировать в течение ночи при 80°C. После завершения реакции реакционную систему концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле под давлением с получением Соединения 28. МС: (M+1) 467,22.

Пример 29: 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)мочевина

Синтез соединения согласно примеру 29 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 28. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 480,26.

Пример 30: 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(3-фенилпропил)мочевина

Синтез соединения согласно примеру 30 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 28. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 458,20.

Пример 31: 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(3-(3-фторфенил)пропил)мочевина

Синтез соединения согласно примеру 31 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 28. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 476,19.

Пример 32: 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(3-(4-фторфенил)пропил)мочевина

Синтез соединения согласно примеру 32 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 28. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 476,19.

Пример 33: 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(3-(3-(трифторметил)фенил)пропил)мочевина

Синтез соединения согласно примеру 33 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 28. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 526,19.

Пример 34: (1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(3-(3-(метил)фенил)пропил)мочевина

Синтез соединения согласно примеру 34 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 28. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 472,22.

Пример 35: 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)мочевина

Синтез соединения согласно примеру 35 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 28. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 526,19.

Пример 36: N-(3-трифторметил-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 36 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 585,10.

Пример 37: N-(3-метокси-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(4-хлор-3- (трифторметил)фенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 37 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 547,12.

Пример 38: N-(3-хлор-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 38 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 551,08.

Пример 39: N-(3-циано-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 39 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 542,11.

Пример 40: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-2-(2-(трифторметил)фенил)ацетамид

Синтез соединения согласно примеру 40 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 483,15.

Сравнительный пример 1: N-(6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)-2-фенилацетамид

6,7-диметокси-4-((5-нитропиридин-2-ил)окси)хинолин (D2): в круглодонную колбу добавляли 4-гидрокси-6,7-диметоксихинолин (0,5 г), затем добавляли ацетонитрил (10 мл), а затем карбонат цезия (0,87 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли 2-хлор-5-нитропиридин (0,42 г) и проводили перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции проводили фильтрацию, фильтрат концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле под давлением с получением Соединения D2.

6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-3-амин (D3): в круглодонную колбу добавляли 6,7-диметокси-4- ((5-нитропиридин-2-ил)окси)хинолин (0,42 г), а затем добавляли метанол (10 мл), палладий/углерод (0,11 г). Реакции позволяли происходить в течение ночи в атмосфере водорода. После завершения реакции проводили фильтрацию, фильтрат концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле под давлением с получением Соединения D3. ЖХ/МС: M+H 298,11.

N-(6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)-2-фенилацетамид (Соединение сравнительного примера 1): в круглодонную колбу добавляли 6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-3-амин (50 мг) с последующим добавлением N,N-диметилформамида (2 мл), HATU (96 мг), фенилуксусной кислоты (34 мг) и N,N-диизопропилэтиламина (66 мг). Реакционную систему перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции в систему добавляли воду и подвергали экстракции этилацетатом, при этом органическую фазу подвергали сушке над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу фильтровали, растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле под давлением с получением Соединения сравнительного примера 1. ЖХ/МС: M+H 416,16.

Сравнительный пример 2: N-(5-хлор-6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид

Синтез соединения согласно сравнительному примеру 2 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из сравнительного примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 518,10.

Сравнительный пример 3: N-(3-(трифторметил)бензил)-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)бензамид

Метил-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)бензоат (E2): в круглодонную колбу добавляли 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (1,0 г) и метил-4-гидроксибензоат (0,68 г), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 145°C. После завершения реакции в смесь добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, подвергали экстракции этилацетатом, и органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле под давлением с получением Соединения E2.

4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)бензойная кислота (E3): в круглодонную колбу добавляли метил-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)бензоат (0,5 г), метанол/ тетрагидрофуран (5:1, 10 мл) и гидроксид лития (0,18 г). Реакции позволяли происходить в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции проводили концентрирование, и pH доводили до примерно 5 с помощью концентрированной соляной кислоты. Проводили фильтрацию, и осадок на фильтре промывали водой с получением Соединения E3. ЖХ/МС: M+H 326,10.

N-(3-(трифторметил)бензил)-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)бензамид (Соединение сравнительного примера 3): в круглодонную колбу добавляли 4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)бензойную кислоту (20 мг) с последующим добавлением N,N-диметилформамида (2 мл), 3-трифторметилбензиламина (13 мг), EDCI (17 мг), HOBT (12 мг) и триэтиламина (12 мг). Реакционную систему перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции в систему добавляли воду и подвергали экстракции этилацетатом, при этом органическую фазу подвергали сушке над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу фильтровали, и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле под давлением с получением Соединения сравнительного примера 3. ЖХ/МС: M+H 483,15.

Сравнительный пример 4: N-(4-((6,7-диметоксихиназолин-4-ил)окси)фенил)-2-(3-метоксифенил)ацетамид

Синтез соединения согласно сравнительному примеру 4 осуществляли с применением методик, аналогичных методикам из примера 1. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 446,17.

Пример 41: влияние на пролиферацию раковых клеток

Соединения, предложенные в настоящем изобретении, дополнительно оценивали на предмет их ингибирующего воздействия на пролиферацию раковых клеток путем проведения испытания их воздействия на рост раковых клеток. В указанном примере применяли следующие клетки: первичные В-клетки мыши BaF3 (приобретены у ATCC), клетки GIST-T1 линии клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей человека (экспрессирующие ген KIT дикого типа) (приобретены у Cosmo Bio Co., Ltd. (Япония)). В лаборатории авторов настоящего изобретения были дополнительно сконструированы и применены следующие клетки: Tel-Kit-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие киназу дикого типа KIT), Tel-Kit/T670I-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие мутантную киназу KIT T670I), Tel-Kit/V559A-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие мутантную киназу KIT V559A), Tel-Kit/V559D-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие мутантную киназу KIT V559D), Tel-Kit/V559G-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие мутантную киназу KIT V559G), Tel-Kit/V560D-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие мутантную киназу KIT V560D), Tel-Kit/L576P-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие мутантную киназу KIT L576P), Tel-Kit/V654A-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие мутантную киназу KIT V654A), Tel-Kit/V654A/V559D-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие мутантную киназу KIT V654A V559D), Tel-Kit/T670E-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие мутантную киназу KIT T670E), Tel-Kit/T670I/V559D-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие мутантную киназу KIT T670I V559D), Tel-Kit/S709F-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие мутантную киназу KIT S709F), Tel-Kit/D816E-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие мутантную киназу KIT D816E), Tel-Kit/D816H-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие мутантную киназу KIT D816H), Tel-Kit/D820E-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие мутантную киназу KIT D820E), Tel-Kit/D820G-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие мутантную киназу KIT D820G), Tel-Kit/D820Y-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие мутантную киназу KIT D820Y), Tel-Kit/N822K-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие мутантную киназу KIT N822K), Tel-Kit/Y823D-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие мутантную киназу KIT Y823D), Tel-Kit/A829P-BaF3 мыши (стабильно экспрессирующие мутантную киназу KIT A829P), клетки GIST-T1-T670I линии клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей человека (экспрессирующие мутантный ген KIT-T670I). Вышеуказанные клеточные линии были сконструированы путем амплификации, соответственно, последовательностей человеческой KIT и различных областей мутантной киназы KIT посредством ПЦР, вставки фрагментов, соответственно, в векторы MSCV-Puro, содержащие N-концевой фрагмент TEL , и/или фрагмент NPM, и/или фрагмент TPR (приобретенные у Clontech), трансфекции мышиных клеток BaF3 указанными векторами с помощью ретровируса с получением стабильно трансфицированных клеток, удаления фактора роста IL-3 и, таким образом, в конечном счете получения клеточных линий, которые зависят от переносимого белка KIT или различных мутантов KIT. Клеточная линия GIST-T1-T670I (экспрессирующая мутантный ген C-KIT-T670I) была сконструирована в лаборатории авторов настоящего изобретения следующим образом: конструирование sgRNA, которая нацеливалась на область вокруг T670 гена KIT с помощью CRISPR Design Tool (веб-сайт: crispr.mit.edu, Zhang Feng Lab), клонирование ее в вектор pSpCas9(BB)-2A-Puro; котрансфекция клеток полученным вектором и одноцепочечным олигонуклеотидом, имеющим мутацию сайта T670I, которая находится вблизи T670, с подверганием полученного результата скринингу на антибиотики с последующим разведением и культивированием моноклеток в 96-луночном планшете; валидация сайта T670 клеток путем обнаружения последовательности с помощью секвенирования по Сэнгеру.

В указанном примере к вышеуказанным клеткам добавляли соединения согласно настоящему изобретению в различных концентрациях (0,000508 мкМ, 0,00152 мкМ, 0,00457 мкМ, 0,0137 мкМ, 0,0411 мкМ, 0,123 мкМ, 0,370 мкМ, 1,11 мкМ, 3,33 мкМ, 10 мкМ), иматиниб (Иматиниб, MedChem Express, Китай) и сунитиниб (Сунитиниб, MedChem Express, Китай) в качестве соединений, известных из уровня техники, а также Соединения сравнительных примеров 1-4 и инкубировали в течение 72 часов. Клетки после инкубации обнаруживали с помощью набора для определения жизнеспособности клеток CCK-8 (приобретенного у MedChem Express, Шанхай, Китай) (CCK-8 может быть восстановлен дегидрогеназой в живых клетках до высокорастворимого в воде желтого формазанового продукта, и количество полученного формазана пропорционально количеству живых клеток), количество живых клеток определяли с помощью микропланшетного считывателя, и рассчитывали GI₅₀ указанных соединений и контрольных соединений (результаты приведены в таблице 2 и таблице 3).

Результаты экспериментов, приведенные в таблице 2, показали, что соединения согласно настоящему изобретению продемонстрировали определенные ингибирующие эффекты как в отношении KIT дикого типа, так и в отношении мутантной KIT-T670I. Что касается Соединений сравнительных примеров 1 и 2, структуры которых были аналогичны соединениям согласно настоящему изобретению, но отличались тем, что фенильное кольцо в середине остова соединения было замещено пиридиновым кольцом, после проведения испытаний было обнаружено, что Соединения сравнительных примеров 1 и 2 не проявляли значительных ингибирующих эффектов в отношении KIT дикого типа и мутантной KIT-T670I. При изменении положений амино и карбонила в остове соединения, например в случае Соединения сравнительного примера 3, активность в отношении KIT и KIT-T670I по существу исчезала. Соединение сравнительного примера 4, которое содержало хиназолиновый остов вместо хинолинового остова соединений согласно настоящему изобретению, продемонстрировало определенную ингибирующую активность, но более низкую, чем активность соединений согласно настоящему изобретению, в отношении cKIT и cKIT-T670I, а также более слабую селективность в отношении BaF3. Напротив, соединения согласно настоящему изобретению продемонстрировали значительное селективное ингибирование в отношении KIT дикого типа и мутантной KIT-T670I по сравнению с родительскими клетками BaF3, что указывает на то, что соединения согласно настоящему изобретению оказали сильное ингибирующее воздействие на целевую cKIT и мутант T670I.

Таблица 3 показала, что Соединение 1 и Соединение 2 проявляли сильное ингибирующее воздействие на мутантные клетки KIT, которые демонстрировали резистентность к иматинибу и/или резистентность к сунитинибу, что указывает на то, что соединения согласно настоящему изобретению подходят для применения для лечения заболеваний, вызванных мутацией KIT, которые устойчивы к иматинибу и/или сунитинибу. Согласно испытаниям на линиях клеток GIST-T1 (линии клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей) и GIST-T1-T670I (сконструированных лабораторией авторов настоящего изобретения, имеющих мутацию, которая вызывала резистентность к иматинибу) было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению не только проявляли сильные ингибирующие эффекты в отношении гастроинтестинальных стромальных опухолевых клеток, которые были чувствительны к иматинибу, но и оказывали сильные ингибирующие эффекты в отношении GIST-T1-T670I, которые были резистентны к иматинибу. Было продемонстрировано, что соединения согласно настоящему изобретению могут подходить для применения для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли, имеющей мутации KIT.

Таблица 2

GI₅₀/мкМ BaF3 TEL-KIT-BaF3 TEL-KIT/T670I-BaF3 Пример 1 7,26 0,017 0,014 Пример 2 5,97 0,001 0,004 Пример 8 1,89 0,02 0,001 Пример 9 2,16 0,022 0,011 Пример 11 6,42 0,027 0,015 Пример 13 1,03 0,024 0,013 Пример 24 3,21 0,049 0,018 Пример 30 2,91 0,11 0,01 Пример 31 2,48 0,097 0,016 Пример 32 3,85 0,068 0,015 Пример 38 9,45 0,078 0,056 Сравнительный пример 1 >10 >10 >10 Сравнительный пример 2 7,1 >10 9,93 Сравнительный пример 3 10 2,35 4,61 Сравнительный пример 4 3,12 0,183 0,844

Таблица 3

GI₅₀/мкМ Иматиниб Сунитиниб Соединение 1 Соединение 2 TEL-KIT/V559A-BaF3 0,905 0,02 0,016 0,021 TEL-KIT/V559D-BaF3 0,01 0,001 0,004 0,006 TEL-KIT/V559G-BaF3 0,008 0,004 <0,0003 <0,0003 TEL-KIT/V560D-BaF3 0,003 0,035 0,005 0,004 TEL-KIT/L576P-BaF3 0,085 0,006 0,002 0,001 TEL-KIT/V654A/V559D-BaF3 0,608 0,019 0,039 0,042 TEL-KIT/V654A-BaF3 1,41 0,005 0,11 0,32 TEL-KIT/T670E-BaF3 4,08 0,089 0,053 0,071 TEL-KIT/T670I-BaF3 >10 0,021 0,014 0,004 TEL-KIT/T670I/V559D-BaF3 >10 0,012 0,048 0,045 TEL-KIT/S709F-BaF3 0,115 0,028 0,011 0,017 TEL-KIT/D816E-BaF3 0,174 0,059 0,009 0,016 TEL-KIT/D816H-BaF3 0,651 0,315 0,058 0,097 TEL-KIT/D820E-BaF3 0,035 0,093 0,005 0,001 TEL-KIT/D820G-BaF3 0,337 0,389 0,009 0,009 TEL-KIT/D820Y-BaF3 0,435 0,172 0,006 0,003 TEL-KIT/N822K-BaF3 1,47 0,384 0,069 0,026 TEL-KIT/Y823D-BaF3 5,87 0,704 0,015 0,035 TEL-KIT/A829P-BaF3 0,58 0,18 0,008 0,022 GIST-T1 0,015 0,011 0,005 0,006 GIST-T1/T670I >10 0,004 0,016 0,011

Пример 42: эксперименты на животных

В указанном примере Соединение 1 и Соединение 2 испытывали, соответственно, на мышиных моделях TEL-cKIT/T670I-BaF3, TEL-cKIT/Y823D-BaF3, TEL-cKIT/D820G-BaF3 и GIST-T1-T670I.

Протоколы экспериментов были следующими.

(1) Самок мышей Bal b/c в возрасте 4-6 недель приобретали у Beijing Weitong Lihua Laboratory Animal Co., Ltd., и указанных мышей растили в лаборатории, свободной от специфических патогенов (SPF). Питьевую воду и подстилку стерилизовали в автоклаве. Все операции на мышах проводили в асептических условиях.

(2) Примерно 5×10⁶ клеток TEL-cKIT/T670I-BaF3, TEL-cKIT/Y823D-BaF3, TEL-cKIT/D820G-BaF3 или GIST-T1-T670I, соответственно, вводили путем инъекции подкожно в левую часть спины всех мышей в день 0.

(3) С 6-го дня для мышиной модели TEL-cKIT/T670I-BaF3 соответствующим мышам каждый день перорально вводили метилцеллюлозу (HKI) в качестве носителя (5 мышей); Соединение 1 и Соединение 2 в дозе 10 мг/кг, 20 мг/кг, 40 мг/кг, 100 мг/кг массы тела мыши (5 мышей в каждой группе) и сунитиниб (приобретенный у MedChemExpress, Китай) в дозе 40 мг/кг массы тела мыши (5 мышей). С 6-го дня для мышиных моделей TEL-cKIT/Y823D-BaF3 и TEL-cKIT/D820G-BaF3 соответствующим мышам каждый день перорально вводили метилцеллюлозу (HKI) в качестве носителя (5 мышей); Соединение 1 и Соединение 2 в дозе 40 мг/кг, 80 мг/кг массы тела мыши (5 мышей в каждой группе) и сунитиниб (приобретенный у MedChemExpress, Китай) в дозе 40 мг/кг массы тела мыши (5 мышей). Начиная с 15-го дня, для мышиной модели GIST-T1-T670I соответствующим мышам каждый день перорально вводили метилцеллюлозу (HKI) в качестве носителя (5 мышей); Соединение 1 и Соединение 2 в дозе 20 мг/кг, 40 мг/кг, 80 мг/кг массы тела мыши (5 мышей в каждой группе) и сунитиниб в дозе 40 мг/кг массы тела мыши (5 мышей).

(4) С 6-го дня (мышиная модель TEL-cKIT/T670I-BaF3, TEL-cKIT/Y823D-BaF3, TEL-cKIT/D820G-BaF3) и с 15-го дня (мышиная модель GIST-T1-T670I), соответственно, каждый день измеряли длину / ширину подкожной опухоли с помощью штангенциркуля, и каждый день регистрировали массу тела мыши, чтобы определить влияние Соединения 1 и Соединения 2 на массу тела и размер опухоли мышей, соответственно.

(5) Мышей умерщвляли на 11-й день после введения для мышиной модели TEL-cKIT/T670I-BaF3, на 9-й день после введения для мышиных моделей TEL-cKIT/Y823D-BaF3 и TEL-cKIT/D820G-BaF3 и на 28-й день после введения для мышиной модели GIST-T1-T670I. Подкожные опухоли извлекали, и указанные опухоли взвешивали и сравнивали.

(6) Тенденцию роста подкожных опухолей рассчитывали, и размер опухоли вычисляли в соответствии с формулой: длина × ширина × ширина /2 мм³.

Результаты экспериментов показаны на фигурах 1a-1c, 2a-2c, 3a-3c и 4a-4c. В мышиных моделях опухолей TEL-cKIT/T670I-BaF3, TEL-cKIT/Y823D-BaF3, TEL-cKIT/D820G-BaF3 и GIST-T1-T670I Соединение 1 и Соединение 2 продемонстрировали превосходные ингибирующие эффекты в отношении опухоли у мышей в дозе 40 мг/кг, и Соединение 1 и Соединение 2 проявляли более значительные ингибирующие эффекты в отношении опухоли у мышей по мере увеличения дней введения, в частности степень ингибирования опухоли составляла целых 80% или более при введении Соединения 2 в дозе 40 мг/кг. Соединение 1 и Соединение 2 могут эффективно ингибировать рост опухоли у мышей без значительного влияния на массу мышей, что позволяет предположить, что Соединение 1 и Соединение 2 могут быть применимы для введения животным. Кроме того, результаты на моделях TEL-cKIT/Y823D-BaF3 и TEL-cKIT/D820G-BaF3 также подтвердили, что Соединение 1 и Соединение 2 согласно настоящему изобретению обладают потенциальными терапевтическими эффектами в отношении заболеваний, вызванных мутацией KIT, которая устойчива к сунитинибу. Следовательно, Соединение 1 и Соединение 2 могут быть применены для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли, связанной с мутацией KIT.

Промышленная применимость

В настоящем изобретении предложен селективный ингибитор киназы KIT, который может подходить для применения для ингибирования активности киназы KIT дикого типа и/или мутантной KIT, а также подходить для применения для лечения, предотвращения или облегчения заболеваний, расстройств или состояний, которые модулируются или иным образом зависят от активности киназы KIT дикого типа и/или мутантной KIT, или в которых участвует активность киназы KIT дикого типа и/или мутантной KIT. Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению может быть получено в виде соответствующих лекарственных средств и имеет промышленную применимость.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой ; A представляет собой фенил; n представляет собой 1; R₁ выбран из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_{1-6 г}алогеналкила, C_1-6алкокси и циано; каждый из R₂ и R₃ независимо выбран из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_{1-6 г}алогеналкила, C_1-6алкокси, или R₂ и R₃ вместе образуют фенил или диоксолан. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и его применению. Технический результат: ингибирование тирозинкиназы KIT дикого типа и/или мутантной KIT тирозинкиназы соединением формулы (I), полезное для лечения, предотвращения или облегчения заболевания, расстройства или состояния, связанного с активностью киназы KIT дикого типа и/или мутантной KIT. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 12 ил., 3 табл., 42 пр.

1. Соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

где Y представляет собой ;

A представляет собой фенил;

n представляет собой 1;

R₁ выбран из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6алкокси и циано;

каждый из R₂ и R₃ независимо выбран из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_{1-6 г}алогеналкила, C_1-6алкокси или R₂ и R₃ вместе образуют фенил или диоксолан.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ выбран из водорода, фтора, хлора, метила, этила, пропила или циано; каждый из R₂ и R₃ независимо выбран из водорода, фтора, хлора, метила, этила, пропила, трифторметила, дифторметила, трифторэтила, метокси, этокси, пропокси или R₂ и R₃ вместе образуют фенил или диоксолан.

3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой соединение Формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль:

где R₁ выбран из водорода, фтора, хлора и метила; каждый из R₂ и R₃ независимо выбран из водорода, фтора, хлора, метила и трифторметила или R₂ и R₃ вместе образуют фенил.

4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

1 2 3 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 23 24 25 26 27 36 37 38 39 40

или фармацевтически приемлемая соль указанных соединений.

5. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных KIT-киназой, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

6. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 для ингибирования активности тирозинкиназы KIT дикого типа и/или мутантной KIT тирозинкиназы.

7. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 для лечения, предотвращения или облегчения заболеваний, расстройств или состояний, которые модулируются или зависят от активности киназы KIT дикого типа и/или мутантной KIT киназы, или в которых участвует активность киназы KIT дикого типа и/или мутантной KIT киназы.

8. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.7, отличающееся тем, что заболевания, расстройства или состояния выбраны из следующих пролиферативных заболеваний: солидных опухолей, саркомы, гастроинтестинальной стромальной опухоли, колоректального рака, острого миелобластного лейкоза, хронического миелолейкоза, карциномы щитовидной железы, системного мастоцитоза, эозинофильного синдрома, фиброза, красной волчанки, болезни «трансплантат против хозяина», нейрофиброматоза, легочной гипертензии, болезни Альцгеймера, семиномы, дисгерминомы, тучноклеточных опухолей, рака легкого, бронхиальной карциномы, тестикулярной интраэпителиальной неоплазии, меланомы, рака груди, нейробластомы, папиллярной/фолликулярной тиреоидной карциномы, злокачественной лимфомы, неходжкинской лимфомы, множественной эндокринной неоплазии 2 типа, феохромоцитомы, карциномы щитовидной железы, гиперплазии/аденомы паращитовидной железы, рака толстой кишки, колоректальной аденомы, рака яичника, рака предстательной железы, глиобластомы, опухоли головного мозга, злокачественной глиомы, рака поджелудочной железы, злокачественной эндотелиомы плевры, гемангиобластомы, гемангиомы, рака почки, рака печени, карциномы надпочечника, рака мочевого пузыря, рака желудка, рака прямой кишки, рака влагалища, рака шейки матки, рака эндометрия, множественной миеломы, опухолей шеи и головы, неоплазии или их комбинации.

9. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.7, отличающееся тем, что заболевания, расстройства или состояния выбраны из следующих аутоиммунных заболеваний: артрита, ревматического артрита, остеоартрита, волчанки, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, псориатического артрита, остеоартрита, болезни Стилла, ювенильного артрита, диабета, миастении гравис, тиреоидита Хашимото, тиреоидита Орда, болезни Грейвса, синдрома Шегрена, рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре, острого рассеянного энцефаломиелита, болезни Аддисона, опсоклонуса-миоклонуса-атаксии, анкилозирующего спондилита, антифосфолипидного синдрома, апластической анемии, аутоиммунного гепатита, целиакии, синдрома Гудпасчера, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, оптического неврита, склеродермии, первичного билиарного цирроза, синдрома Рейтера, артериита Такаясу, височного артериита, аутоиммунной гемолитической анемии теплого типа, гранулематоза Вегенера, псориаза, универсальной алопеции, болезни Бехчета, хронической усталости, семейной дизавтономии, эндометриоза, интерстициального цистита, нейромиотонии, склеродермии, вульводинии или их комбинации.

10. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.7, отличающееся тем, что заболевания, расстройства или состояния выбраны из следующих гематологических злокачественных новообразований: миеломы, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелобластного лейкоза, острого промиелоцитарного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, хронического миелобластного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого недифференцированного лейкоза, анапластической крупноклеточной лимфомы, зрелого T-клеточного острого лимфобластного лейкоза, острого миелобластного лейкоза с трехлинейной миелодисплазией, лейкоза смешанного происхождения, миелодиспластических синдромов, миелопролиферативных расстройств, множественной миеломы, миелоидной саркомы или их комбинации.

11. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.7, отличающееся тем, что заболевания, расстройства или состояния представляют собой гастроинтестинальную стромальную опухоль, связанную с мутацией KIT.