ТВЕРДЫЕ ЧАСТИЦЫ СИМЕТИКОНА И ИХ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА Российский патент 2023 года по МПК A61K9/50 A61K31/80 A61K47/42 A61P1/00 

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область применения изобретения

[0001] Настоящее изобретение относится к новым твердым частицам симетикона и способам получения таких частиц.

[0002] Симетикон используют для лечения дискомфорта, давления, наполненности кишечника и вздутия живота. Чаще всего, его вводят в жидкой или твердой форме отдельно или в комбинации с антацидами или противодиарейными средствами, такими как лоперамид.

[0003] Как правило, для включения симетикона в твердый состав его сначала необходимо адсорбировать на приемлемом носителе или субстрате. Существует несколько изобретений, связанных с этой проблемой: материалы субстрата варьируют в пределах от полисахаридов до неорганических материалов, таких как фосфаты кальция или металлосиликаты. Ограничение подхода с применением полисахаридов заключается в том, что ограниченная нагрузочная способность, т. е. стабильная концентрация симетикона, адсорбированного на субстрате, находится в диапазоне 20-25%, что подразумевает дозу симетикона/адсорбата 500-625 мг для дозы симетикона 125 мг. Недостаток неорганических субстратов заключается в их нерастворимости и «песочном» привкусе во рту. Таким образом, такие подходы к получению твердофазного порошка или гранул симетикона не подходят для определенных форматов доставки, таких как таблетки для рассасывания в полости рта (ODT) или гранулы, диспергируемые в полости рта (ODG). Микроинкапсулированная частица симетикона с водорастворимым покрытием позволит устранить ограничения существующих подходов к получению сыпучих порошков симетикона.

[0004] Основным преимуществом микроинкапсулированной частицы симетикона с водорастворимым покрытием является то, что она позволяет устранить ограничения существующих подходов к получению сыпучих порошков симетикона. Дополнительные преимущества покрытия включают добавление разделяющего слоя между симетиконом и другими материалами, такими как активные ингредиенты. Однако оно может не выдержать типичного процесса прессования таблетки, поскольку вероятно, что микроинкапсулированные частицы масла будут прорваны. Некоторые процессы производства ODT, такие как спекание, сушка сублимацией и 3D-печать, не подвергают ингредиенты ODT чрезмерным давлениям, так что это создает возможность нового решения для получения быстро растворяющейся ODT с симетиконом. Аналогично с помощью этого подхода можно получать составы ODG.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] Настоящее изобретение относится к микроинкапсулированным частицам симетикона, содержащим:

симетикон и водорастворимое покрытие, причем симетикон составляет около 50% масс. частицы.

[0006] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения микроинкапсулированных частиц симетикона, включающему стадии, на которых (а) образуют водный раствор для нанесения покрытия, (b) объединяют симетикон и раствор для водорастворимого покрытия и образуют эмульсию и (c) проводят распылительную сушку эмульсии.

[0007] Настоящее изобретение также включает способ получения микроинкапсулированных частиц симетикона, включающий стадии, на которых (а) получают гранулы симетикона; (b) получают раствор для нанесения покрытия; и (c) покрывают гранулы симетикона раствором для нанесения покрытия.

[0008] Настоящее изобретение также включает способ получения микроинкапсулированных частиц симетикона, включающий стадии, на которых (а) образуют комплексный коацерват частиц симетикона и гидроколлоидов; (b) охлаждают комплексный коацерват до температуры геля при pH около 5 для нанесения белковой оболочки вокруг каждой из частиц симетикона; (c) дополнительно охлаждают комплексный коацерват до температуры поперечного сшивания ниже температуры геля при pH около 7 для стабилизации белковой оболочки; и (d) добавляют фермент в воду для ферментативного поперечного сшивания стабилизированной белковой оболочки при pH около 7 с образованием микроинкапсулированных частиц симетикона.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] Настоящее изобретение относится к микроинкапсулированной частице симетикона, содержащей симетикон и водорастворимое покрытие, причем симетикон составляет около 50% масс. частицы.

[0010] Симетикон можно вводить перорально, и, как правило, его используют для облегчения симптомов избыточного газа, таких как отрыжка, вздутие живота и давление в желудке и/или кишечнике. Его действие подразумевает разбивание пузырьков газа.

[0011] Частица симетикона составляет по меньшей мере около 50% масс. симетикона. В одном варианте осуществления частица симетикона составляет от около 50 до около 99% масс. симетикона. В другом варианте осуществления частица симетикона составляет от около 60 до около 97% масс. симетикона. В еще одном варианте осуществления от около 70 до около 95% масс. частицы.

[0012] Другим важным компонентом является водорастворимое покрытие. Приемлемые водорастворимые покрытия включают в себя, например, желатин, пектин, водорастворимые материалы, комбинации водорастворимых материалов с нерастворимыми в воде материалами, изолят сывороточного белка или их смеси.

[0013] Приемлемые желатины включают в себя, без ограничений, Croda SPA® (45-85 в единицах Блюма), полученный из специально дубленых коровьих шкур, или тип A или тип B, полученный из бычьей кожи, бычьей кости, свиной кожи, рыбы. Желатины присутствуют в количестве от 10 до 60%, более предпочтительно от 20 до 50%, наиболее предпочтительно - от 20 до 35% масс.

[0014] В некоторых вариантах осуществления покрытие может быть частично водорастворимым или чувствительным к pH, так что оно не растворяется в полости рта, а непосредственно высвобождается в желудке или кишечнике. Например, покрытие может содержать часть нерастворимого в воде материала, такого как нерастворимый в воде полимер. Приемлемые нерастворимые в воде полимеры включают, без ограничений, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы и полиметакрилаты. Приемлемые pH-зависимые полимеры включают в себя ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилцеллюлозы, шеллак, сукцинат гидроксипропилцеллюлозы, анионные сополимеры на основе метакриловой кислоты и метилметакрилата, например, реализуемые под торговой маркой Eudragit L100.

[0015] В одном варианте осуществления предпочтительными являются негидролизованные желатины.

[0016] В другом варианте осуществления в качестве водорастворимого покрытия используют изолят сывороточного белка, содержащий около 98% белка.

[0017] В альтернативном варианте осуществления симетикон адсорбируют на безводном двухосновном фосфате кальция и дополнительно покрывают водорастворимым покрытием.

[0018] В другом варианте осуществления водорастворимое покрытие может содержать способный к набуханию разрушаемый гидрофильный материал и pH-зависимый полимер.

[0019] Примеры разбухающих, размываемых гидрофильных материалов для применения в покрытии включают в себя водонабухающие производные целлюлозы, полиалкиленгликоли, термопластичные полиалкиленоксиды, акриловые полимеры, гидроколлоиды, глины и гелеобразующие крахмалы. Примеры водонабухающих производных целлюлозы включают в себя натрий-карбоксиметилцеллюлозу, поперечносшитую гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксиизопропилцеллюлозу, гидроксибутилцеллюлозу, гидроксифенилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), гидроксипентилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилбутилцеллюлозу и гидроксипропилэтилцеллюлозу. Примеры полиалкиленгликолей включают в себя полиэтиленгликоль. Примеры водорастворимых полимеров на виниловой основе включают в себя поливиниловый спирт, сополимеры поливинилового спирта : полиэтиленгликоля и их смеси. Примеры приемлемых термопластичных полиалкиленоксидов включают в себя поли(этиленоксид). Примеры акриловых полимеров включают в себя сополимер калия и метакрилатдивинилбензола, полиметилметакрилат, а также гомополимеры поперечносшитой акриловой кислоты c высокой молекулярной массой и сополимеры.

[0020] Приемлемые pH-зависимые полимеры для применения в покрытии включают в себя кишечнорастворимые производные целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетат-фталат целлюлозы; натуральные смолы, такие как шеллак и зеин; кишечнорастворимые производные ацетата, такие как поливинилацетат-фталат, ацетат-фталат целлюлозы и ацетат ацетальдегиддиметилцеллюлозы; и кишечнорастворимые производные акрилата, например полимеры на основе полиметакрилата, такие как поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) 1 : 2 (от Rohm Pharma GmbH под торговой маркой EUDRAGIT S) и поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) 1 : 1 (от Rohm Pharma GmbH под торговой маркой EUDRAGIT L).

[0021] В другом варианте осуществления покрытие может включать в себя пластификатор или поверхностно-активное вещество. К приемлемым пластификаторам относятся, например, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, дибутилсебацинат, триэтилцитрат, растительные масла, такие как касторовое масло. Приемлемые поверхностно-активные вещества включают в себя полисорбат-80, лаурилсульфат натрия и диоктилсульфосукцинат натрия. Пластификатор может содержать от 1 до 30% масс. покрытия. Поверхностно-активное вещество может содержать от 1 до 20% масс. покрытия.

[0022] Частицы симетикона, обладающие признаками изобретения, можно получить с использованием различных известных способов обработки. Например, для образования частиц симетикона можно использовать методы распылительной сушки, покрытия оболочкой в псевдоожиженном слое или коацервации.

[0023] Микроинкапсулированные частицы симетикона можно использовать в различных областях применения. Например, частицы, обладающие признаками изобретения, можно включить в дозированную форму для перорального применения, такую как таблетка для рассасывания в полости рта, капсула, прессованная таблетка, такая как жевательная таблетка, пастилка для рассасывания, жевательная резинка или камедеобразная форма. Альтернативно частицы можно включать в гранулы, растворяющиеся в полости рта.

[0024] В одном варианте осуществления таблетку, содержащую инкапсулированный симетикон, получают таким образом, что она является относительно мягкой (например, способной рассасываться в полости рта или разжевываться). В одном варианте осуществления твердость таблетки предпочтительно составляет менее около 3 тыс. фунтов на кв. сантиметр (тыс. ф/см²) (например, менее около 2 тыс. ф/см², например менее около 1 тыс. ф/см²). В данной области термин «твердость» обозначает разрушающую нагрузку в диаметральном направлении, измеряемую с помощью стандартного фармацевтического оборудования для определения твердости, такого как устройство для определения твердости Schleuniger. Для сравнения значений в случае таблеток различных размеров необходимо нормализовать разрушающую нагрузку к площади излома. Данное нормализованное значение, выраженное в тыс. ф/см², в данной области иногда называют пределом прочности таблетки. Общее описание процесса оценки твердости таблетки можно найти в публикации Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms--Tablets, Volume 2, 2.sup.nd ed., Marcel Dekker Inc., 1990, pp. 213-217, 327-329.

[0025] Более предпочтительная оценка твердости таблетки настоящего изобретения основана на использовании анализатора текстуры TA-XT2i, оснащенного зондом с плоским торцом диаметром 7 миллиметров и настроенного на измерение компрессионной силы и формирование отчета о результатах в граммах. Зонд перемещается со скоростью 0,05 миллиметра в секунду на глубину 2 миллиметра. Регистрируют максимальное значение компрессионной силы. В одном варианте осуществления измеренные значения силы для таблеток, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, составляют менее 10 000 грамм (например, менее около 1000 грамм, как например, менее около 700 грамм). В одном варианте осуществления измеренные значения силы для таблеток, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, составляют от около 100 грамм до около 6000 грамм, как например, от около 100 грамм до около 1000 грамм, как например, от около 75 грамм до около 700 грамм с погрешностью ± 50 грамм. В другом варианте осуществления измеренные значения силы для таблеток составляют менее 700 грамм.

[0026] В композицию или дозированную форму настоящего изобретения могут быть необязательно включены другие ингредиенты.

[0027] Микроинкапсулированные частицы симетикона можно комбинировать с любым активным фармацевтическим ингредиентом (АФИ).

[0028] Например, АФИ может представлять собой анальгетики, противовоспалительные средства, жаропонижающие средства, антигистаминные препараты, антиконгестанты, средства от кашля или отхаркивающие средства, мышечные релаксанты, стимуляторы, седативные средства, препараты для подавления аппетита, анестетики, статины, противодиарейные средства, H2-блокаторы, ингибиторы протонного насоса, антацидные средства и т. п. Более конкретно, АФИ может включать в себя фамотидин, карбонат кальция, гидроксид алюминия, гидроксид магния, оксид магния, лоперамид и/или рацекадотрил.

[0029] Например, в композицию ядра может быть также включено скользящее вещество для поддержания свойств текучести композиции. Приемлемые скользящие вещества включают в себя, например, диоксид кремния, такой как коллоидный диоксид кремния, пирогенный диоксид кремния, их смеси и т. п.

[0030] В одном варианте осуществления ядро может включать в себя от около 0,01 до около 3% масс. скользящего вещества. В другом варианте осуществления ядро включает в себя от около 0,05 до около 2% масс. скользящего вещества. В еще одном варианте осуществления ядро включает в себя от около 0,1 до около 1% масс. скользящего вещества.

[0031] В композицию можно добавлять другие ингредиенты или компоненты, включая, без ограничений, суперразрыхлители, смазывающие вещества, ароматические вещества; подсластители, такие как сорбит, сахар и подсластители высокой интенсивности, такие как сукралоза, аспартам, сахарин и т. п.

[0032] В композиции настоящего изобретения можно применять любой краситель, приемлемый для применения в пищевых или фармацевтических продуктах. Типичные красители включают в себя, например, азокрасители, хинофталоновые красители, трифенилметановые красители, ксантеновые красители, индигоидные красители, оксиды железа, гидроксиды железа, диоксид титана, природные красители и их смеси. Более конкретно, приемлемые красители включают в себя, без ограничений, синий патентованный V, кислотный бриллиантовый зеленый BS, красный 2G, азорубин, пунцовый 4R, амарант, D&C красный 33, D&C красный 22, D&C красный 26, D&C красный 28, D&C желтый 10, FD&C желтый 5, FD&C желтый 6, FD&C красный 3, FD&C красный 40, FD&C синий 1, FD&C синий 2, FD&C зеленый 3, бриллиантовый черный BN, краситель углеродная сажа, краситель оксид железа черный, краситель оксид железа красный, краситель оксид железа желтый, диоксид титана, рибофлавин, каротины, антоцианины, куркуму, экстракт кошенили, хлорофиллин, кантаксантин, карамель, бетанин и их смеси.

[0033] Аналогичным образом в композицию или твердую дозированную форму можно включить вкусовую добавку. Количество добавляемой в композицию вкусовой добавки будет зависеть от желаемых вкусовых характеристик.

[0034] Микроинкапсулированные частицы симетикона имеют размер в среднем от около 20 мкм до около 400 мкм. Предпочтительно размер составляет от около 50 мкм до около 200 мкм.

[0035] Микроинкапсулированные частицы симетикона можно использовать в различных областях применения, в частности в фармацевтических и безрецептурных медицинских продуктах. В настоящем изобретении симетикон может присутствовать в различных формах до или после микроинкапсулирования или покрытия. Симетикон может присутствовать в виде чистого масла, в виде эмульсии, смешанной с различными эмульгирующими материалами, или адсорбированной на твердом субстрате. Приемлемые эмульгирующие материалы могут включать в себя, без ограничений, эмульгаторы, такие как жиры, липиды; моноглицериды, диглицериды и триглицериды и их смеси.

[0036] В одном варианте осуществления микроинкапсулированные частицы симетикона настоящего изобретения могут быть спрессованы с другими компонентами с образованием таблетки или по меньшей мере одного слоя многослойной таблетки. В другом варианте осуществления микроинкапсулированные частицы симетикона могут быть осаждены в форме капсулы. В другом варианте осуществления микроинкапсулированные частицы симетикона можно применять для прямого введения из пакета-саше.

[0037] Микроинкапсулированные частицы симетикона можно получать любым приемлемым способом.

[0038] В одном варианте осуществления микроинкапсулированные частицы симетикона получают путем распылительной сушки. Способ включает стадии, на которых (а) образуют водный раствор для нанесения покрытия, (b) объединяют симетикон и раствор для водорастворимого покрытия и образуют эмульсию и (c) проводят распылительную сушку эмульсии. Необязательно диоксид кремния можно добавлять во время распылительной сушки в качестве агента, обеспечивающего текучесть. В различных вариантах осуществления способ может включать стадию доведения уровня pH раствора для водорастворимого покрытия до рН 7. Необязательно в раствор для распылительной сушки также можно добавить органический растворитель. Приемлемые органические растворители могут включать в себя этанол, изопропанол или ацетон.

[0039] В другом варианте осуществления микроинкапсулированные частицы симетикона получают путем распылительного отверждения. Способ включает стадии, на которых (а) обеспечивают плавление приемлемого воска, липида или комбинации восков; (b) объединяют с симетиконом и смешивают; и (c) распыляют в виде частиц при температуре, которая обеспечивает затвердевание частиц, и (d) собирают микроинкапсулированные частицы.

[0040] Микроинкапсулированные частицы симетикона также можно получить с использованием псевдоожиженного слоя. Способ включает стадии, на которых (а) получают гранулы симетикона; (b) получают раствор для нанесения покрытия; и покрывают гранулы симетикона раствором для нанесения покрытия.

[0041] В альтернативном варианте осуществления микроинкапсулированные частицы симетикона можно получить путем коацервации. В одном варианте осуществления процесс комплексной коацервации включает стадии, на которых (а) образуют комплексный коацерват частиц симетикона и гидроколлоидов; (b) охлаждают комплексный коацерват до температуры геля при pH около 5 для нанесения белковой оболочки вокруг каждой из частиц симетикона; (c) дополнительно охлаждают комплексный коацерват до температуры поперечного сшивания ниже температуры геля при pH около 7 для стабилизации белковой оболочки; и (d) добавляют фермент в воду для ферментативного поперечного сшивания стабилизированной белковой оболочки при pH около 7 с образованием стабильных микроинкапсулированных частиц симетикона. В другом варианте осуществления используют способ простой коацервации или коацервации с фазовым разделением. Процесс простой коацервации включает добавление первого полимера (покрывающего агента) к органическому растворителю. Затем симетикон распределяют во втором органическом растворителе, который после этого добавляют к первому органическому растворителю, содержащему полимер. Полученный осадок фильтруют, собирают и высушивают в виде частицы с покрытием.

[0042] Для дополнительной иллюстрации композиций и способов настоящего изобретения предложены следующие примеры. Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается описанными примерами.

1 ПРИМЕР 1

2 Пример 1. Получение инкапсулированного симетикона с использованием процесса распылительной сушки и желатина

Таблица 1

Компонент % масс./масс. партии (г) Симетикон 3000 Негидролизованный желатин 1500 Вода (удалена при сушке) 6000 Силоид 74² 31,5 Всего 10531,5
(4531,5 г в виде твердых веществ)

² Производства компании W.R. Grace and Company.

Часть A. Процедура

1. Добавить воду в сосуд приемлемого размера (2 л) и нагреть до 60 °C.

2. При перемешивании распределить желатин в горячей воде и продолжить перемешивание до растворения.

3. Добавить в раствор симетикон и эмульгировать.

4. Распылить раствор в распылительном сушильном аппарате Niro Utility.

5. Добавить в распылительную камеру силоид (диоксид кремния).

6. Собрать инкапсулированные частицы симетикона.

Пример 2. Получение таблетки для рассасывания в полости рта, содержащей инкапсулированный симетикон

[0043] Следующая таблетка приготовлена с использованием инкапсулированных гранул симетикона из примера 1. Доза симетикона эквивалентна 125 мг симетикона.

[0044] В таблице 2 перечислены компоненты порошковой смеси, необходимые для изготовления таблетки для рассасывания в полости рта.

[0045] Сукралозу, ароматизатор, полиэтиленгликоль и мальтодекстрин из таблицы 2 пропускают через сито с размером ячеек 20. Просеянные материалы помещают в пластиковый флакон объемом 500 см3 и перемешивают путем вращения с донышка на крышку с остальными материалами, представленными в таблице 2.

Описание процесса активации таблетки

[0046] Часть порошковой смеси из таблицы 2 помещают в электроизолированную тефлоновую или керамическую пресс-форму, имеющую формовочную полость с диаметром около 1,1 дюйма и толщиной 0,175 дюйма. Затем порошковую смесь уплотняют между верхней и нижней металлическими формовочными устройствами, в результате чего она приобретает форму, соответствующую поверхностям формовочных устройств. Значение давления уплотнения, как правило, находится в диапазоне от 10 до приблизительно 100 фунтов на кв. дюйм. Затем формовочные устройства, пресс-форму и заготовку таблетки помещают между верхним РЧ-электродом и нижним РЧ-электродом РЧ-нагревательного устройства, которое использует РЧ-генератор COSMOS модели C10X16G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, г. Фармингдейл, штат Нью-Йорк) с выходной мощностью 4 кВт и частотой 27 МГц. Верхний РЧ-электрод вводили в контакт с верхним формовочным устройством, а нижний РЧ-электрод вводили в контакт с нижним формовочным устройством. Нагревательный РЧ-модуль включают на 5 секунд. Затем после охлаждения полученную таблетку извлекают из пресс-формы с помощью нижнего формовочного устройства.

Таблица 2. Состав порошковой смеси, содержащей симетикон

Ингредиент г/партия мг/таблетка Моногидрат декстрозы 246,81 246,81 Инкапсулированный симетикон (66% активности) 189,39 189,39 Полиэтиленгликоль 8000¹ 51,43 51,43 Мальтодекстрин² 105,00 105,00 Ароматизатор «апельсин» 1,71 1,71 Сукралоза USP 1,37 1,37 Лимонная кислота USP безводная 4,29 4,29 Всего 600,00 600,00

¹ Производства компании Clariant PF, Rothausstr, Швейцария.

² Производства компании National Starch, г. Бриджуотер, штат Нью-Джерси.

Пример 3. Инкапсуляция гранул симетикона с помощью покрытия оболочкой в псевдоожиженном слое

Часть A. Адсорбированные гранулы симетикона с использованием безводного двухосновного фосфата кальция

1) Добавить 700 г гранулированного безводного двухосновного фосфата кальция (Emcompress. RTM. Anhydrous, Mendell, г. Патерсон, штат Нью-Джерси) в чашу для смешивания смесителя Kitchen Aid.

2) При перемешивании с низкой скоростью добавлять 200 г симетикона USP в течение 5 минут.

3) Продолжать перемешивание при низкой скорости в течение еще 5 минут.

4) Добавить 7,5 г диоксида кремния и перемешивать в течение еще 5 минут.

Это промежуточное соединение представляет собой сыпучий гранулят без крупных агломератов.

Часть B. Получение раствора для нанесения покрытия и полимерного покрытия гранул симетикона

1) Добавить 1572 г ацетона в приемлемый смесительный сосуд (сосуд из нержавеющей стали объемом 5 литров).

2) При медленном перемешивании добавить 203,6 г ацетата целлюлозы (CA298-10, 38% содержания ацетила) и 10,7 г Eudragit®E-100 в течение 5 минут и перемешать до растворения. Соотношение ацетата целлюлозы и Eudragit® E100 составляет 95 : 5. Конечное процентное содержание сухих веществ в растворе составляет 12%.

3) Добавить 500 г гранул симетикона из части A к Glatt GPGC 1/3. Покрывать гранулы раствором для нанесения покрытия, указанным на стадии 2, со скоростью приблизительно 5-8 г/минуту до получения частиц лекарственного средства с покрытием, содержащих 10% масс. полимерного покрытия.

Пример 4. Получение таблетки для рассасывания в полости рта, содержащей инкапсулированный симетикон (путем сушки в псевдоожиженном слое)

[0047] Следующая таблетка приготовлена с использованием гранул симетикона с покрытием из примера 3. Доза эквивалентна 62,5 мг симетикона.

[0048] Порошковую смесь для получения таблетки для рассасывания в полости рта, содержащей ингредиенты, представленные в таблице 3, производят следующим образом. Сукралозу, ароматизатор, полиэтиленгликоль и мальтодекстрин из таблицы 3 пропускают через сито с размером ячеек 20. Просеянные материалы помещают в пластиковый флакон объемом 500 см3 и перемешивают путем вращения с донышка на крышку с остальными материалами, представленными в таблице 3. Порошковую смесь помещают в верхний и нижний набор из ½-дюймовых плоских формообразующих инструментов, утрамбовывают и активируют РЧ-излучением, как описано в примере 2, в течение приблизительно 2 минут с образованием таблетки для рассасывания в полости рта. Затем полученную таблетку извлекают из пресс-формы.

Таблица 3. Состав порошковой смеси, содержащей симетикон

Ингредиент г/партия мг/таблетка Моногидрат декстрозы 193,25 193,25 Инкапсулированный симетикон (19,8% активности) 315,65 315,65 Полиэтиленгликоль 8000¹ 60,00 60,00 Мальтодекстрин² 122,5 122,5 Ароматизатор «апельсин» 2,00 2,00 Сукралоза USP 1,60 1,60 Лимонная кислота USP безводная 5,00 5,00 Всего 700,00 700,00

¹ Производства компании Clariant PF, Rothausstr, Швейцария.

² Производства компании National Starch, г. Бриджуотер, штат Нью-Джерси.

Пример 5. Получение гранул симетикона посредством распылительной сушки с использованием изолята сывороточного белка

Таблица 4. Материалы для гранул симетикона с использованием изолята сывороточного белка

№ партии % масс./масс. партии (г) Симетикон 2750 Изолят сывороточного белка¹ (98% белка) 100 Вода (удалена при сушке) 10 000 Силоид 74² 32,0 ВСЕГО 12 882,0
(2882,0 г в виде твердого вещества после высушивания)

¹ Производства компании Bipro Davis Foods International.

² Производства компании W.R. Grace and Company.

Часть A. Процедура получения инкапсулированного симетикона (с использованием формулы, приведенной в таблице 4)

Масляная эмульсия симетикона и подготовка в виде частиц с использованием распылительной сушки

1. Добавить воду в сосуд приемлемого размера (20 л) при 20 °C.

2. Распределять изолят сывороточного белка в горячей воде при перемешивании до растворения. Довести PH до 7,0 с помощью 0,1 м NaOH/HCl.

3. К раствору медленно добавлять симетикон (в течение более 5 минут) при перемешивании и эмульгировании.

4. Гомогенизировать эмульсию с помощью двухступенчатого гомогенизатора.

5. Пропустить эмульсию симетикона сывороточного белка через пластинчатый теплообменник, поддерживаемый при 82 °C, для облегчения поперечной сшивки.

6. Распылить раствор в распылительном сушильном аппарате Niro Utility.

7. Добавить в распылительную камеру силоид (диоксид кремния).

8. Собрать инкапсулированные частицы симетикона.

Пример 6. Изготовление таблетки для рассасывания в полости рта, содержащей гранулы симетикона (с использованием изолята сывороточного белка)

[0049] Следующая таблетка приготовлена с использованием гранул симетикона с покрытием из примера 5. Доза эквивалентна 125 мг симетикона.

[0050] Порошковую смесь для получения таблетки для рассасывания в полости рта, содержащей ингредиенты, представленные в таблице 5, производят следующим образом. Сукралозу, ароматизатор, полиэтиленгликоль и мальтодекстрин из таблицы 5 пропускают через сито с размером ячеек 20. Просеянные материалы помещают в пластиковый флакон объемом 500 см3 и перемешивают путем вращения с донышка на крышку с остальными материалами, представленными в таблице 5. Порошковую смесь помещают в верхний и нижний набор из ½-дюймовых плоских формообразующих инструментов, утрамбовывают и активируют РЧ-излучением, как описано в примере 2, в течение приблизительно 2 минут с образованием таблетки для рассасывания в полости рта, а затем удаляют из пресс-формы.

Таблица 5. Состав порошковой смеси, содержащей симетикон

Ингредиент г/партия мг/таблетка Моногидрат декстрозы 229,48 229,48 Инкапсулированный симетикон (~ 95% активности) 131,57 131,57 Полиэтиленгликоль 8000¹ 42,85 42,85 Мальтодекстрин² 87,50 87,50 Ароматизатор «апельсин» 2,00 2,00 Сукралоза USP 1,60 1,60 Лимонная кислота USP безводная 5,00 5,00 Всего 500,00 500,00

¹ Производства компании Clariant PF, Rothausstr, Швейцария.

² Производства компании National Starch, г. Бриджуотер, штат Нью-Джерси.

Пример 7. Получение микрокапсул симетикона путем коацервации

Часть A. Процедура получения микрокапсул симетикона путем коацервации

1. Добавить деионизированную воду в сосуд приемлемого размера (20 л) и нагреть до 50 °C.

2. Добавить 18,70 г карбоксиметилцеллюлозы и 1,86 г порошка аравийской камеди при перемешивании до растворения.

3. Охладить смесь, полученную на стадии 2, до 35-40 °C.

4. Смешать 1863,1 г желатина 250 по единицам Блюма типа A с 1678 г деионизированной воды до полного растворения.

5. Охладить раствор желатина, полученный на стадии 4, до 35-40 °C и добавить смесь с аравийской камедью, полученную на стадии 3.

6. Получить раствор 50 масс./масс. гидроксида натрия в 5 500 г деионизированной воды и нагреть в приемлемом сосуде до 35-40 °C.

7. Получить раствор 50 масс./масс. лимонной кислоты в 5 500 г деионизированной воды и нагреть в приемлемом сосуде до 35-40 °C.

8. Добавить 1491 г симетикона в объединенный раствор желатина и аравийской камеди, полученный на стадии 5, и перемешивать до тех пор, пока капли не окажутся в диапазоне около 100-300 мкм.

9. Довести pH раствора до диапазона от 5,0 до 5,6.

10. Охладить объединенный раствор до 25 °C со скоростью 1 °C за 5 минут, затем охладить до 10 °C и довести до pH 7,0 с помощью гидроксида натрия.

11. Медленно добавить 2,33 г трансглютаминазы и встряхивать в течение 16 часов при 10 °C.

12. Довести партию до pH 2,75 с использованием 50% лимонной кислоты и перемешивать в течение 30 минут.

13. Отфильтровать, извлечь и высушить капсулы при 60 °C в печи в течение 10 часов.

Пример 8. Изготовление таблетки для рассасывания в полости рта, содержащей микрокапсулы симетикона (путем коацервации)

[0051] Следующая таблетка приготовлена с использованием микрокапсул симетикона с покрытием из примера 7. Доза эквивалентна 62,5 мг симетикона.

[0052] Порошковую смесь для получения таблетки для рассасывания в полости рта, содержащей ингредиенты, представленные в таблице 6, производят следующим образом. Сукралозу, желтый краситель, ароматизаторы, полиэтиленгликоль и мальтодекстрин, входящие в формулу, представленную в таблице 6, пропускают через сито с размером ячеек 20. Просеянные материалы помещают в пластиковый флакон объемом 500 см3 и перемешивают путем вращения с донышка на крышку с остальными материалами, представленными в таблице 6. Порошковую смесь помещают в верхний и нижний набор из ½-дюймовых плоских формообразующих инструментов, утрамбовывают и активируют РЧ-излучением, как описано в примере 2, в течение приблизительно 2 минут с образованием таблетки для рассасывания в полости рта, а затем удаляют из пресс-формы.

Таблица 6. Состав порошковой смеси, содержащей симетикон

Ингредиент г/партия мг/таблетка Моногидрат декстрозы 294,15 294,15 Инкапсулированный симетикон
(~ 44% активности) 142,05 142,05 Полиэтиленгликоль 8000¹ 51,43 51,43 Мальтодекстрин² 105,00 105,00 Ароматизатор «апельсин» 1,71 1,71 Сукралоза USP 1,37 1,37 Лимонная кислота USP безводная 4,29 4,29 Всего 600,00 600,00

¹ Производства компании Clariant PF, Rothausstr, Швейцария.

² Производства компании National Starch, г. Бриджуотер, штат Нью-Джерси.

Пример 9. Получение таблетки для рассасывания в полости рта, содержащей инкапсулированный симетикон и лоперамид

[0053] Следующая таблетка также приготовлена с использованием инкапсулированных гранул симетикона из примера 1. Доза симетикона эквивалентна 125 мг симетикона. Таблетка также содержит лоперамид HCl с дозой 2 мг.

[0054] Порошковую смесь для получения таблетки для рассасывания в полости рта, содержащей ингредиенты, представленные в таблице 2, производят следующим образом. Сукралозу, ароматизатор, полиэтиленгликоль, лоперамид HCl и мальтодекстрин, входящие в формулу, приведенную в таблице 7, пропускают через сито с размером ячеек 20. Просеянные материалы помещают в пластиковый флакон объемом 500 см3 и перемешивают путем вращения с донышка на крышку с остальными материалами, представленными в таблице 7. Порошковую смесь помещают в верхний и нижний набор из ½-дюймовых плоских формообразующих инструментов, утрамбовывают и активируют РЧ-излучением, как описано в примере 2, в течение приблизительно 2 минут с образованием таблетки для рассасывания в полости рта, а затем удаляют из пресс-формы.

Таблица 7. Состав порошковой смеси, содержащей симетикон

Ингредиент г/партия мг/таблетка Моногидрат декстрозы 244,81 244,81 Инкапсулированный симетикон (66% активности) 189,39 189,39 Полиэтиленгликоль 8000¹ 51,43 51,43 Лоперамид HCl 2,00 2,00 Мальтодекстрин² 105,00 105,00 Ароматизатор «апельсин» 1,71 1,71 Сукралоза USP 1,37 1,37 Лимонная кислота USP безводная 4,29 4,29 Всего 600,00 600,00

¹ Производства компании Clariant PF, Rothausstr, Швейцария.

² Производства компании National Starch, г. Бриджуотер, штат Нью-Джерси.

Пример 10. Получение симетикона, инкапсулированного в изомальте

Часть A. Процедура получения инкапсулированных гранул симетикона

[0055] 200 г изомальта нагревают в сосуде из нержавеющей стали до температуры приблизительно 166-170 °C. Во время перемешивания в изомальте распределяют приблизительно 400 г симетикона. Затем расплавленную смесь пропускают (экструдируют) через сито с размером ячеек 40 и вручную разрезают на отдельные гранулы с использованием металлического шпателя. Полученные гранулы содержат приблизительно 66,7% симетикона.

3 Пример 11. Получение инкапсулированного симетикона с использованием процесса распылительной сушки и полимера (этилцеллюлозы)

Таблица 8. Процедура инкапсулирования с использованием этилцеллюлозы

№ партии % масс./масс. партии (г) Симетикон 3000 Этилцеллюлоза^a 1157 Триэтилцитрат 129 Этанол 17 000 Силоид 74² 31,5 Всего 21 317,5
(4317,5 г в виде твердых веществ)

² Производства компании Dow Corporation под маркой Ethocel.

Часть A. Процедура получения инкапсулированного симетикона (с использованием формулы, приведенной в таблице 8)

1. Добавить этанол в сосуд приемлемого размера (2 л).

2. Добавить этилцеллюлозу и триэтилцитрат в этанол, не прекращая помешивания до полного растворения.

3. Добавить в раствор симетикон и эмульгировать.

4. Распылить раствор в распылительном сушильном аппарате Niro Utility.

5. Добавить в распылительную камеру силоид (диоксид кремния).

6. Собрать инкапсулированные частицы симетикона.

Пример 12. Получение таблетки для рассасывания в полости рта, содержащей инкапсулированный симетикон

[0056] Представленная ниже таблетка приготовлена с использованием инкапсулированных гранул симетикона в примере 11 посредством процесса получения таблеток, описанного в примере 2. Доза симетикона эквивалентна 125 мг симетикона.

[0057] Порошковую смесь для получения таблетки для рассасывания в полости рта, содержащей ингредиенты, представленные в таблице 9, производят следующим образом. Сукралозу, ароматизатор, полиэтиленгликоль и мальтодекстрин из таблицы 2 пропускают через сито с размером ячеек 20. Просеянные материалы помещают в пластиковый флакон объемом 500 см3 и перемешивают путем вращения с донышка на крышку с остальными материалами, представленными в таблице 9. Порошковую смесь помещают в верхний и нижний набор из ½-дюймовых плоских формообразующих инструментов, утрамбовывают и активируют радиочастотным (РЧ) излучением, используя процесс активации, описанный в примере 2, в течение приблизительно 2 минут с образованием таблетки для рассасывания в полости рта, а затем удаляют из пресс-формы.

Таблица 9. Состав порошковой смеси, содержащей симетикон

Ингредиент г/партия мг/таблетка Моногидрат декстрозы 255,94 255,94 Инкапсулированный симетикон (69,5% активности) 179,86 179,86 Полиэтиленгликоль 8000¹ 51,43 51,43 Мальтодекстрин² 105,00 105,00 Ароматизатор «апельсин» 1,71 1,71 Сукралоза USP 1,37 1,37 Лимонная кислота USP безводная 4,29 4,29 Всего 600,00 600,00

¹ Производства компании Clariant PF, Rothausstr, Швейцария.

² Производства компании National Starch, г. Бриджуотер, штат Нью-Джерси.

Пример 13. Способ смачивания для порошков симетикона

Формула:

СИМЕТИКОН LV 150,0 г,

НЕУСИЛИН US2 175,0 г,

СТЕАРИНОВАЯ КИСЛОТА 6,75 г.

[0058] Порошок неусилина помещали в планетарный смеситель на низкой скорости и постепенно добавляли жидкость симетикона до однородного состояния. Один грамм материала спрессовывали на ручном прессе Natoli до достижения средней твердости 3,6 кгс (11/16-дюймовый круглый плоский инструмент) для каждой «компактной порции» или таблетки. Сжимали приблизительно 100 таблеток и откладывали в сторону оставшуюся порошковую смесь (порошок без покрытия для анализа). Таблетки измельчали в гранулы с помощью стеклянной ступки и пестика и покрывали с помощью микропсевдоожиженного слоя VFC водным раствором, содержащим гидроксиэтилцеллюлозу, глицерин и цитрат натрия, с использованием целевых параметров для температуры на входе 70-80 °C, потока воздуха 50-110 л/мин, аэрозольно-струйного распыления 12 фунт/кв. дюйм и приблизительно 1 г/мин. Уровень покрытия составил 1% масс. каждого компонента раствора для нанесения покрытия.

1. Небольшую пластиковую крышку переворачивали и использовали в качестве держателя образца, перенаполняли испытываемым порошком, а затем осторожно выравнивали для получения непрерывного плоского слоя порошка.

2. Пластмассовую капельницу USP заполняли очищенной водой и помещали вертикально над поверхностью при помощи зажима и кольцевого штатива.

3. Камеру (Samsung SPH L710 (S3)) с функцией макросъемки поместили непосредственно горизонтально на выровненную поверхность.

4. Капельницу сжимали, в результате чего на испытательную поверхность была нанесена одинарная капля фиксированного объема (капля согласно USP), и делали фотографию.

5. Фотографию анализировали используя с помощью программы Photoshop, тщательно подсчитывая пиксели в горизонтальной и вертикальной плоскости капли на поверхности. (Высоту над горизонтальной ножкой использовали для вычисления краевого угла смачивания).

Tg Ɵ = (высота (пиксели)) / (горизонтальная ножка (пиксели))

[0059] Спрессованный/покрытый материал имеет более высокий уровень смачивания по сравнению с непокрытым (38,6 по сравнению с 42,8), таким образом, это указывает на то, что гидрофобный симетикон становится менее доступным для контакта с водой при нанесении покрытия.

[0060] Хотя изобретение описано выше со ссылкой на конкретные варианты его осуществления, очевидно, что допустимо внесение множества изменений, модификаций и вариаций без отступления от сущности концепции, обладающей признаками изобретения, описанной в настоящем документе. Таким образом, подразумевается, что изобретение охватывает все такие изменения, модификации и вариации, которые соответствуют сущности и объему в широком смысле прилагаемой формулы изобретения. Все заявки на патент, патенты и другие публикации, процитированные в настоящем документе, полностью включены в него путем ссылки.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к новым твердым частицам симетикона и способам получения таких частиц. Предложена микроинкапсулированная частица симетикона для лечения дискомфорта, давления, наполненности кишечника и вздутия живота, содержащая: симетикон и водорастворимое покрытие, причем симетикон составляет по меньшей мере 50% масс. частицы, и при этом водорастворимое покрытие представляет собой желатин, изолят сывороточного белка или их смесь. Предложены таблетка для рассасывания в полости рта, предназначенная для лечения дискомфорта, давления, наполненности кишечника и вздутия живота; гранулы, растворяющиеся в полости рта, предназначенные для лечения дискомфорта, давления, наполненности кишечника и вздутия живота. Предложен способ получения микроинкапсулированной частицы симетикона, включающий стадии, на которых: (a) образуется раствор для водорастворимого покрытия, (b) объединяется симетикон и раствор для водорастворимого покрытия и формируется эмульсия и (c) проводится распылительная сушка эмульсии. Предложена дозированная форма для перорального применения, предназначенная для лечения дискомфорта, давления, наполненности кишечника и вздутия живота. Вышеуказанная группа изобретений позволяет получить микроинкапсулированную частицу симетикона для лечения дискомфорта, давления, наполненности кишечника и вздутия живота. 5 н. и 9 з. п. ф-лы, 9 табл., 13 пр.

1. Микроинкапсулированная частица симетикона для лечения дискомфорта, давления, наполненности кишечника и вздутия живота, содержащая: симетикон и водорастворимое покрытие, причем симетикон составляет по меньшей мере 50% масс. частицы, и при этом водорастворимое покрытие представляет собой желатин, изолят сывороточного белка или их смесь.

2. Частица по п. 1, отличающаяся тем, что желатин является негидролизованным.

3. Частица по п. 1, отличающаяся тем, что частица получена с использованием распылительной сушки, покрытия оболочкой в псевдоожиженном слое или коацервации.

4. Частица по п. 1, которая составляет от 60 до 97% масс. симетикона.

5. Частица по п. 1, которая имеет размер в диапазоне от 50 до 200 мкм.

6. Таблетка для рассасывания в полости рта, предназначенная для лечения дискомфорта, давления, наполненности кишечника и вздутия живота, содержащая частицу по п. 1.

7. Гранулы, растворяющиеся в полости рта, предназначенные для лечения дискомфорта, давления, наполненности кишечника и вздутия живота, содержащие частицу по п. 1.

8. Способ получения микроинкапсулированной частицы симетикона по п. 1, включающий стадии, на которых:

(a) образуют раствор для водорастворимого покрытия,

(b) объединяют симетикон и раствор для водорастворимого покрытия и формируют эмульсию, и

(c) проводят распылительную сушку эмульсии.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что водорастворимое покрытие представляет собой желатин или изолят сывороточного белка.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что указанный желатин является негидролизованным.

11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что содержание указанного желатина составляет 20-35% масс.

12. Способ по п. 8, дополнительно включающий стадию доведения уровня рН раствора для водорастворимого покрытия до рН 7.

13. Способ по п. 8, отличающийся тем, что диоксид кремния добавляют во время распылительной сушки.

14. Дозированная форма для перорального применения, предназначенная для лечения дискомфорта, давления, наполненности кишечника и вздутия живота, содержащая частицу по п. 1.