СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОЗДНИХ ЛУЧЕВЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА Российский патент 2023 года по МПК A61M5/00 A61K35/28 A61K31/573 A61K33/14 A61P43/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано для лечения лучевых повреждений органов малого таза.

Лучевая терапия является одним из основных методов в комплексной терапии злокачественных новообразований органов малого таза, позволяет добиться полной или частичной регрессии опухоли. В зону облучения неизбежно попадают интактные органы и ткани, расположенные в непосредственной близости от новообразования. В случае наличия резидуальной или рецидивной опухоли, приходится прибегать к повторному облучению.

В связи с этим, у ряда больных развиваются поздние лучевые повреждения органов малого таза: мочевого пузыря, прямой кишки (Гранов А.М., Винокуров В.Л. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии. С.-П.2002., С. 18 –55, 284 -285, 298 -305; Давыдов М.И., Летягина В.П., Кузнецова В.В. Опухоли женской репродуктивной системы. М. –МИА., 2007. С.196, 208-227).

Наиболее часто лучевые повреждения развиваются после проведения лучевой терапии по поводу рака шейки и тела матки у женщин (по данным различных источников до 20%) и рака предстательной железы у мужчин. Поздние лучевые повреждения реализуются клинически в период от 3 мес. до 5 лет (Пасов В.В., Курпешева А.К. Осложнения и повреждения органов и тканей при лучевой терапии. Национальное руководство по лучевой диагностике и терапии /под редакцией Тернового С.К. Основы лучевой диагностики и терапии. М.: «ГЭОТАР-Медиа». 2012. С. 962-985).

В МРНЦ разработаны достаточно эффективные схемы консервативного лечения поздних лучевых повреждений, в основе которых лежит противовоспалительное, противоотечное, гемостатическое, антибактериальное действия (Терехов О.В., Пасов В.В. Лечение поздних лучевых повреждений мочевого пузыря. Эффективная фармакотерапия. 2014. № 32. С. 26-31).

Однако все эти эффекты имеют симптоматический характер и не направлены на восстановление поврежденной в результате лучевого повреждения ткани.

Известен способ лечения лучевых повреждений органов малого таза (RU 2647423 С2). Для этого системно и местно воздействуют лекарственным средством на область патологического очага, при этом трансвагинально или трансректально вводят ультразвуковой датчик с адаптером, затем через канал адаптера в область патологического процесса проводят инъекционную иглу и вводят однородную жидкую смесь рексода (лиофилизат рекомбинантной супероксиддисмутазы) в дозировке от 6,4 млн ЕД до 12,8 млн ЕД совместно с дексаметазоном в дозировке от 6,0 мг до 10,0 мг. Курс лечения составляет 5 инъекций через день с последующей оценкой его эффективности.

Однако, данный метод предполагает тесное взаимодействие со специалистами УЗ диагностики, наличие у этих специалистов определенных специальных навыков, их обязательное участие в процедуре, наличие аппарата УЗ диагностики с высокой разрешающей способностью. Кроме того присутствует очень высокий риск травматизма при проведении манипуляции, так как обкалывание лекарственным комбинированным препаратом проводят в области по периферии устьев мочеточников, зон фиброза. Следующим отрицательным моментом данного варианта лечения является необходимость многократных катетеризаций мочевого пузыря, что сопряжено с дополнительным травмированием и инфицированием слизистой уретры и мочевого пузыря. Это может усугубить течение лучевого цистита.

Самым близким (прототипом) является способ лечения лучевых повреждений мочевого пузыря (RU 2645957 С1). Способ заключается в том, что во все вершины ромба Михаэлиса вводят по 0,3 мл аутологичной дендритно-клеточной вакцины, полученной с использованием антигенов культуры HeLa. При этом суммарно количество дендритных клеток за одну процедуру составляет 5000000. Затем проводят повторение такого введения через каждые 2 недели. Курс лечения составляет 5 процедур. Способ позволяет повысить эффективность лечения позднего лучевого цистита у онкологических больных и улучшить качество их жизни.

Однако для реализации этого метода необходимо для каждого введения вновь выполнять забор биоматериала и проводить полный цикл получения аутологичной дендритно-клеточной вакцины, полученной с использованием антигенов культуры HeLa, что является затратным по времени и представляет значительные технические трудности. Тем не менее, несмотря на вышеуказанные недостатки, данный метод является наиболее близким к предлагаемому.

Одним из путей решения проблемы эффективного лечения поздних местных лучевых повреждений органов малого таза может стать использование мезенхимальных стромальных клеток. Способность к самовосстановлению и мультилинейной дифференцировке (остеобласты, хондроциты, адипоциты, миоциты) определяют высокую ценность мезенхимальных клеток (далее - МК), как объекта регенеративной медицины.

Техническим результатом предполагаемого изобретения является снижение воспалительного фона и регенерация тканей в месте лучевых повреждений, а также сокращение сроков реабилитации пациентов, страдающих данной патологией и улучшение качества их жизни.

Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается за счет того, что, также как и в известном способе (RU 2645957 С1) вводят клетки, полученные из организма человека.

Особенностью заявляемого способа является то, что в 1 и 8 дни госпитализации пациенту внутривенно капельно, в течение 40 минут, на фоне премедикации дексаметазоном 8 мг, вводят мезенхимальные стромальные стволовые клетки из расчета 120-140 млн в 200 мл физиологического раствора, курс повторяют через каждые 3 месяца в течение одного года.

Изобретение поясняется клиническими примерами и иллюстрациями, на которых изображено:

Фиг.1 - Пациентка К., фотоиллюстрация радиационного проктита 3-4 степени: а) язва прямой кишки больших размеров; б) отмечается тенденция к эпителизации язвы; сохраняется локальная гиперемия, отечность и контактная ранимость слизистой, нарушение слизистой прямой кишки; в) частичная эпителизации язвы; сохраняется локальная гиперемия, отечность; г) полная эпителизации язвы; сохраняется локальная отечность; д) формирование белесоватого рубца на месте имевшейся язвы; е) полное рубцевание язвы.

Фиг.2 - Пациентка А., фотоиллюстрация радиационного проктита 3-4 степени: а) глубокая язва прямой кишки с некрозом окружающих ткней; б) отмечается тенденция к очищению язвы и окружающих тканей от некротических масс; в) частичная эпителизации язвы, уменьшение размеров язвенного дефекта; сохраняется локальная гиперемия, отечность; г) продолженная эпителизации язвы и уменьшение размеров язвы; сохраняется локальная отечность; д) начало формирования белесоватого рубца на месте имеющейся язвы, продолженное уменьшение размеров язвы.

Фиг. 3 - Пациентка Б., фотоиллюстрация позднего лучевого цистита 3 степени: а) язва мочевого пузыря; гиперемия, отек окружающих тканей.; б) отмечается частичное очищение язвы от фибрина и некротических масс; в) формирование струпа над поверхностью язвы; сохраняется локальная гиперемия, отечность; г) сохраняется наличие струпа на месте язвы, начало эпителизации язвы под струпом; сохраняется локальная отечность, гиперемия, усиление сосудистого рисунка; д) начало формирования белесоватого рубца на месте имеющейся язвы, уменьшение размеров язвы.

Способ осуществляют следующим образом.

В условиях клиники проведено лечение 15 пациентов с лучевыми циститами и ректитами мезенхимальными стромальными клетками. Показанием для лечения были поздние лучевые осложнения 2 и 3 степени, с отсутствием рецидива злокачественных опухолей и рефрактерных к стандартным методам лечения.

В 1 и 8 дни госпитализации пациенту внутривенно капельно, в течение 40 минут, на фоне премедикации дексаметазоном (8 мг), вводят мезенхимальные стромальные стволовые клетки из расчета 120-140 млн в 200 мл физиологического раствора.

Во время внутривенной инфузии и в течение 2 часов по ее окончании производилось динамическое наблюдение за больным с регистрацией витальных функций организма и с целью выявления возможных аллергических реакций.

В одноцентровое проспективное исследование 2 фазы включено 15 пациентов. Преобладали женщины (14); возраст варьировал от 37 до 67 лет (медиана – 47 лет).

Первичное лечение наиболее часто проводилось по поводу рака шейки матки (11 пациентов). По морфологическому строению опухоль была представлена плоскоклеточным раком (12) и аденокарциномой (3). При оценке распространенности опухолевого процесса, в 2 случаях имела место 1 стадия, в 7 случаях – 2 стадия, в 6 случаях – 3 стадия. Всем пациентам была проведена дистанционная лучевая терапия, у ряда больных – сочетанная лучевая терапия; в 3 случаях выполнялось хирургическое лечение. Перед началом лечения по поводу лучевых повреждений, всем пациентом было проведено комплексное обследование, данных за рецидив заболевания получено не было. Сроки диагностики лучевых повреждений варьировали от 3 до 24 мес. (медиана – 12 мес.).

В соответствии с нозологией и степенью тяжести, имели место следующие лучевые повреждения: лучевой цистит – 9 пациентов (2 ст. – 4, 3-4 ст. - 5); лучевой ректит – 6 пациентов (2 ст. – 3, 3 ст. – 3). Среди клинических проявлений лучевых повреждений наиболее часто встречались: кровотечение (10 пациентов); анемия – 8 (1 ст. – 6, 2 ст. – 2); наличие язвенного дефекта – 5; стеноз прямой кишки – 1. Всем пациентам ранее было проведено не менее 3 курсов традиционной консервативной терапии, зарегистрировано отсутствие эффекта либо недостаточный клинический эффект.

Результаты.

В 12 случаях было проведено 4 курса терапии (8 введений МСК), в 3 случаях – 3 курса (6 введений МСК). Анализ динамики клинических проявлений (сравнивали состояние до начала терапии МСК, после проведения последнего курса терапии и через 6 мес. и более после ее завершения) показал, что во всех случаях удалось купировать кровотечение и анемию. Эффект лечения был достигнут к 3-4 курсу терапии и сохранялся в отдаленном периоде после ее завершения. Аллергических реакций во время, и после введения МСК не наблюдали. В сроки 6 и более месяцев после окончания терапии прослежены 8 пациентов.

Таким образом, применение комплексного препарата МСК в сочетании с традиционной схемой консервативного лечения лучевых повреждений способствовало достижению сразу двух терапевтических эффектов – снижение воспалительного фона и регенерации тканей в месте лучевых повреждений.

Клинический пример 1.

Пациентка К., 45 лет. Поступила с диагнозом: Поздний лучевой ректит 3-4 степени – язва прямой кишки постлучевая больших размеров (Фиг. 1 а). Радиационный проктит 3-4 степени; язва прямой кишки больших размеров.

Провели четыре курса лечения: в первый и восьмой дни госпитализации внутривенно капельно в течение 40 минут на фоне премедикации дексаметазоном вводили мезенхимальные стромальные стволовые клетки 120-140 млн в 200 мл физиологического раствора.

Первый курс провели с двукратным введением 130 млн МСК. На иллюстрации отмечается (Фиг.1.б): радиационный проктит 3-4 степени; тенденция к эпителизации язвы; сохраняется локальная гиперемия; отечность и контактная ранимость слизистой, нарушение слизистой прямой кишки.

Второй курс повторили через 3 месяца. Ввели 140 млн и 130 млн МСК. На иллюстрации отмечается (Фиг.1в): радиационный проктит 3-4 степени; частичная эпителизации язвы; сохраняется локальная гиперемия и отечность.

Третий курс повторили через 3 месяца. Ввели 120 млн и 130 млн МСК. На иллюстрации отмечается (Фиг 1г): радиационный проктит 3 ст.; полная эпителизации язвы; сохраняется локальная отечность.

Четвертый курс повторили через 3 месяца, который провели с двукратным введением 130 млн МСК. На иллюстрации отмечается (Фиг 1 д): радиационный проктит 3ст.; формирование белесоватого рубца на месте имевшейся язвы.

К концу 4 курса лечения с использованием мезенхимальных стромальных стволовых клеток отмечается полное рубцевание язвы прямой кишки (Фиг.1 д).

Контрольное обследование провели через полгода после завершения полного цикла лечения. На иллюстрации (Фиг. 1 е) отмечается полное рубцевание язвенного дефекта.

Клинический пример 2.

Пациентка А., 46 лет, поступила с диагнозом: Поздний лучевой ректит 3-4 степени – язва прямой кишки постлучевая гигинтских размеров (5 см в диаметре) с тенденцией к формированию ректо-вагинального свища (Фиг. 2 а).

Провели лечение: в первый и восьмой дни каждой из 3 госпитализаций внутривенно капельно в течение 40 минут на фоне премедикации дексаметазоном вводили мезенхимальные стромальные стволовые клетки 120-140 млн в 200 мл физиологического раствора.

Первый курс провели с двукратным введением 130 млн МСК. На иллюстрации отмечается (Фиг.2.б): радиационный проктит 3-4 степени; отмечается тенденция к очищению язвы и окружающих тканей от некротических масс.

Второй курс повторили через 3 месяца, двукратным введением 120 млн МСК. На иллюстрации отмечается (Фиг.2.в): радиационный проктит 3-4 степени; частичная эпителизации язвы, уменьшение размеров язвенного дефекта; сохраняется локальная гиперемия, отечность

Третий курс повторили через 3 месяца, было введено 140 млм, 130 млн МСК за курс лечения. На иллюстрации отмечается (Фиг.2.г): радиационный проктит 3 степени; продолженная эпителизации язвы и уменьшение размеров язвы; сохраняется локальная отечность.

Провели контрольное обследование через 6 месяцев после завершения цикла лечения. На иллюстрации отмечается (Фиг. 2 д): уменьшение размеров язвы до 0.3 см, язвенный дефект неглубокий, частичное рубцевание язвы; отсутствие угрозы формирования ректо-вагинального свища; отсутствие анемизации пациентки.

Клинический пример 3.

Пациентка Б., 44 лет. Поступила с диагнозом: Поздний лучевой цистит 3 степени (язвенно- геморрагический) (Фиг. 3 а).

Провели лечение: в первый и восьмой дни каждой из 4 госпитализаций внутривенно капельно в течение 40 минут на фоне премедикации дексаметазоном вводили мезенхимальные стромальные стволовые клетки 130-140 млн в 200 мл физиологического раствора.

Первый курс провели с введением 130 млн и 140 млн МСК. На иллюстрации отмечается (Фиг.3 б): поздний лучевой цистит 3 степени; отмечается частичное очищение язвы от фибрина и некротических масс.

Второй курс повторили через 3 месяца с двукратным введением 130 млн МСК. На иллюстрации отмечается (Фиг.3 в): поздний лучевой цистит 3 степени; формирование струпа над поверхностью язвы; сохраняется локальная гиперемия, отечность

Третий курс повторили через 3 месяца, провели с введением 130 млн и 140 млн МСК. На иллюстрации отмечается (Фиг.3 г): поздний лучевой цистит 3 степени; сохраняется наличие струпа на месте язвы, начало эпителизации язвы под струпом; сохраняется локальная отечность, гиперемия, усиление сосудистого рисунка

Четвертый курс повторили через 3 месяца с двукратным введением 130 млн МСК. На иллюстрации отмечается (Фиг.3 д): поздний лучевой цистит 2 степени; начало формирования белесоватого рубца на месте имеющейся язвы, уменьшение размеров язвы.

Провели контрольное обследование через 6 месяцев после завершения цикла лечения (Фиг.3 е): отсутствует кровотечение из мочевого пузыря, полное рубцевание язвы мочевого пузыря; отсутствие анемизации пациентки.

Предложенные способ показал, что применение мезенхимальных стромальных клеток в составе комплексной терапии поздних лучевых повреждений органов малого таза безопасен и эффективен.

Использование в клинической практике заявляемого способа позволяет достичь следующих результатов:

- снизить воспалительный фон;

- улучшить регенерацию тканей в месте лучевых повреждений;

- сократить общие сроки реабилитации, сократить сроки каждой госпитализации до 8 койко-дней;

- возможность лечения в условиях дневного стационара или амбулаторного лечения; соответственно положительный экономический момент для бюджета медицинских организаций

- улучшить качество жизни и социальную адаптацию.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано для лечения поздних лучевых повреждений органов малого таза. Способ включает введение мезенхимальных стромальных стволовых клеток из расчета 120-140 млн в 200 мл физиологического раствора в 1 и 8 дни госпитализации внутривенно капельно в течение 40 минут на фоне премедикации дексаметазоном 8 мг. Курс повторяют через каждые 3 месяца в течение одного года. Использование изобретения позволяет снизить воспалительный фон, улучшить регенерацию тканей в месте лучевых повреждений, сократить общие сроки реабилитации, сократить сроки госпитализации, улучшить качество жизни пациентов. 3 ил., 3 пр.

Способ лечения поздних лучевых повреждений органов малого таза, включающий введение клеток, полученных из организма человека, отличающийся тем, что в 1 и 8 дни госпитализации пациенту внутривенно капельно в течение 40 минут на фоне премедикации дексаметазоном 8 мг вводят мезенхимальные стромальные стволовые клетки из расчета 120-140 млн в 200 мл физиологического раствора, курс повторяют через каждые 3 месяца в течение одного года.