Способ получения жидкого раствора висмут-калий-аммоний цитрата Российский патент 2023 года по МПК C07C51/41 C01G29/00 C01D13/00 C01C1/00 C07C59/265 A61K31/29 A61P1/04 

Изобретение относится к получению висмутсодержащих соединений, используемых в медицине, а конкретно к способу получения жидкого раствора висмут-калий-аммоний цитрата.

Известен способ получения водного раствора висмут-аммоний цитрата для перорального применения путем добавления при перемешивании раствора аммиака к водной смеси, содержащей порошок цитрата висмута до полного его растворения (1.патент 2236479A GB, МПК А 61 К 31/29. Preparation of orally administrable bismuth ammonium citrate solutions / L. Leader. - Заявл. 04.10.1989, опубл. 12.04.1990).

Недостатком данного способа является отсутствие в растворе калия, являющегося одним из основных компонентов активной противоязвенной субстанции висмут-калий-аммоний цитрат (висмута трикалия дицитрат), используемой в препаратах типа Де-Нол (Нидерланды).

Известен способ получения жидкого висмутсодержащего лекарственного препарата путем суспендирования 100 ммоль висмута цитрата в воде, добавления к смеси 70 ммоль раствора гидроксида калия, 115 ммоль водного раствора аммиака, 35 ммоль водного раствора трикалий цитрата и 2 ммоль лимонной кислоты с получением раствора с рН 6-7 и доведением его водой до 390 мл (2. Пат. 292133 ГДР, МКИ А 61 К 31/29, 47/00. Flüssiges, wismuthaltiges Arzneipraparat, Verfahren zum Herstellen desselben und seine Verwendung / Berthold H., Michalczyk D., Urban G. Заявл. 23.01.90. Опубл. 25.07.91. РЖХ 1992, 11O252).

Недостатками данного способа являются его сложность, связанная с необходимостью предварительного приготовления водных растворов гидроксида калия, аммиака, трикалий цитрата и лимонной кислоты, а также использование дорогостоящего реактива - трикалий цитрата.

Наиболее близким по сущности и достигаемому эффекту является способ получения жидкого висмутсодержащего продукта для применения в медицине путем суспендирования в воде цитрата висмута, нагревания смеси, добавления к ней раствора гидроксида калия, водного раствора аммиака до установления значения рН в пределах 6,0-7,0 с последующим добавлением водного раствора трикалий цитрата с лимонной кислотой и при необходимости стерилизации полученного раствора (3. патент  5064857A US, МПК А 61 К 31/29. Liquid bismuth containing medicinal product, process for producing it and its use / H. Bertholdt, D. Michalczyk, G. Urban. - Заявл. 04.10.1989, опубл. 12.11.1991).

Недостатками данного способа являются его сложность, связанная с нагреванием смеси цитрата висмута в воде, необходимостью предварительного приготовления водных растворов гидроксида калия, аммиака, трехзамещенного цитрата калия и лимонной кислоты, а также использование дорогостоящего реактива - трикалий цитрата и продолжительность процесса получения раствора.

Задача, решаемая заявляемым техническим решением, заключается в упрощении способа получения жидкого висмутсодержащего лекарственного препарата, а также в снижении себестоимости получаемого продукта и сокращении времени проведения процесса.

Поставленная задача достигается тем, что в способе получения жидкого висмутсодержащего лекарственного препарата, включающем использование висмута цитрата, лимонную кислоту, водных растворов гидроксида калия и аммиака с доведением рН раствора до 6-7, получение раствора висмут-калий-аммоний цитрат осуществляют добавлением к воде, содержащей лимонную кислоту, 45%-ного водного раствора гидроксида калия при мольном соотношении лимонная кислота : гидроксид калия, равном 3,0, добавляют к полученному раствору висмут цитрат и 45%-ный раствор гидроксида калия при мольном соотношении висмут цитрат : гидроксид калия, равном 1,64, и доводят рН раствора до 7 добавлением 25%-ного водного раствора аммиака.

Новым является получение жидкого висмутсодержащего лекарственного препарата в результате последовательного растворения лимонной кислоты в растворе гидроксида калия, растворения цитрата висмута в полученном растворе цитрата калия при добавлении 45%-ного раствора гидроксида калия и доведения рН раствора до 7 добавлением водного раствора аммиака.

Предварительное получение раствора цитрата калия в результате растворения лимонной кислоты в растворе гидроксида калия позволяет избежать использования дорогостоящего реактива трехзамещенного цитрата калия и растворять цитрат висмута с использованием гидроксида калия при обычной температуре. Дробное использование раствора гидроксида калия при растворении лимонной кислоты при мольном соотношении гидроксида калия к лимонной кислоте, равном 3, и висмута цитрата при мольном соотношении висмута цитрата к гидроксиду калия, равном 1,64, позволяет избежать повышения рН раствора более 8 и устранить образование в смеси оксида висмута вследствие перещелачивания раствора.

Способ осуществляется следующим образом.

Пример 1. В стеклянный стакан емкостью 500 мл, содержащий 200 мл дистиллированной воды, добавляют при перемешивании 8,34 г лимонной кислоты, 10,22 мл 45%-ного (11,65 моль/л) раствора гидроксида калия до рН полученного раствора, равного 7 (мольное соотношение гидроксида калия к лимонной кислоте равно 3,0). К полученному раствору добавляют 39,81 г (0,1 моль) висмута цитрата, 5,23 мл 45%-ного раствора гидроксида калия, 10,0 мл 25%-ного водного раствора аммиака до рН 7 и разбавляют раствор водой до объема 390 мл. Полученный раствор содержит 53,59 мг/мл висмута, мольное соотношение висмут : калий : цитрат составляет 1 : 1,8 : 1,397, что соответствует составу висмут-калий-аммоний цитрата (висмута трикалия дицитрата) - активного вещества в субстанции противоязвенного препарата типа Де-Нол. Данный раствор (2 мл) содержит 120 мг висмута оксида (107,64 мг висмута), что соответствует количеству висмута оксида в 1 таблетке противоязвенного препарата типа Де-Нол (Нидерланды). Время проведения процесса - 2 ч.

Пример 2 (условия прототипа для сравнения).

В стеклянный стакан емкостью 500 мл, содержащий 150 мл дистиллированной воды, добавляют при перемешивании 100 ммоль висмута цитрата, нагревают смесь до 50-75 °С, добавляют к смеси приготовленный раствор, содержащий 70 ммоль гидроксида калия в 50 мл воды, приготовленный раствор, содержащий 35 ммоль аммиака в 20 мл воды до рН раствора 6,5, а также приготовленный раствор, содержащий 35 ммоль трехзамещенного цитрата калия и 2 ммоль лимонной кислоты в 100 мл воды и доводят общий объем полученного раствора водой до 390 мл.

Полученный раствор содержит 53,59 мг/мл висмута, мольное соотношение висмут : калий : цитрат составляет 1 : 1,75 : 1,37. Время проведения процесса - 4 ч.

Пример 3. В реактор из нержавеющей стали емкостью 100 л заливают 60 л дистиллированной воды, добавляют последовательно при перемешивании 8,34 кг (39,69 моль) лимонной кислоты, 10,22 л 45%-ного раствора гидроксида калия до рН раствора, равного 7 (мольное соотношение гидроксида калия к лимонной кислоте равно 3). К полученному раствору добавляют 39,81 кг (100,0 моль) висмута цитрата, 5,23 л 45%-ного раствора гидроксида калия, 10,0 л 25%-ного водного раствора аммиака до рН 7 и доводят водой объем раствора до 78 л. Полученный раствор содержит 268 г/л висмута, мольное соотношение висмут : калий : цитрат составляет 1 : 1,8 : 1,397. Перед применением данный раствор может быть разбавлен дистиллированной водой в 2,5-10 раз до объема, соответствующего содержанию 120 мг висмута оксида (107,64 мг висмута).

Из примеров 1-3 видно, что благодаря отличительным признакам достигается поставленная задача. При этом удается упростить процесс, устранив стадии получения водных растворов гидроксида калия, аммиака, трехзамещенного цитрата калия и лимонной кислоты, использование дорогостоящего реактива - трехзамещенного цитрата калия, проводить процесс при температуре 20-25 °С и в 2 раза снизить время его проведения.

Техническим результатом является упрощение процесса, сокращение в 2 раза времени его проведения, а также получение экономического эффекта в размере 28 млн рублей при производстве 10 м³ раствора висмут-калий-аммоний цитрата.

Достигаемый технический результат подтвержден испытаниями способа в Инжиниринговом центре порошковых технологий ИХТТМ СО РАН (лицензия Минпромторга РФ № 12286-ЛС-П от 18 июля 2013 г.), которые показали, что по сравнению с прототипом заявляемый способ позволяет:

1. упростить процесс, устранив стадии получения водных растворов гидроксида калия, аммиака, трехзамещенного цитрата калия и лимонной кислоты, использование дорогостоящего реактива - трехзамещенного цитрата калия, проводить процесс при температуре 20-25 °С и в 2 раза снизить время его проведения;

2. получить экономический эффект в размере 28 млн рублей при производстве 10 м³ раствора висмута-калий-аммоний цитрата в год в Инжиниринговом центре порошковых технологий ИХТТМ СО РАН.

Изобретение относится к получению висмутсодержащих соединений, используемых в медицине. Получение раствора висмут-калий-аммоний цитрата осуществляют добавлением к воде, содержащей лимонную кислоту, 45%-ного водного раствора гидроксида калия при мольном соотношении лимонной кислоты к гидроксиду калия, равном 3. Затем добавляют к полученному раствору висмут цитрат и 45%-ный раствор гидроксида калия при мольном соотношении висмута цитрата к гидроксиду калия, равном 1,64. Доводят рН раствора до 7 добавлением 25%-ного водного раствора аммиака. Изобретение позволяет упростить процесс, сократить время его проведения. 3 пр.

Способ получения жидкого раствора висмут-калий-аммоний цитрата, включающий использование висмута цитрата, лимонной кислоты, водных растворов гидроксида калия и аммиака с доведением рН раствора аммиаком до 6–7, отличающийся тем, что получение раствора висмут-калий-аммоний цитрата осуществляют добавлением к воде, содержащей лимонную кислоту, 45%-ного водного раствора гидроксида калия при мольном соотношении лимонной кислоты к гидроксиду калия, равном 3, добавляют к полученному раствору висмут цитрат и 45%-ный раствор гидроксида калия при мольном соотношении висмута цитрата к гидроксиду калия, равном 1,64, и доводят рН раствора до 7 добавлением 25%-ного водного раствора аммиака.