Способ получения замещенных 2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов Российский патент 2023 года по МПК C07C253/30 C07C255/24 C07C255/42 C07D307/54 C07D333/24 

Изобретение относится к способу получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов общей формулы 1:

где R = алифатический, незамещенный или замещенный ароматический или гетероциклический заместитель, являющихся:

- промежуточными продуктами в синтезе различных карбоциклических и гетероциклических соединений [Доценко, В.В. Реакции гетероциклизации с участием димера малононитрила (2-аминопропен-1,1,3-трикарбонитрила) / Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Семенова А.М. // Химия гетероциклических соединений. - 2018. - Т. 54. - №11. - С. 989-1019; Shaabani, A. Malononitrile dimer as a privileged reactant in design and skeletal diverse synthesis of heterocyclic motifs / Shaabani A., Hooshmand S.E. // Molecular diversity. - 2018. - Vol. 22. - №. 1. - P. 207-224;

- ингибиторами тирозинкиназы с антипролиферативным действием [Martin, В.L. Inhibition of calcineurin by the tyrphostin class of tyrosine kinase inhibitors / B.L. Martin // Biochemical pharmacology. - 1998. - Vol. 56. - №. 4. - P. 483-488; Wells, G.. Structural studies on bioactive compounds. 32. Oxidation of tyrphostin protein tyrosine kinase inhibitors with hypervalent iodine reagents / Wells G., Seaton A., Stevens M. F. G. // Journal of medicinal chemistry. - 2000. - Vol. 43. - №. 8. - P. 1550-1562;];

- ингибиторами почечных транспортеров мочевины UT-A1 [Lee, S. Nanomolar-potency 1,2,4-triazoloquinoxaline inhibitors of the kidney urea transporter UT-A1 / Lee S., Cil O., Diez-Cecilia E., Anderson M.O., Verkman A.S. // Journal of medicinal chemistry. - 2018. - Vol. 61. - №. 7. - P. 3209-3217]; - флуоресцентными красителями либо полупродуктами их синтеза [Ershov, О.V. Synthesis of fluorescent alkoxybenzylidene derivatives of malononitrile dimer in water in the presence of Triton X-100 / О.V. Ershov, I.N. Bardasov, A. Yu. Alekseeva, M. Yu. Ievlev, and M. Yu. Belikov // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2017. - vol. 53. - №. 7. - P. 1025-1029; Boila-Gockel A., Junek H. Spacer-chromoionophores-polymethine dye substituted aza-crown ethers with increased complexation ability // Journal fur praktische Chemie. - 1999. - Vol. 341. - №. 1. - P. 20-28; Parthasarathy, V. Combination of cyanine behaviour and giant hyperpolarisability in novel merocyanine dyes: beyond the Bond length alternation (BLA) paradigm V. Parthasarathy, R. Pandey, M. Stolte, S. Ghosh, F. Castet, F. Wirthner, P. Kumar Das, M. Blanchard-Desce // Chemistry-A European Journal. - 2015. - Vol. 21. - №. 40. - P. 14211-14217; Ershova, A.I. Synthesis and spectral studies of novel nicotinonitrile-based fluorescent dyes / A.I. Ershova, A.U. Alekseeva, О.V. Ershov, M.Yu. Ievlev, I.N. Bardasov // Dyes and Pigments. - 2022. - Vol. 197. - paper 109914] и ряда других соединений.

Традиционным способом получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 является конденсация димера малононитрила (2-аминопропен-1,1,3-трикарбонитрила) 2 с альдегидами RCHO в присутствии оснований в различных условиях. Необходимый для этого димер малононитрила 2 получают реакцией димеризации малононитрила в присутствии металлического натрия либо иных сильных оснований - этилата натрия, NaOH, KOH - с последующим подкислением образующейся соли димера малононитрила 3 избытком HCl [Carboni R.A., Coffman D.D., Howard Е.G. Cyanocarbon chemistry. XI. Malononitrile dimer // Journal of the American Chemical Society. - 1958. - Vol. 80. - №. 11. - P. 2838-2840; Liu J., Liu X., Zhen Z. Simple preparation of copolymer of styrene and 4-chloromethyl styrene and its application in NLO materials // Electronic Materials Letters. - 2012. - Vol. 8. - №. 4. - P. 451-455; Carboni R.A. 2-Amino-1,3,3-tricyano-2-propene and preparation of same. US Patent, No. 2,719,861. 4 Oct. 1955; Taylor E.C., Hartke K.S. The Reaction of Malononitrile with Hydrazine // Journal of the American Chemical Society. - 1959. - Vol. 81. - №. 10. - P. 2452-2455; Mittelbach M. An improved and facile synthesis of 2-amino-1,1,3-tricyanopropene // Monatshefte fur Chemie. - 1985. - Vol. 116. - №. 5. - P. 689-691] в соответствии со следующей схемой:

Наиболее эффективным и приводящим к максимальному выходу димера малононитрила 1 (87% в расчете на малононитрил) является способ, описанный в работе Мартина Миттельбаха [Mittelbach М. An improved and facile synthesis of 2-amino-1,1,3-tricyanopropene // Monatshefte fur Chemie. - 1985. - Vol. 116. - №. 5. - P. 689-691], заключающийся во взаимодействии малононитрила с KOH в абсолютном этиловом спирте, с выделением калиевой соли димера малононитрила 3, последующим ее растворением в минимальном объеме воды и подкислении концентрированной соляной кислотой до рН 4. Полученный димер малононитрила 2 требует дополнительной очистки через перекристаллизацию из воды.

Известен способ получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 взаимодействием димера малононитрила 2 с альдегидами в присутствии пиперидина при кипячении в метаноле в течение 1 ч [Banerjee S., Wang J., Pfeffer S., Ma D., Pfeffer L.M., Patil S.A., Li W., Miller D.D. Design, synthesis and biological evaluation of novel 5H-chromeno-pyridines as potential anti-cancer agents // Molecules. - 2015. - vol. 20. - №. 9. - P. 17152-17165] в соответствии со следующей схемой:

Недостатком данного метода является необходимость предварительного получения димера малононитрила 2, проведение реакции конденсации с альдегидами в относительно жестких условиях, введение в реакцию пиперидина как основного катализатора.

Известен способ получения 2-амино-4-(4-метоксифенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила взаимодействием димера малононитрила 2 с 4-метоксибензальдегидом в присутствии триэтиламина при 40-50°С в этаноле в течение 10 минут с последующим выдерживанием в течение 24 ч для полного осаждения [V.V. Dotsenko, A.I. Ismiev, А.N. Khrustaleva, K.А. Frolov, S.G. Krivokolysko, Е.A. Chigorina, А.P. Snizhko, V.М. Gromenko, I.S. Bushmarinov, R.K. Askerov, Т.М. Pekhtereva, S.Yu. Suykov, E.S. Papayanina, A.V. Mazepa, A.M. Magerramov. Synthesis, structure, and reactions of (4-aryl-3-cyano-6-oxopiperidin-2-ylidene)malononitriles // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2016. - Vol. 52. - №. 7. - P. 473-483] по следующей схеме:

Недостатком данного метода является необходимость предварительного получения димера малононитрила 2, а также длительное время реакции.

Известен способ получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 взаимодействием димера малононитрила 2 с альдегидами в присутствии неионогенного ПАВ Тритона Х-100 (20% мольных) и триэтиламина (50% мольных) при комнатной температуре в воде [Ershova, A.I. Synthesis and spectral studies of novel nicotinonitrile-based fluorescent dyes / A.I. Ershova, A.U. Alekseeva, О.V. Ershov, M.Yu. Ievlev, I.N. Bardasov // Dyes and Pigments. - 2022. - Vol. 197. - paper 109914] согласно схеме:

Недостатками данного метода являются необходимость предварительного получения димера малононитрила 2, использование детергента для гомогенизации реакционной массы, а также введение в реакцию значительных количеств триэтиламина как катализатора.

Известен способ получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 взаимодействием димера малононитрила 2 с альдегидами в присутствии каталитических количеств ацетата пиперидиния в EtOH при нагревании до 65-70°С в течение 10 мин [Alekseeva A.Y., Mikhailov D.L., Bardasov I.N., Ershov О.V., Nasakin О.E., Lyshchikov A.N. Heterocyclization of michael adducts of [3-diketones with arylmethylidene derivatives of malononitrile dimers // Russian Journal of Organic Chemistry. -2014. - Vol. 50. - №. 2. - P. 244-250; Levchenko A.G., Dahno P.G., Chikava A.R., Dotsenko V.V, Aksenov N.A., Aksenova I.V. Methylene components exchange in the reaction of cyanoacetohydrazide with 2-amino-4-arylbuta-1,3-diene-1,1,3-tricarbonitriles // Russian Journal of General Chemistry. - 2021. - Vol. 91. - №. 11. - P. 2129-2135] согласно схеме:

Недостатками данного метода являются необходимость предварительного получения димера малононитрила 2, необходимость предварительного получения и введение в реакцию катализатора - ацетата пиперидиния.

Известен способ получения 4-арил-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 взаимодействием димера малононитрила 2 с ароматическими альдегидами в присутствии пиперидина как катализатора при кипячении в этаноле в течение 0,5 ч [Gazit A., Yaish P., Gilon С., Levitzki A. Tyrphostins I: synthesis and biological activity of protein tyrosine kinase inhibitors // Journal of medicinal chemistry. - 1989. - Vol. 32. - №. 10. - P. 2344-2352] по следующей схеме:

Недостатками данного метода являются необходимость предварительного получения димера малононитрила 2, проведение реакции конденсации с альдегидами в относительно жестких условиях, введение в реакцию пиперидина как основного катализатора, а также колеблющиеся выходы целевых 4-арил-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 (53-90%).

Известен способ получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 взаимодействием димера малононитрила 2 с альдегидами в присутствии каталитических количеств ацетата пиперидиния (10% мольных) в изопропаноле при кипячении в течение 20 мин [Bardasov I.N., Alekseeva A.U., Mihailov D.L., Ershov О.V., Grishanov D.A. Double heteroannulation reactions of 1-naphthol with alkyl- and arylmethylidene derivatives of malononitrile dimer // Tetrahedron Letters. - 2015. - Vol. 56. - №. 14. - P. 1830-1832] согласно схеме:

Недостатками данного метода являются необходимость предварительного получения димера малононитрила 2, необходимость предварительного получения и введение в реакцию катализатора - ацетата пиперидиния, а также относительно жесткие условия синтеза.

Наиболее близким аналогом (прототипом) к предлагаемому техническому решению является способ получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 взаимодействием димера малононитрила 2 с альдегидами в присутствии ацетата пиперидиния в смеси бензола с уксусной кислотой при нагревании [Junek Н., Wolny В. Uber einige Kondensationsreaktionen von dimer em Malonitril, dimerem Cyanessigsaureathyl-bzw. -methylester mit aromatischen Aldehyden // Monatshefte fur Chemie. - 1976. - Vol. 107. - №. 4. - P. 999-1006] согласно схеме:

Недостатками данного метода являются необходимость предварительного получения димера малононитрила 2, относительно невысокие выходы целевых продуктов 1, необходимость предварительного получения и введение в реакцию заметных количеств катализатора - ацетата пиперидиния, а также использование токсичного бензола в качестве растворителя.

Задачей изобретения является усовершенствование способа получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1. Техническим результатом предлагаемого способа является сокращение числа стадий синтеза и увеличение выходов целевых продуктов.

Технический результат предлагаемого изобретения достигается путем введения калиевой соли димера малононитрила 3 в реакцию с альдегидами в среде 25-50%-ной водной уксусной кислоты при умеренном нагревании (40-50°С). При этом сокращается число стадий для получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1, так как отсутствует необходимость выделения димера малононитрила 2 в индивидуальном виде. За счет сокращения числа стадий увеличивается выход 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 в расчете на малононитрил. Дополнительным преимуществом способа является отсутствие необходимости введения дополнительного катализатора. В качестве катализатора в предлагаемом способе выступает ацетат калия, который генерируется в ходе реакции из уксусной кислоты и калиевой соли димера малононитрила 3 согласно общей схеме:

где R = алифатический, незамещенный или замещенный ароматический или гетероциклический заместитель.

Повышение температуры выше указанного значения, необходимого для растворения исходных реагентов, не дает значимого повышения выхода целевых продуктов. Увеличение содержания воды в смеси больше 50-75% приводит к ухудшению растворимости исходных ароматических альдегидов в реакционной смеси.

Общими признаками предлагаемого способа и прототипа являются:

- использование альдегидов в качестве исходных соединений;

- использование в качестве катализаторов солей уксусной кислоты;

- проведение реакции в присутствии уксусной кислоты.

Отличительными признаками являются:

- использование калиевой соли димера малононитрила вместо димера малононитрила;

- генерирование катализатора (ацетата калия) в условиях синтеза, без необходимости его введения извне;

- проведение реакции в отсутствие бензола в среде водной уксусной кислоты.

Пример 1. Получение 2-амино-4-(4-метоксифенил)-бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,35 мл (2,92 ммоль) 4-метоксибензальдегида, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл воды. Смесь нагревают до 40°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся красно-оранжевый раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1), затем смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 2 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-иым этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-(4-метоксифенил)-бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде ярко-желтого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 87%. ИК-спектр, ν, см^-1: 3336, 3203 (N-H); 2229, 2214, 2201 (3 C≡N), 1672 (С=С). ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.88 (с, 3Н, ОСН₃), 7.11 (д, 2Н, Ar, ³J=8.4 Гц), 7.85 (с, 1Н, Ar-СН=), 7.96 (д, 2Н, Ar, ³J=8.4 Гц), 8.81 (уш. с, 1H, NH₂), 8.92 (уш. с, 1Н, NH₂). Масс-спектр (ESI) m/z (I_отн, %): 251.6 [М+Н]⁺, 268.8 [М+H₂O+Н]⁺, 329.6 [М+ДМСО+Н]⁺, 501.6 [2М+Н]⁺, 518.7 [2М+H₂O+Н]⁺.

Пример 2. Получение 2-амино-4-(3,4-диметоксифенил)-бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,48 г (2,92 ммоль) 3,4-диметоксибензальдегида, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды. Смесь нагревают до 50°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся красно-оранжевый раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-(3,4-диметоксифенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде ярко-желтого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 94%. ИК-спектр, ν, см^-1: 3360, 3327, 3201 (N-H); 2220, 2202 (3 C≡N), 1682 (С=С). ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.84 (с, 3Н, ОСН₃), 3.89 (с, 3Н, ОСН₃), 7.13 (д, 1Н, Ar, ³J=8.6 Гц), 7.56 (д, 1H, Ar, ³J=8.6 Гц), 7.68 (уш. с, 1Н, Ar), 7.85 (с, 1Н, Ar-СН=), 8.81 (уш. с, 1Н, NH₂), 8.92 (уш. с, 1H, NH₂). Масс-спектр (ESI) m/z (I_отн, %): 281.9 [М+Н]⁺, 298.9 [М+H₂O+Н]⁺, 359.6 [М+ДМСО+Н]⁴, 561.8 [2М+Н]⁺, 578.7 [2М+H₂O+Н]⁺.

Пример 3. Получение 2-амино-4-(3-нитрофенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,44 г (2,92 ммоль) мета-нитробензальдегида, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды. Смесь нагревают до 50°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-(3-нитрофенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде желто-коричневого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 95%. ИК-спектр, ν, см^-1: 3365, 3335, 3221 (N-H); 2226, 2214 (3 C≡N), 1655 (С=С), 1537 (NO₂), 1354 (NO₂). ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 7.64-7.72 (м, 2Н, Ar), 7.85 (д, 1H, Ar, ³J=7.2 Гц), 7.87 (с, 1H, Ar-СН=), 8.13 (д, 1H, Ar, ³J=7.2 Гц), 8.80 (уш. с, 1H, NH₂), 8.90 (уш. с, 1H, NH₂). Найдено, %: С 58.80; H 2.73; N 26.50. C₁₃H₇N₅O₂ (М 265.23). Вычислено, %: С 58.87; Н 2.66; N 26.41.

Пример 4. Получение 2-амино-4-(4-хлорфенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,41 г (2,92 ммоль) 4-хлорбензальдегида, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды. Смесь нагревают до 50°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-(4-хлорфенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде ярко-желтого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 90%. ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 7.22 (д, 211, Ar, ³J=8.5 Гц), 7.96 (д, 2Н, Ar, ³J=8.5 Гц), 7.99 (с, 1Н, Ar-СН=), 8.80 (уш. с, 1Н, NH₂), 8.90 (уш. с, 1Н, NH₂). Найдено, %: С 61.30; Н 2.83; N 22.02. C₁₃H₇ClN₄ (M 254.67). Вычислено, %: С 61.31; Н 2.77; N 22.00.

Пример 5. Получение 2-амино-4-(4-гидрокси-3-метоксифенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,44 г (2,92 ммоль) ванилина, 1 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл воды. Смесь нагревают до 45°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-(4-гидрокси-3-метоксифенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде ярко-желтого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 74%. ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.82 (с, 3Н, ОСН₃), 6.94 (д, 1Н, Ar, ³J=8.2 Гц), 7.45 (д, 1Н, Ar, ³J=8.2 Гц), 7.68 (уш. с, 1H, Ar), 7.85 (с, 1H, Ar-СН=), 8.80 (уш. с, 1Н, NH₂), 8.90 (уш. с, 1H, NH₂), 10.30 (уш.с, 1H, ОН). Найдено, %: С 63.20; Н 3.80; N 21.01. C₁₄H₁₀N₄O₂ (М 266.25). Вычислено, %: С 63.15; Н 3.79; N 21.04.

Пример 6. Получение 2-амино-4-(4-нитрофенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,43 г (2,92 ммоль) 4-нитробензальдегида, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды. Смесь нагревают до 50°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции и выпадения осадка продукта (около 10 минут) (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-(4-нитрофенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде ярко-желтого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 75%. ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 7.92 (д, 2Н, Ar, ³J=8.5 Гц), 7.95 (с, 1Н, Ar-СН=), 8.29 (д, 2Н, Ar, ³J=8.5 Гц), 8.80 (уш. с, 1H, NH₂), 8.90 (уш. с, 1Н, NH₂). Найдено, %: С 58.82; Н 2.72; N 26.40. C₁₃H₇N₅O₂ (М 265.23). Вычислено, %: С 58.87; Н 2.66; N 26.41.

Пример 7. Получение 2-амино-4-(2-тиенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,27 мл (2,92 ммоль) тиофен-2-карбальдегида, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды. Смесь нагревают до 40°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся коричневый раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-(2-тиенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде ярко-желтого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 77%. ИК-спектр, ν, см^-1: 3340, 3217 (N-H); 2220, 2204 (3 C≡N), 1664 (С=С). ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 7.15-7.17 (м, 1H, Ar), 7.75-7.77 (м, 1H, Ar), 7.85-7.90 (м, 2Н, Ar, СН=), 8.80 (уш. с, 1Н, NH₂), 8.90 (уш. с, 1Н, NH₂). Найдено, %: С 58.42; Н 2.75; N 24.70. C₁₁H₆N₄S (М 226.26). Вычислено, %: С 58.39; Н 2.67; N 24.76.

Пример 8. Получение 2-амино-5-метилгекса-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,28 мл (2,92 ммоль) свежеперегнанного изомасляного альдегида, 1 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл воды. Смесь нагревают до 40°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают на воздухе. Получают 2-амино-5-метилгекса-1,3-диен-1,1,3-трикарбоиитрил в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 71%. ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.14 (д, 6Н, 2 СН₃, ³J=6.5 Гц), 2.75-2.78 (м, 1Н, СН(СН₃)₂), 7.25-7.27 (м, 1Н, -СН=), 8.80 (уш. с, 1Н, NH₂), 8.90 (уш. с, 1H, NH₂). Найдено, %: С 64.43; Н 5.55; N 30.02. C₁₀H₁₀N₄ (М 186.21). Вычислено, %: С 64.50; Н 5.41; N 30.09.

Пример 9. Получение 2-амино-4-(5-метил-2-фурил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,30 мл (2,92 ммоль) 5-метилфурфурола, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды. Смесь нагревают до 40°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся коричневый раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-(5-метил-2-фурил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде желто-коричневого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 74%. ИК-спектр, ν, см^-1: 3344, 3205 (N-H); 2229, 2216, 2197 (3 C≡N), 1678 (С=С). ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 6.52 (д, 1Н, Ar, ³J=3.2 Гц), 7.36 (д, 1H, Ar, ³J=3.2 Гц), 7.87 (с, 1Н, Ar-СН=), 8.80 (уш. с, 1Н, NH₂), 8.90 (уш. с, 1Н, NH₂). Найдено, %: С 64.22; Н 3.70; N 24.90. C₁₂H₈N₄O (М 224.22). Вычислено, %: С 64.28; Н 3.60; N 24.99.

Пример 10. Получение 2-амино-4-(2-фурил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,26 мл (2,92 ммоль) свежеперегнанного фурфурола, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды. Смесь перемешивают без нагревания, при этом смесь гомогенизируется.

Образовавшийся коричневый раствор перемешивают при 25°С температуре до завершения реакции (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-(2-фурил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде коричневого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 71%. ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 6.88-6.89 (м, 1Н, Ar), 7.49-7.50 (м, 1Н, Ar), 7.92 (с, 1H, СН=), 8.22-8.23 (м, 1H, Ar), 8.80 (уш. с, 1Н, NH₂), 8.90 (уш. с, 1H, NH₂). Найдено, %: С 62.82; Н 2.90; N 26.70. C₁₁H₆N₄O (М 210.19). Вычислено, %: С 62.86; Н 2.88; N26.66.

Пример 11. Получение 2-амино-4-[4-(диметиламино)фенил]бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,44 г (2,92 ммоль) 4-диметиламинобензальдегида, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл воды. Смесь нагревают до 50°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся красно-оранжевый раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции и выпадения осадка продукта (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 2 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-[4-(диметиламино)фенил]бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде ярко-оранжевого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 88%. ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.08 (с, 6Н, N(CH₃)₂), 6.95 (д, 2Н, Ar, ³J=8.6 Гц), 7.86 (д, 2Н, Ar, ³J=8.6 Гц), 7.90 (с, 1Н, Ar-СН=), 8.80 (уш. с, 1Н, NH₂), 8.90 (уш. с, 1H, NH₂). Найдено, %: С 68.37; Н 5.06; N 26.55. C₁₅H₁₃N₅ (М 263.30). Вычислено, %: С 68.42; Н 4.98; N 26.60.

Пример 12. Получение 2-амино-4-фенилбута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

В химический стакан объемом 25 мл помещают 0,50 г (2,92 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 0,30 мл (2,92 ммоль) свежеперегнанного бензальдегида, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл воды. Смесь нагревают до 40°С, что обеспечивает полную гомогенизацию реакционной массы. Образовавшийся желто-оранжевый раствор перемешивают при указанной температуре до завершения реакции и выпадения осадка продукта (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент-ацетон:гексан = 2:1). Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 2 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 мл), охлажденным 40%-ным этанолом (3 мл) и затем петролейным эфиром (3 мл), высушивают при 60°С. Получают 2-амино-4-фенилбута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрил в виде желтого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 85%. ЯМР ¹H (200 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д,: 7.42-7.55 (м, 5Н, Ph), 7.95 (с, 1Н, Ar-СН=), 8.85 (уш. с, 1Н, NH₂), 8.97 (уш. с, 1Н, NH₂). Найдено, %: С, 70.84; Н, 3.76; N, 25.37. C₁₃H₈N₄ (М 220.23). Вычислено, %: С 70.90; Н 3.66; N 25.44.

Как видно из приведенных примеров конкретного выполнения, выходы 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов 1 существенно возрастают в расчете на малононитрил при введении в реакцию с альдегидами калиевой соли димера малононитрила 3 вместо димера малононитрила 2 в водной уксусной кислоте без необходимости введения дополнительного катализатора.

На основании изложенного следует вывод, что предлагаемое техническое решение является новым, обладает отличительными признаками и может быть масштабировано для использования в тонком органическом синтезе.

Изобретение относится к высокоэффективному способу получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов общей формулы 1, где заместитель R представляет собой алифатический, незамещенный или замещенный ароматический или гетероциклический заместитель. Соединения общей формулы 1 являются важными интермедиатами в синтезе биологически активных молекул различного спектра действия, а также флуоресцентных красителей. Задачей настоящего изобретения является оптимизация способа получения соединений общей формулы 1 путем увеличения выхода целевых соединений и сокращения числа стадий получения 4-R-2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов в расчете на малононитрил. Это достигается введением калиевой соли димера малононитрила вместо свободного димера малононитрила в реакцию с альдегидами в среде водной уксусной кислоты без добавления дополнительного катализатора. 12 пр.

Способ получения замещенных 2-аминобута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов общей формулы 1:

где R = алифатический, незамещенный или замещенный ароматический или гетероциклический заместитель,

отличающийся тем, что калиевую соль димера малононитрила вводят в реакцию с альдегидами в среде водной уксусной кислоты без нагревания или с нагреванием при температуре 40-50°С.