Способ получения гетерофункциональных алкенов Российский патент 2018 года по МПК C07C253/30 C07C255/07 C07C255/09 C07D239/62 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к области получения функционально замещенных алкенов формулы

где R¹=Alk, Ar, Н, R²=Alk, Ar, Н, R³=CN, R⁴=CN, C(O)NH₂, C(O)Et, C(NH₂)=C(CN)₂, R³+R⁴=-C(O)-NH-C(O)-NH-C(O)-, которые могут использоваться в синтезе лекарственных соединений, полимеров, продуктов парфюмерной промышленности и т.д.

Известными примерами использования гетерофункциональных алкенов как промежуточных интермедиатов является синтез Аторвастатина, Люмефантрина, Пиоглитазона, Варфарина, Кортизона и др.

Известен способ получения этилового эфира 4-гидрокси-3-метоксифенил-2-цианоакриловой кислоты общей формулы (1), где R¹=4-OH-3-OCH₃-C₆H₃, R²=Н, R³=CN, R⁴=С(O)ОС₂Н₅, с выходом 95% путем взаимодействия этилцианоацетата (NCCH₂COOC₂H₅) с 4-гидрокси-3-метоксибензальдегидом при кипячении в течение 90 минут при использовании пиперидина (C₅H₁₀NH) в качестве катализатора и смеси растворителей уксусная кислота (СН₃СООН) и этиловый спирт (С₂Н₅ОН) (Ratan С. Photostable organic sunscreen composition. [Патент] С. Ratan // United States Patent. - 2007. Patent № US 20070059258 A1). Этиловый эфир 4-гидрокси-3-метоксифенил-2-цианоакриловой кислоты используется в солнцезащитных композициях в качестве фотостабилизаторов. К недостаткам данного способа относятся использование органических растворителей (уксусной кислоты, этилового спирта) для синтеза и очистки продуктов, необходимость применения катализатора, а также длительность процесса.

Известен способ получения этилового эфира 3-фенил-2-цианоакриловой кислоты общей формулы (1), где R¹=С₆Н₅, R²=H, R³=CN, R⁴=С(O)ОС₂Н₅, с выходом 70% путем взаимодействия этилцианоацетата (NCCH₂COOC₂H₅) с бензальдегидом в среде этилового спирта при перемешивании в течение 5 часов при комнатной температуре и использовании дрожжей в качестве катализатора (Pratap U.R. Synthesis of 5-arylidene-2,4-thiazolidinediones by Knoevenagel condensation catalyzed by baker's yeast. [Текст] U.R. Pratap, D.V. Jawale, R.A. Waghmare, D.L. Lingampalle, R.A. Mane // New Journal of Chemistry. - 2011. Vol. 35. №1. - P. 49-51.).

Недостаток данного способа - длительность процесса синтеза.

Известен способ получения 3-(3-нитрофенил)акриловой кислоты общей формулы (1), где R¹=3-NO₂C₆H₄, R²=Н, R³=СООН, R⁴=Н, взаимодействием 3-нитробензальдегида с малоновой кислотой (НООС-СН₂-СООН) в пиридине. 3-(3-Нитрофенил)акриловая кислота - интермедиат в синтезе препарата для лечения астмы. Выход продукта 65,6% (Kuzemko М.А. A Green Chemistry Comparative Analysis of the Syntheses of (E)-4-Cyclobutyl-2-[2-(3-nitrophenyl)ethenyl]thiazole, Ro 24-5904. [Текст] М.А. Kuzemko, S.D. Van Arnum, H.J. Niemczyk // Organic Process Research & Development. - 2007. Vol. 11. №3. - P. 470-476.).

К недостаткам данного синтеза относятся использование токсичного растворителя, пиридина (третий класс опасности, ГОСТ 13647-78), невысокий выход целевого продукта.

Наиболее близким по технической сущности является синтез 5-(4-гидроксибензилиден)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона формулы (1), где R¹=4-ОНС₆Н₄, R²=Н, R³+R⁴=-С(O)-O-С(CH₃)₂-O-С(O)- конденсацией Кнёвенагеля, заключающейся в том, что 4-гидроксибензальдегид (4-OHC₆H₄COH) подвергают взаимодействию с эквимольным количеством кислоты Мельдрума с использованием смеси растворителей вода : толуол (С₆Н₅СН₃) в объемном соотношении H₂O : С₆Н₅СН₃ = 9:1 при температуре 30-35°С и атмосферном давлении в течение 2 ч. Выход продукта 97% (Walker S.D. Development of a Scalable Synthesis of a GPR40 Receptor Agonist [Текст] S.D. Walker, C.J. Borths, E. DiVirgilio, L. Huang, P. Liu, H. Morrison, K. Sugi, M. Tanaka, J.C.S. Woo, M.M. Faul // Organic Process Research & Development. - 2011. Vol. 15. №. 3. - P. 570-580.). 5-(4-Гидроксибензилиден)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион является промежуточным продуктом в синтезе терапевтических агентов в лечении диабета (Walker S.D. Development of a Scalable Synthesis of a GPR40 Receptor Agonist [Текст] S.D. Walker, C.J. Borths, E. DiVirgilio, L. Huang, P. Liu, H. Morrison, K. Sugi, M. Tanaka, J.C.S. Woo, M.M. Faul // Organic Process Research & Development. - 2011. Vol. 15. №. 3. - P. 570-580.).

Недостатком данного способа является использование токсичного растворителя - толуола (3й класс опасности, ГОСТ 14710-78).

Однако способ получения гетерофункциональных алкенов взаимодействием ароматических альдегидов с метиленактивными соединениями по реакции Кнёвенагеля оказывается трудоемким и затратным, так как требует большое количество токсичных растворителей или разнообразных катализаторов.

Задачей данного изобретения является усовершенствование способа получения гетерофункциональных алкенов по реакции Кнёвенагеля за счет использования водного раствора поверхностно-активного вещества алкиламидопропиламиноксида.

Техническим результатом является усовершенствование способа получения гетерофункциональных алкенов и увеличение выхода целевого продукта за счет использования водного раствора поверхностно-активного вещества алкиламидопропиламиноксида.

Технический результат достигается тем, что способ получения гетерофункциональных алкенов общей формулой (1)

где R¹=Alk, Ar, Н, R²=Alk, Ar, Н, R³=CN, R⁴=CN, C(O)NH₂, C(O)Et, C(NH₂)=C(CN)₂, R³+R⁴=-C(O)-NH-C(O)-NH-C(O)-, согласно изобретению, ароматический альдегид или кетон и метиленактивное соединение в соотношении 1:1 смешивают в предварительно приготовленной суспензией 0,15 частей неионогенного поверхностно-активного вещества - алкиламидопропиламиноксида в дистиллированной воде, затем смесь перемешивают в течение 2 часов, полученный продукт отделяют фильтрованием.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными показывает, что предлагаемый способ является более экономически и экологически выгодным. Схема получения является однореакторной и экологически безопасной. Проведение реакции при комнатной температуре в воде в присутствии поверхностно-активных веществ создает условия для их количественного протекания и может быть использовано для оптимизации уже известных химических процессов. Использование воды в качестве альтернативы используемых органических растворителей способствует уменьшению как органических отходов, так и уменьшения затрат производственного цикла. В качестве исходных компонентов используются функционально замещенные метиленактивные соединения и ароматические и алифатические альдегиды и кетоны, а использование поверхностно-активного вещества приводит к увеличению растворимости данных органических соединений в водных растворах за счет образования мицелл. Кроме этого предлагаемое поверхностно-активное вещество алкиламидопропиламиноксид не обладает острой токсичностью на коже, не вызывает раздражения, не токсичен, поэтому часто применяется в гигиенической косметике [Sanderson Н., Tibazarwa С, Greggs W., Versteeg D.J., Kasai Y., Stanton K., Sedlak R.I. Risk Analysis. 2009, 29, 857], а значит, безопасен для окружающей среды.

Для осуществления способа использовали Алкиламидопропиламиноксид (Оксипав АП) - неионогенное поверхностно-активное вещество, прозрачная жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета без осадка и посторонних включений.

Сущность изобретения представлена в примерах:

Пример 1. Способ получения (Z)-2-амино-4-(4-гидрокси-3-метоксифенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

0.048 (0.15 ммоль) неионогенного поверхностно-активного вещества алкиламидопропиламиноксида суспендируют в 5 мл дистиллированной воды, затем добавляют 0.152 г (1 ммоль) 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида (ароматический альдегид), 0.132 г (1 ммоль) димера малононитрила (метиленактивное соединение) и смесь перемешивают в течение 2 часов до завершения реакции. Контроль за полнотой протекания реакции осуществляется методом тонкослойной хроматографии на пластинках Silufol UV-254, проявление осуществляется парами йода и термическим разложением. После окончания реакции в реакционную массу добавляют 20 мл дистиллированной воды, выпавший осадок 2-амино-4-(4-гидрокси-3-метоксифенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила растирают, отделяют фильтрованием, промывают дистиллированной водой. Выход 0.261 г (98%), т.пл. 174-175°С (разл.). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.82 с (3Н, ОСН₃), 6.97 д (1Н, С₆Н₃, J 8.3 Гц), 7.49 дд (1Н, С₆Н₃, J 8.4, 2.1 Гц), 7.68 д (1Н, С₆Н₃, J 2.1 Гц), 7.88 с (1Н, СН), 8.95 с (1H, NH₂), 9.00 с (1H, NH₂), 10.48 уш. с (1Н, ОН).

Пример 2. Способ получения 2-(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)малононитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, в качестве ароматического альдегида используется 4-гидрокси-3-метоксибензальдегид, а в качестве метиленактивного соединения используется малононитрил. Выход 97%, т.пл. 135-136°С (разл.).

Пример 3. Способ получения (E)-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-цианоакрил амида.

Способ осуществляется аналогично способу 1, в качестве ароматического альдегида используется 4-гидрокси-3-метоксибензальдегид, а в качестве метиленактивного соединения используется цианоацетамид. Выход 85%, т.пл. 112-113°С (разл.).

Пример 4. Способ получения этил (E)-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-цианоакрилата.

Способ осуществляется аналогично способу 1, в качестве ароматического альдегида используется 4-гидрокси-3-метоксибензальдегид, а в качестве метиленактивного соединения используется этиловый эфир цианоуксусной кислоты. Выход 90%, т.пл. 110-111°С (разл.).

Пример 5. Способ получения 5-(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)барбитуровой кислоты.

Способ осуществляется аналогично способу 1, в качестве ароматического альдегида используется 4-гидрокси-3-метоксибензальдегид, а в качестве метиленактивного соединения используется барбитуровая кислота. Выход 79%, т.пл. 308-309°С (разл.).

Пример 6. Способ получения (Z)-2-амино-4-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)бута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, в качестве ароматического альдегида используется 2,3,4,5-тетраметоксибензальдегид, а в качестве метиленактивного соединения используется димер малононитрила. Выход 95%, т.пл. 163-164°С (разл.).

Пример 7. Способ получения (Z)-2-амино-5-метилгекса-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, в качестве алифатического альдегида используется изомасляный альдегид, а в качестве метиленактивного соединения используется димер малононитрила. Выход 88%, т.пл. 158-159°С (разл.).

Пример 8. Способ получения 2-амино-5-циклопентилиденпроп-1-ен-1,1,3-трикарбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, в качестве кетона используется циклопентанон, а в качестве метиленактивного соединения используется димер малононитрила. Выход 71%, т.пл. 171-172°С (разл.).

Пример 9. Способ получения 2-амино-5-циклогексилиденпроп-1-ен-1,1,3-трикарбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, в качестве кетона используется циклогексанон, а в качестве метиленактивного соединения используется димер малононитрила. Выход 78%), т.пл. 136-137°С (разл.).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения гетерофункциональных алкенов общей формулы (1), которые могут найти применение в синтезе лекарственных соединений, полимеров, продуктов парфюмерной промышленности и т.д. В формуле (1) R¹=Alk, Ar, Н; R²=Alk, Ar, Н; R³=CN; R⁴=CN, C(O)NH₂, C(O)Et, C(NH₂)=C(CN)₂; R³+R⁴=-C(O)-NH-C(O)-NH-C(O)-. Способ характеризуется тем, что соответствующий альдегид или кетон и соответствующее метиленактивное соединение в мольном соотношении 1:1 смешивают с предварительно приготовленной суспензией 0,15 частей неионогенного поверхностно-активного вещества – алкиламидопропиламиноксида - в дистиллированной воде, затем смесь перемешивают в течение 2 ч и полученный продукт отделяют фильтрованием. Предлагаемый способ позволяет увеличить выход целевых гетерофункциональных алкенов. 9 пр.

Способ получения гетерофункциональных алкенов общей формулы

где R¹=Alk, Ar, Н; R²=Alk, Ar, Н; R³=CN; R⁴=CN, C(O)NH₂, C(O)Et, C(NH₂)=C(CN)₂; R³+R⁴=-C(O)-NH-C(O)-NH-C(O)-, характеризующийся тем, что соответствующий альдегид или кетон и соответствующее метиленактивное соединение в мольном соотношении 1:1 смешивают с предварительно приготовленной суспензией 0,15 частей неионогенного поверхностно-активного вещества – алкиламидопропиламиноксида - в дистиллированной воде, затем смесь перемешивают в течение 2 ч, полученный продукт отделяют фильтрованием.