СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ БЕНЗО[D][1,3]ОКСАТИОЛ, БЕНЗО[D][1,3]ОКСАТИОЛ-3-ОКСИД ИЛИ БЕНЗО[D][1,3]ОКСАТИОЛ-3,3-ДИОКСИД, И СПОСОБЫ/ПРИМЕНЕНИЯ ИХ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ СОПРЯЖЕННОГО С G-БЕЛКОМ РЕЦЕПТОРА 119 Российский патент 2023 года по МПК C07D411/14 C07D411/12 C07D417/14 A61K31/397 A61K31/454 A61K31/501 A61K31/505 A61K31/53 A61P3/10 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0001] Настоящее изобретение(я) относится к бензо[d][1,3]оксатиолам, бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксидам, бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксидам и родственным соединениям и фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, а также применениям и способам, с ними связанным.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Инсулин представляет собой вырабатываемый поджелудочной железой гормон, который регулирует уровень сахара в крови. Диабет представляет собой хроническое заболевание, которое возникает в тех случаях, когда поджелудочная железа не производит достаточно инсулина или когда организм не способен эффективно использовать вырабатываемый им инсулин. Гипергликемия, или повышенный уровень сахара в крови, является обычно результатом неконтролируемого диабета и со временем приводит к серьезным повреждениям многих систем организма, особенно нервов и кровеносных сосудов. По оценкам, встречаемость диабета в мире составляет более 9% среди взрослых в возрасте 18 лет и старше, что соответствует примерно двухкратному увеличению за последние десять лет. Существует три типа диабета: тип 1, также известный как инсулинозависимый или ювенильный, требует ежедневного введения инсулина. Диабет 2-го типа (T2DM), также известный как инсулиннезависимый сахарный диабет, является результатом неэффективности организма в использования инсулина или в способности регулировать уровень инсулина. Гестационный диабет представляет собой состояние, при котором уровень глюкозы в крови находится выше нормы, но ниже значений, характерных для диабета во время беременности. Диабет увеличивает риск сердечной недостаточности, инсульта, невропатии в стопах, ретинопатии, которая является важной причиной слепоты, и почечной недостаточности.

[0003] Для лечения T2DM у пациентов применяли несколько способов, и они включают: 1) эффекторы, снижающие уровень глюкозы, такие как метформин, который снижает выработку глюкозы в печени; 2) инсулин или средства, стимулирующие секрецию инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, которые увеличивают выработку инсулина β-клетками поджелудочной железы; 3) активаторы рецептора-γ, активируемого пролифератором пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ)), такие как тиазолидиндионы, которые усиливают действие инсулина; 4) ингибиторы α-глюкозидазы, которые препятствуют выработке глюкозы в кишечнике; 5) аналоги глюкагоноподобного пептида 1 (glucagon-like peptide 1 (GLP-1)), 6) ингибиторы натрий-зависимого переносчика глюкозы 2-го типа (sodium glucose transporter 2 (SGLT2)) и 7) ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (DPP-IV) (DeFronzo, R.A. et al. Diabetes Spectrum 2014, 27, 100-112). Другие потенциальные терапевтические препараты, которые исследуются, включают антагонисты рецепторов глюкагона, активаторы глюкокиназы, ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы, ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилазы, секвестранты желчных кислот, активаторы фарнезоид-Х-рецептора желчных кислот и активаторы AMPK (Vangaveti, V. et al. Ther. Adv. Endocrin. Metabol. 2010, 1, 165-175), сопряженные с G-белком рецепторы 139 и 142, и антагонисты соматостатинового рецептора 3. Доступным в настоящее время способам лечения, однако, сопутствуют нежелательные побочные эффекты, включая отек, увеличение массы тела, эпизоды гипогликемии и относительно высокую частоту желудочно-кишечных побочных эффектов. Низкомолекулярные ингибиторы DPP-4 усиливают глюкозо-зависимое высвобождение инсулина, ингибируя деградацию эндогенного GLP-1.

[0004] Сопряженный с G-белком рецептор 119 (GPR119) представляет собой орфанный GPCR класса А (родопсинового типа), для которого не найдено близкородственных по первичной последовательности рецепторов в геноме человека (Shah, U. et al. Vitam. Horm., 2010, 84, 415-448). Он экспрессируется L- и K-клетками в кишечнике и β-клетками поджелудочной железы и печени плода. Гомологи GPR119 были идентифицированы у нескольких видов позвоночных, включая грызунов (крыс, мышей и хомяков), шимпанзе, макак-резусов, крупного рогатого скота и собак (Davey, J. Exp. Opin. Ther. Targ. 2004, 8, 165-170). Высокий уровень экспрессии GPR119 в клетках приводил к повышению внутриклеточных уровней цАМФ через активацию аденилатциклазы (Chu, Z.L. et al. Endocrin. 2007, 148, 2601-2609), что указывает на то, что данный рецептор эффективно сопрягается с Gα_s. GPR119 стимулирует высвобождение нескольких ключевых молекул: 1) GIP, основного инсулинотропного гормона кишечника, вырабатываемого преимущественно в клетках двенадцатиперстной кишки, 2) GLP-1 и 3) по меньшей мере еще одного L-клеточного пептида, пептида YY (3-36) (PYY) (Chu, Z.L. et al. Endocrin. 2008, 149, 2038-2047).

[0005] Приведенные данные служат основанием для рассмотрения рецептора GPR119 в качестве биологической мишени при разработке агонистов, которые могут потенциально использоваться в качестве терапевтических средств при лечении T2DM, ожирения и метаболического синдрома. Многие средства были раскрыты в качестве сильных агонистов (Ritter, K. et al. J. Med. Chem. 2016, 59, 3579-3592), проявляющих активность у грызунов, включая APD668, APD597 (WO 05121121) (Semple, G. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 1750-1755), PSN-821 (Fyfe, M. WO 2009050522), HD047703 (Kim, S. et al. Biomol. Ther. 2014, 22, 400-405), AS1669058 (Oshima, H. et al. Life Sci. 2013, 92, 167-173), AS1535907 (Yoshida S. et al. Diabetes, Obesity Metabol. 2011, 13, 34-41).

[0006] Сульфонсодержащие агонисты включают GSK-1292263 (Zhu et al. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 2901-2907) и BMS-903452 (Wacker, D.A. et al. J. Med. Chem. 2014, 57, 7499-7508),

[0007] MBX-2982 представляет собой содержащий тетразол GPR-агонист, у которого отсутствует сульфоновая функциональная группа (Jones R.M. et al. Expert Opin. Ther. Pat. 2009, 19, 1339-1359).

[0001] Российская патентная заявка RU 2576037 C1 раскрывает замещенные 1,3-бензоксатиолы в качестве агонистов рецептора GPR119, где R представляет собой Н, C₁-C₅-алкил, галогензамещенный C₁-C₅-алкил, ацил, выбранный из группы С₁-С₅-алкил(С=O) и фенил(С=O), замещенный гетероарил, представляющий собой ароматическую моноциклическую группу с двумя атомами азота, который замещен атомом галогена или (C₁-С₅)алкилом, (С₁-С₃)алкилсульфонилом, фенилсульфонилом; R¹, R², R³, R⁴ представляют собой водород или один или два заместителя, одновременно выбранных из галогена, (C₁-С₃)алкила, галогензамещенного (С₁-С₃)алкилсульфонила и цианогруппы.

[0009] На сегодняшний день заболевания и состояния, связанные с нарушением регуляции GPR119, такие как T2DM, связанные с диабетом заболевания и состояния, а также нарушения обмена веществ, остаются серьезной проблемой для здоровья. Имеется явная и насущная потребность в идентификации дополнительных соединений, способных модулировать активность GPR119, а также соединений, которые терапевтически применимы для лечения заболеваний и состояний, связанных с нарушением регуляции GPR119, таких как T2DM, диабетические заболевания и состояния и метаболические расстройства.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0010] Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (A-I):

включая их энантиомеры, диастереомеры, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы, где:

X¹ выбран из группы, состоящей из О и SO₂;

X² выбран из группы, состоящей из О и SO₂;

когда X¹ представляет собой О, X² не представляет собой О;

когда X² представляет собой О, X¹ не представляет собой О;

когда X¹ представляет собой SO₂, X² не представляет собой SO₂;

когда X² представляет собой SO₂, X¹ не представляет собой SO₂;

X³ выбран из группы, состоящей из СН, CF и N;

X⁴ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из СН и N;

А выбран из группы, состоящей из

R выбран из группы, состоящей из

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, С(O)O-трет-бутила,

R^2a выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6-алкила;

R^2b выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6-алкила;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, C_1-6-галогеналкила, C(O)R⁹, C(O)OR¹⁰, C(O)NR^10aR^10b, СН₂ C(O)OR^10a,

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, C_1-6-галогеналкила, C(O)R⁹, C(O)OR¹⁰, C(O)NR^10aR^10b,

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, C_1-6-галогеналкила, C(O)R⁹, C(O)OR¹⁰, C(O)NR^10aR^10b,

R⁶ выбран из группы, состоящей из NHR¹¹ и CH₂NHR¹²;

R^7a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью, C_1-6-галогеналкила, C_1-6-алкокси;

R^7b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью, C_1-6-галогеналкила, C_1-6-алкокси;

R^7c выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью, C_1-6-галогеналкила, C_1-6-алкокси;

R⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью и С_3-7-циклоалкила;

R⁹ выбран из группы, состоящей из C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью и

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R^10a выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R^10b выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из

R¹² выбран из группы, состоящей из

R^13a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R^13b в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R^14a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью и С(O)O-трет-бутила;

R^14b в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

X⁵ выбран из группы, состоящей из N и CR^7b;

n¹ равно 1 или 2;

n² равно 1 или 2;

и m равно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

необязательно при условии, что соединение исключает любое соединение, имеющее формулу (А-1а)

в которой:

R¹⁵ представляет собой водород; C₁-C₅-алкил; галогензамещенный C₁-C₅-алкил; ацил, выбранный из группы С₁-С₅-алкил(С=O) и фенил(С=O); замещенный гетероарил, представляющий собой моноциклическую ароматическую группу с двумя атомами азота, которая замещена галогеном или (С₁-С₅)алкилом; (C₁-С₃)алкилсульфонил; или фенилсульфонил; а также

R^16a, R^16b, R^16c и R^16d представляют собой водород или один или два заместителя, одновременно выбранные из галогена, (С₁-С₃)алкила, замещенного галогеном (C₁-С₃)алкила, (С₁-С₃)алкилсульфонила или циано.

[0011] В некоторых вариантах осуществления X³ выбран из группы, состоящей из CF и N.

[0012] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-II):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0013] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-III):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0014] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-IV):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0015] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-V):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0016] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-VI):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0017] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-VII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0018] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-VIII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0019] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-IX):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0020] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-X):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0021] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XI):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0022] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0023] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XIII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0024] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XIV):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0025] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XV):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0026] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XVI):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0027] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XVII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0028] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XVIII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0029] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XIX):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0030] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XX):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0031] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XXI):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0032] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XXII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0033] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XXIII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0034] Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к композиции, содержащей:

эффективное количество одного или нескольких соединений, определенных в настоящем изобретении, и вспомогательного вещества.

[0035] Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к эффективному количеству одного или нескольких соединений, определенных в настоящем изобретении, и антидиабетического средства.

[0036] Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к эффективному количеству одного или нескольких соединений, определенных в настоящем изобретении, антидиабетического средства и вспомогательного вещества.

[0037] Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к эффективному количеству одного или нескольких соединений, определенных в настоящем изобретении, и к лечению заболевания или состояния, опосредованного тирозинкиназами.

[0038] Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к эффективному количеству одного или нескольких соединений, определенных в настоящем изобретении, к лечению заболевания или состояния, опосредованного тирозинкиназами, и к вспомогательному веществу.

[0039] Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения или профилактики опосредованных диабетом заболеваний или состояний, таких как сахарный диабет 2-го типа, а также других заболеваний и связанных с ними нарушений обмена веществ и состояний, связанных с нарушением регуляции GPR119, причем упомянутый способ включает введение субъекту эффективного количества определенного соединения (соединений) или композиции(й), определенных в настоящем изобретении.

[0040] Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к применению определенного соединения (соединений), определенного (определенных) в настоящем изобретении, в анализах in vitro для модуляции активности рецептора GPR119 (например, в качестве агониста, будь то полный агонист или частичный агонист). Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к применению определенного соединения (соединений), определенного (определенных) в настоящем документе, в анализах in vivo для модуляции активности рецептора GPR119 (например, в качестве агониста, будь то полный агонист или частичный агонист).

[0041] Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (B-I):

включая их энантиомеры, диастереомеры, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы, где:

X¹ выбран из группы, состоящей из О, S и SO;

X² выбран из группы, состоящей из О, S и SO;

когда X¹ представляет собой О, X² не представляет собой О;

когда X² представляет собой О, X¹ не представляет собой О;

когда X¹ представляет собой S, X² не представляет собой S;

когда X² представляет собой S, X¹ не представляет собой S;

когда X¹ представляет собой SO, X² не представляет собой SO;

когда X² представляет собой SO, X¹ не представляет собой SO;

X³ выбран из группы, состоящей из СН, CF и N;

X⁴ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из СН и N;

А выбран из группы, состоящей из

R выбран из группы, состоящей из

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, С(O)O-трет-бутила,

R^2a выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6-алкила;

R^2b выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6-алкила;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, C_1-6-галогеналкила, C(O)R⁹, C(O)OR¹⁰, C(O)NR^10aR^10b, CH₂C(O)OR^10a, и

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, C_1-6-галогеналкила, C(O)R⁹, C(O)OR¹⁰, C(O)NR^10aR^10b,

R⁶ выбран из группы, состоящей из , NHR¹¹ и CH₂NHR¹²;

R^7a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью, C_1-6-галогеналкила и C_1-6-алкокси;

R^7b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью, C_1-6-галогеналкила и C_1-6-алкокси

R^7c выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью, C_1-6-галогеналкила и C_1-6-алкокси;

R⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью и С_3-7-циклоалкила;

R⁹ выбран из группы, состоящей из C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью и

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R^10a выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R^10b выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из

R¹² выбран из группы, состоящей из

R^13a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R^13b в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R^14a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью и С(O)O-трет-бутила;

R^14b в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

X⁵ выбран из группы, состоящей из N и CR^7b;

n¹ равно 1 или 2;

n² равно 1 или 2;

и m равно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.

[0042] В некоторых вариантах осуществления X³ выбран из группы, состоящей из CF и N.

[0043] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-II):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0044] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-III):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0045] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-IV):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0046] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-V):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0047] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-VI):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0048] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-VII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0049] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-VIII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0050] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-IX):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0051] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-X):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0052] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XI):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0053] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0054] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XIII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0055] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XIV):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0056] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XV):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы

[0057] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XVI):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0058] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XVII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0059] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XVIII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0060] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XIX):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0061] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XX):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0062] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XXI):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0063] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XXII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0064] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XXIII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0065] Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к композициям, содержащим:

эффективное количество одного или нескольких соединений, определенных в настоящем изобретении, и вспомогательное вещество.

[0066] Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к эффективному количеству одного или нескольких соединений, определенных в настоящем изобретении, и антидиабетическому средству.

[0067] Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к эффективному количеству одного или нескольких соединений, определенных в настоящем изобретении, антидиабетическому средству и вспомогательному веществу.

[0068] Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к эффективному количеству одного или нескольких соединений, определенных в настоящем изобретении, и к лечению опосредованного тирозинкиназами заболевания или состояния.

[0069] Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к эффективному количеству одного или нескольких соединений, определенных в настоящем изобретении, к лечению заболевания или состояния, опосредованного тирозинкиназами, и к вспомогательному веществу.

[0070] Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения или профилактики заболеваний и состояний, вызванных нарушением регуляции активности GPR119, таких как сахарный диабет 2-го типа, опосредованные диабетом заболевания или состояния и метаболические нарушения, причем упомянутый способ включает введение субъекту эффективного количества определенного соединения (соединений) или композиции (композиций), определенных в настоящем изобретении.

[0071] Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения или профилактики заболеваний и состояний, вызванных нарушением регуляции активности GPR119, таких как сахарный диабет 2-го типа, опосредованные диабетом заболевания или состояния и метаболические нарушения, причем упомянутый способ включает введение субъекту эффективного количества определенного соединения (соединений) или композиции (композиций), определенных в настоящем изобретении, и вспомогательного вещества.

[0072] Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения или профилактики заболеваний и состояний, связанных с нарушением регуляции активности GPR119, причем упомянутый способ включает введение субъекту эффективного количества соединения (соединений) или композиции (композиций), определенных в настоящем изобретении.

[0073] Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения или профилактики заболеваний и состояний, связанных с нарушением регуляции активности GPR119, причем упомянутый способ включает введение субъекту эффективного количества соединения (соединений) или композиции (композиций), определенных в настоящем изобретении, и вспомогательного вещества.

[0074] Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к применению определенного соединения (соединений), определенного в настоящем изобретении, в анализах in vitro для модуляции активности рецептора GPR119 (например, в качестве агониста, будь то полный агонист или частичный агонист). Различные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к применению определенных соединений, определенных в настоящем изобретении, в анализах in vivo для модуляции активности рецептора GPR119 (например, в качестве агониста, будь то полный агонист или частичный агонист).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0075] Определенные новые бензо[d][1,3]оксатиолы, бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксиды, бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксиды и родственные соединения по настоящему изобретению представляют собой агонисты рецептора GPR119 (будь то полные или частичные агонисты). Соответственно, некоторые из данных соединений способны лечить и/или предотвращать заболевания, связанные с нарушением регуляции GPR119, например, сахарный диабет 2-го типа, а также другие заболевания и связанные с ними нарушения обмена веществ и состояния, связанные с нарушением регуляции GPR119. Определенные модуляторы активности GPR119 (частичные или полные агонисты) по настоящему изобретению способны лечить и предотвращать заболевания, связанные с нарушением регуляции активности GPR119, например, сахарный диабет 2-го типа, опосредованные диабетом заболевания или состояния и метаболические нарушения. Кроме того, не желая ограничиваться какой-либо теорией, авторы изобретения полагают, что определенные соединения по настоящему изобретению могут улучшать, ослаблять, иным образом контролировать заболевания или состояния, вызванные нарушением регуляции GPR119.

[0076] На протяжении всего описании, если композиции раскрыты как имеющие, включающие или содержащие конкретные компоненты, или если способы раскрыты как имеющие, включающие или включающие в себя конкретные стадии способа, подразумевается, что композиции по настоящему изобретению также в существенной мере состоят из или состоят из перечисленных компонентов, и что упомянутые в настоящем изобретении способы также в существенной мере состоят из или состоят из перечисленных стадий способа.

[0077] В настоящей заявке, если элемент или компонент считается включенным в перечень и/или выбранным из перечня перечисленных элементов или компонентов, необходимо понимать, что данный элемент или компонент может представлять собой любой из перечисленных элементов или компонентов и может быть выбран из группы, состоящей из двух или более перечисленных элементов или компонентов.

[0078] Использование единственного числа в настоящем описании включает множественное число (и наоборот), если конкретно не указано иное. Кроме того, если термин «около» используется перед количественным значением, настоящее описание дополнительно включает конкретное количественное значение само по себе, если конкретно не указано иное.

[0079] Необходимо понимать, что порядок стадий или порядок выполнения определенных действий несущественны до тех пор, пока действует настоящее описание. Кроме того, две или более стадий или действий могут быть осуществляться одновременно.

[0080] Если не указано иное, «определенные варианты осуществления», «различные варианты осуществления», «вариант осуществления» и аналогичные термины включают в себя конкретный признак (признаки), описанный для данного варианта осуществления, отдельно или совместно с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления, описанными в настоящем изобретении, независимо от того, указаны ли другие варианты осуществления прямо или косвенно, и независимо от того, описан ли признак или вариант осуществления в контексте соединения, способа, продукта, применения, композиции и так далее.

[0081] В контексте настоящего изобретения, термин «галоген» означает хлор, бром, фтор и йод.

[0082] В контексте настоящего изобретения, если не указано иное, «алкил» и/или «алифатический», используемые отдельно или как часть группы заместителя, как неразветвленные, так и разветвленные углеродные цепи, содержащие от 1 до 20 атомов углерода или любое число в пределах данного диапазона, например от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Обозначенные количества атомов углерода (например, C_1-6) будут независимо обозначать количество атомов углерода в алкильном фрагменте или алкильную часть алкилсодержащего заместителя большего размера. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил и тому подобное. Алкильные группы необязательно могут быть замещенными. Неограничивающие примеры замещенных алкильных групп включают гидроксиметил, хлорметил, трифторметил, аминометил, 1-хлорэтил, 2-гидроксиэтил, 1,2-дифторэтил, 3-карбоксипропил и тому подобное. В группах заместителей с несколькими алкильными группами, такими как (С_1-6-алкил)₂амино, алкильные группы могут быть одинаковыми или разными.

[0083] В контексте настоящего изобретения, термины «алкенильные» и «алкинильные» группы, используемые отдельно или как часть группы заместителя, обозначают неразветвленные и разветвленные углеродные цепи, содержащие 2 или более атомов углерода, предпочтительно от 2 до 20, причем алкенильная цепь имеет по меньшей мере одну двойную связь в цепи, и алкинильная цепь имеет по меньшей мере одну тройную связь в цепи. Алкенильные и алкинильные группы необязательно могут быть замещенными. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, 3-пропенил, 1-пропенил (также 2-метилетенил), изопропенил (также 2-метилетен-2-ил), бутен-4-ил и тому подобное. Неограничивающие примеры замещенных алкенильных групп включают 2-хлорэтинил (также 2-хлорвинил), 4-гидроксибутен-1-ил, 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил, 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил и тому подобное. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают этинил, проп-2-инил (также пропаргил), пропин-1-ил и 2-метил-гекс-4-ин-1-ил. Неограничивающие примеры замещенных алкинильных групп включают 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил, 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил, 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил и тому подобное.

[0084] В контексте настоящего изобретения, термин «циклоалкил», используемый отдельно или как часть другой группы, обозначает неароматическое углеродсодержащее кольцо, включая циклизованные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, например, содержащие от 3 до 14 атомов углерода в кольце, предпочтительно от 3 до 7 или от 3 до 6 атомов углерода в кольце или даже от 3 до 4 атомов углерода в кольце и, необязательно, содержащие одну или более (например, 1, 2 или 3) двойную или тройную связь. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими (например, циклогексильныим) или полициклическими (например, содержащими конденсированные, мостиковые и/или спирокольцевые системы), где атомы углерода расположены внутри или снаружи кольцевой системы. Любое подходящее положение в кольце циклоалкильной группы может быть ковалентно соединено с определенной химической структурой. Циклоалкильные кольца необязательно могут быть замещенными. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают: циклопропил, 2-метил-циклопропил, циклопропенил, циклобутил, 2,3-дигидроксициклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктанил, декалинил, 2,5-диметилциклопентил, 3,5-дихлорциклогексил, 4-гидроксициклогексил, 3,3,5-триметилциклогекс-1-ил, октагидропенталенил, октагидро-1H-инденил, 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-3H-инден-4-ил, декагидроазуленил; бицикло[6.2.0]деканил, декагидронафталинил и додекагидро-1H-фторенил. Термин «циклоалкил» также включает карбоциклические кольца, которые представляют собой бициклические углеводородные кольца, неограничивающие примеры которых включают бицикло[2.1.1]гексанил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.1.1]гептанил, 1,3-диметил[2.2.1]гептан-2-ил, бицикло[2.2.2]октанил и бицикло[3.3.3]ундеканил.

[0085] «Галогеналкил» предназначен включать насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, содержащие указанное количество атомов углерода, замещенных 1 или несколькими атомами галогена. Галоалкильные группы включают пергалогеналкильные группы, в которых все атомы водорода алкильной группы заменены атомами галогена (например, -CF₃, -CF₂CF₃). Галогеналкильные группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, в дополнение к галогену. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, фторметильную, дихлорэтильную, трифторметильную, трихлорметильную, пентафторэтильную и пентахлорэтильную группы.

[0086] Термин «алкокси» обозначает группу -О-алкил, где алкильная группа является такой, как определено выше. Алкоксигруппы необязательно могут быть замещенными. Термин С₃-С₆-циклический алкокси обозначает кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода и по меньшей мере один атом кислорода (например, тетрагидрофуран, тетрагидро-2Н-пиран). С₃-С₆-циклические алкоксигруппы необязательно могут быть замещенными.

[0087] Термин «арил», используемый отдельно или как часть другой группы, определяется в настоящем описании как ненасыщенное, ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее 6 углеродных членов, или ненасыщенное, ароматическое полициклическое кольцо, содержащее от 10 до 14 углеродных атомов. Арильные кольца могут представлять собой, например, фенильное или нафтильное кольцо, каждое необязательно замещенное одним или несколькими фрагментами, способными заменять один или несколько атомов водорода. Неограничивающие примеры арильных групп включают: фенил, нафтилен-1-ил, нафтилен-2-ил, 4-фторфенил, 2-гидроксифенил, 3-метилфенил, 2-амино-4-фторфенил, 2-(N,N-диэтиламино)фенил, 2-цианофенил, 2,6-ди-трет-бутилфенил, 3-метоксифенил, 8-гидроксинафтилен-2-ил, 4,5-диметоксинафтилен-1-ил и 6-циано-нафтилен-1-ил. Арильные группы также включают, например, фенильные или нафтильные кольца, конденсированные с одним или несколькими насыщенными или частично насыщенными углеродными кольцами (например, бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триенил, инданил), которые могут быть замещенными при одном или нескольких атомах углерода ароматических и/или насыщенных или частично насыщенных колец.

[0088] Термин «арилалкил» или «аралкил» обозначает группу -алкил-арил, где алкильная и арильная группы являются такими, как определено в настоящем изобретении. Аралкильные группы по настоящему изобретению являются необязательно замещенными. Примеры арилалкильных групп включают, например, бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, флуоренилметил и тому подобное.

[0089] Термины «гетероциклический» и/или «гетероцикл» и/или «гетероциклил», используемые отдельно или как часть другой группы, определены в настоящем изобретении как одно или несколько колец, содержащих от 3 до 20 атомов, где по меньшей мере один атом по меньшей мере в одном кольце представляет собой гетероатом, выбранный из азота (N), кислорода (О) или серы (S), и где дополнительно кольцо, содержащее гетероатом, является неароматическим. В гетероциклических группах, которые содержат 2 или более конденсированных кольца, то кольцо, которое не содержит гетероатом, может представлять собой арил (например, индолинил, тетрагидрохинолинил, хроманил). Типичные гетероциклические группы содержат от 3 до 14 атомов в кольце, из которых от 1 до 5 представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из азота (N), кислорода (О) или серы (S). Один или несколько атомов N или S в гетероциклической группе могут быть окислены. Гетероциклические группы необязательно могут быть замещенными.

[0090] Неограничивающие примеры гетероциклических фрагментов, содержащих одно кольцо, включают: диазиринил, азиридинил, уразоцил, азетидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолинил, оксатиазолидинонил, оксазолидинонил, гидантоинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, пиперидин-2-онил (валеролактам), 2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепинил, 2,3-дигидро-1H-индол и 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин. Неограничивающие примеры гетероциклических фрагментов, содержащих 2 или более колец, включают в себя: гексагидро-1H-пирролизинил, 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1-бензо[d]имидазолил, 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1H-индолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, хроманил, изохроманил, индолинил, изоиндолинил и декагидро-1H-циклоокта[b]пирролил.

[0091] Термин «гетероарил», используемый отдельно или как часть другой группы, определяется в настоящем описании как одно или несколько колец, содержащих от 5 до 20 атомов, где по меньшей мере один атом в по меньшей мере одном кольце представляет собой гетероатом, выбранный из азота (N), кислорода (О) или серы (S) и где, дополнительно, по меньшей мере одно из колец, которое включает гетероатом, является ароматическим. В гетероарильных группах, которые включают два или более конденсированных кольца, кольцо, не имеющее гетероатомов, может быть карбоциклом (например, 6,7-дигидро-5H-циклопентапиримидин) или арилом (например, бензофуранил, бензотиофенил, индолил). Типичные гетероарильные группы имеют от 5 до 14 атомов в кольце и содержат от 1 до 5 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота (N), кислорода (О) или серы (S). Один или более атомов N или S в гетероарильной группе могут быть окислены. Гетероарильные группы могут быть замещенными. Неограничивающие примеры гетероарильных колец, содержащих одно кольцо, включают: 1,2,3,4-тетразолил, [1,2,3]триазолил, [1,2,4]триазолил, триазинил, тиазолил, 1H-имидазолил, оксазолил, фуранил, тиофенеил, пиримидинил, 2-фенилпиримидинил, пиридинил, 3-метилпиридинил и 4-диметиламинопиридинил. Неограничивающие примеры гетероарильных колец, содержащих два или более конденсированных кольца, включают: бензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, циннолинил, нафтиридинил, фенантридинил, 7H-пуринил, 9H-пуринил, 6-амино-9H-пуринил, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил, 7H-пиррол[2,3-d]пиримидинил, пиридо[2,3-d]пиримидинил, 2-фенилбензо[d]тиазолил, 1H-индолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1-H-индолил, хиноксалинил, 5-метилхиноксалинил, хиназолинил, хинолинил, 8-гидроксихинолинил и изохинолинил.

[0092] Один из неограничивающих примеров гетероарильной группы, как описано выше, представляет собой C₁-C₅-гетероарил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода в кольце и по меньшей мере один дополнительный атом кольца, который является гетероатомом (предпочтительно от 1 до 4 дополнительных атомов в кольце, которые являются гетероатомами), независимо выбранным из азота (N), кислорода (О) или серы (S). Примеры C₁-С₅-гетероарила включают, но не ограничиваются ими, триазинил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, имидазол-1-ил, 1H-имидазол-2-ил, 1H-имидазол-4-ил, изоксазолин-5-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил.

[0093] Если не указано иное, в случае, когда два заместителя вместе образуют кольцо, имеющее указанное количество атомов в кольце (например, R² и R³, взятые с атомом азота (N), к которому они присоединены, образуют кольцо, содержащее от 3 до 7 членов кольца), кольцо может содержать атомы углерода и необязательно один или несколько (например, от 1 до 3) дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из азота (N), кислорода (О) или серы (S). Кольцо может быть насыщенным или частично насыщенным и необязательно может быть замещенным.

[0094] Для целей настоящего изобретения фрагменты с конденсированными кольцами, а также спироциклическими кольцами, бициклическими кольцами и тому подобное, которые содержат один гетероатом, будут рассматриваться как принадлежащие к семейству циклов, соответствующему кольцу, содержащему данный гетероатом. Например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, имеющий формулу:

для целей настоящего изобретения рассматривается как гетероарильный фрагмент. 6,7-дигидро-5H-циклопентапиримидин, имеющий формулу:

для целей настоящего изобретения рассматривается как гетероарильный фрагмент. Когда единица конденсированного кольца содержит гетероатомы как в насыщенном, так и в арильном кольце, арильное кольцо будет преобладать и определять тип категории, к которой обозначает кольцо. Например, 1,2,3,4-тетрагидро-[1,8]нафтиридин, имеющий формулу:

для целей настоящего изобретения рассматривается как гетероарильный фрагмент.

[0095] В каждом случае, когда термин или любой из его префиксных корней возникает в названии заместителя, название следует интерпретировать как включающее ограничения, приведенные в данном документе. Например, в каждом случае, когда термин "алкил" или "арил" или любой из их префиксных корней возникает в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), данное название следует интерпретировать как включающее ограничения, данные выше для «алкила» и «арила».

[0096] Термин «замещенный» используется во всем описании. Термин «замещенный» определен в настоящем документе как фрагмент, ациклический или циклический, в котором один или несколько атомов водорода заменены заместителем или несколькими заместителями (например, от 1 до 10) заместителей, как определено в настоящем описании ниже. Заместители способны заменять один или два атома водорода одного фрагмента в одно и то же время. Кроме того, данные заместители могут заменять два атома водорода при двух смежных атомах углерода с образованием упомянутого заместителя, нового остатка или фрагмента. Например, замещенный фрагмент, который требует замены одного атома водорода, включает галоген, гидроксил и тому подобное. Замена двух атомов водорода включает карбонил, оксимино и тому подобное. Замена двух атомов водорода при смежных атомах углерода включает эпоксид и тому подобное. Термин «замещенный» применяют в настоящем описании для указания на то, что во фрагменте один или несколько атомов водорода заменены заместителем. Если фрагмент раскрыт как "замещенный", может быть заменено любое количество атомов водорода. Например, дифторметил представляет собой замещенный C₁-алкил; трифторметил представляет собой замещенный C₁-алкил; 4-гидроксифенил представляет собой замещенное ароматическое кольцо; (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой замещенный С₈-алкил; 3-гуанидинопропил представляет собой замещенный С₃-алкил; и 2-карбоксипиридинил представляет собой замещенный гетероарил.

[0097] Переменные группы, определенные в настоящем изобретении, например, алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, алкокси, арилокси, арильные, гетероциклические и гетероарильные группы, определенные в настоящем изобретении, используемые отдельно или как часть другой группы, необязательно могут быть замещенными. Необязательно замещенные группы будут указаны соответствующим образом.

[0098] Ниже приведены неограничивающие примеры заместителей, которые могут заменять атомы водорода во фрагменте: галоген (хлор (О), бром (Br), фтор (F) и йод (A-I)), -CN, -NO₂, оксо (=O), -OR¹⁵, -SR¹⁵, -N(R¹⁵)₂, -NR¹⁵C(O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵, -SO₂OR¹⁵, -SO₂N(R¹⁵)₂, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)₂, C_1-6-алкил, C_1-6-галогеналкил, C_1-6-алкокси, С_2-8-алкенил, C_2-8-алкинил, С_3-14-циклоалкил, арил, гетероцикл или гетероарил, где каждая из алкильных, галогеналкильных, алкенильных, алкинильных, алкокси, циклоалкильных, арильных, гетероциклических и гетероарильных групп необязательно замещена от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4) группами, независимо выбранными из галогена, -CN, -NO₂, оксо и R¹⁵; причем R¹⁵ в каждом случае независимо представляет собой водород, -OR¹⁶, -SR¹⁶, -C(O)R¹⁶, -C(O)OR¹⁶, -C(O)N(R¹⁶)₂, -SO₂R¹⁶, -S(O)₂OR¹⁶, -N(R¹⁶)₂, -NR¹⁶C(O)R¹⁶, C_1-6-алкил, C_1-6-галогеналкил, С_2-8-алкенил, С_2-8-алкинил, циклоалкил (например, С_3-6-циклоалкил), арил, гетероцикл или гетероарил, или два фрагмента R¹⁵, вместе с атомом (атомами), к которому(ым) они присоединены, образуют необязательно замещенный карбоцикл или гетероцикл, причем упомянутый карбоцикл или гетероцикл имеет от 3 до 7 атомов в кольце; где R¹⁶ в каждом случае независимо представляет собой водород, C_1-6-алкил, C_1-6-галогеналкил, С_2-8-алкенил, С_2-8-алкинил, циклоалкил (например, С_3-6-циклоалкил), арил, гетероцикл или гетероарил, или два фрагмента R¹⁶, вместе с атомом (атомами), к которому(ым) они присоединены, образуют необязательно замещенный карбоцикл или гетероцикл, причем упомянутый карбоцикл или гетероцикл предпочтительно содержит от 3 до 7 атомов в кольце.

[0099] В некоторых вариантах осуществления заместители выбраны из

i) -OR¹⁷; например, -ОН, -OCH₃, -ОСН₂СН₃, -ОСН₂СН₂СН₃;

ii) -C(O)R¹⁷; например, -СОСН₃, -СОСН₂СН₃, -СОСН₂СН₂СН₃;

iii) -C(O)OR¹⁷; например, -СО₂СН₃, -CO₂CH₂CH₃, -CO₂CH₂CH₂CH₃;

iv) -C(O)N(R¹⁷)₂; например, -CONH₂, -CONHCH₃, -CON(CH₃)₂;

v) -N(R¹⁷)₂; например, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NH(CH₂CH₃);

vi) галогена: -F, -Cl, -Br и -I;

vii) -CH_eX_g; где X представляет собой галоген, m составляет от 0 до 2, е + g=3; например, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CCl₃ или -CBr₃;

viii) -SO₂R¹⁷; например, -SO₂H; -SO₂CH₃; -SO₂C₆H₅;

ix) C_1-6 линейного, разветвленного или циклического алкила;

x) Циано

xi) Нитро;

xii) N(R¹⁷)C(O)R¹⁷;

xiii) Оксо (=O);

xiv) Гетероцикла; и

xv) Гетероарила.

где каждый R¹⁷ независимо представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-6-линейный алкил или C_1-6-алкил с разветвленной цепью (например, необязательно замещенный С₁-С₄-линейный алкил или С₁-С₄-алкил с разветвленной цепью), или необязательно замещенный С₃-С₆-циклоалкил (например, необязательно замещенный С₃-С₄-циклоалкил); или два фрагмента R¹⁷ вместе могут образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов кольца. В определенных аспектах каждый R¹⁷ независимо представляет собой водород, C_1-6-линейный алкил или C_1-6-алкил с разветвленной цепью, необязательно замещенный галогеном или С₃-С₆-циклоалкилом, или С₃-С₆-циклоалкил.

[0100] В различных местах в настоящем описании заместители соединений раскрыты в виде групп или диапазонов. Конкретно предусматривается, что такое раскрытие включают любую и каждую отдельную подкомбинацию членов таких групп и диапазонов. Например, термин «C_1-6-алкил» специально предназначен для индивидуального раскрытия C₁, С₂, С₃, С₄, С₅, С₆, C₁-С₆, С₁-С₅, С₁-С₄, С₁-С₃, C₁-С₂, С₂-С₆, С₂-С₅, С₂-С₄, С₂-С₃, С₃-С₆, С₃-С₅, С₃-С₄, С₄-С₆, С₄-С₅ и С₅-С₆-алкила.

[0101] Для целей настоящего изобретения термины «соединение», «аналог» и «химическое соединение» равно обозначают соединения раскрытия, описанные в настоящем изобретении, включая все энантиомерные формы, диастереомерные формы, соли, и тому подобное, и термины «соединение», «аналог» и «химическое соединение»» используются взаимозаменяемым образом в настоящем описании.

[0102] Соединения, описанные в настоящем описании, могут содержать асимметричный атом (также обозначаемый как хиральный центр), и некоторые из соединений могут содержать один или несколько асимметричных атомов или центров, которые, таким образом, дают оптические изомеры (энантиомеры) и диастереомеры. Настоящее изобретение и соединения, раскрытые в настоящем изобретении, включают такие энантиомеры и диастереомеры, а также рацемические и разделенные, энантиомерно чистые R- и S-стереоизомеры, а также другие смеси R- и S-стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей. Оптические изомеры могут быть получены в чистом виде стандартными методиками, известными специалистам в данной области техники, которые включают, но не ограничиваются ими, образование диастереомерной соли, кинетическое разделение и асимметричный синтез. Настоящее изобретение также охватывает цис- и транс-изомеры соединений, содержащих алкенильные фрагменты (например, алкены и имины). Кроме того, необходимо понимать, что настоящее изобретение охватывает все возможные региоизомеры и их смеси, которые могут быть получены в чистом виде стандартными методиками разделения, которые известны специалистам в данной области техники, и включают, но не ограничиваются ими, колоночную хроматографию, тонкослойную хроматографию и высокоэффективную жидкостную хроматографию.

[0103] Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, которые могут содержать кислотный фрагмент, могут быть образованы с применением органических и неорганических оснований. Включены как моно-, так и полианионные соли, в зависимости от количества кислотных атомов водорода, доступных для депротонирования. Подходящие соли, образованные с основаниями, включают соли металлов, такие как соли щелочного металла или щелочноземельного металла, например соли натрия, калия или магния; соли аммиака и соли органических аминов, такие как соли морфолина, тиоморфолина, пиперидина, пирролидина, моно-, ди- или три-низшего алкиламина (например, этил-трет-бутил, диэтил-, диизопропил-, триэтил-, трибутил- или диметилпропиламин) или моно-, ди- или тригидрокси-низшего алкиламина (например, моно-, ди- или триэтаноламин). Конкретные неограничивающие примеры неорганических оснований включают NaHCO₃, Na₂CO₃, KHCO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, LiOH, NaOH, KOH, NaH₂PO₄, Na₂HPO₄ и Na₃PO₄. Кроме того, могут образовываться внутренние соли. Подобным образом, если соединение, раскрытое в настоящем изобретении, содержит основной фрагмент, соли могут быть образованы соли с применением органических и неорганических кислот. Например, соли могут быть образованы со следующими кислотами: уксусная, пропионовая, молочная, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, винная, янтарная, дихлоруксусная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, глюконовая, глутаминовая, гиппуровая, бромистоводородная, соляная, изоэтиловая молочная, малеиновая, яблочная, малоновая, миндальная, метансульфоновая, слизистая, нафталинсульфоновая, азотная, щавелевая, памовая, пантотеновая, фосфорная, фталевая, пропионовая, янтарная, серная, винная, толуолсульфоновая и камфорсульфоновая, а также другими известными фармацевтически приемлемыми кислотами.

[0104] Когда любая переменная встречается более одного раза в любом компоненте или в любой формуле, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае (например, в N(R¹⁶)₂ каждый R¹⁶ может быть таким же или отличаться от других). Сочетания заместителей и/или переменных допустимы, только если такие сочетания приводят к стабильным соединениям.

[0105] Термины «лечить» и «лечение» и «терапия», в данном контексте, обозначают частичное или полное смягчение, подавление, ослабление и/или облегчение состояния, которым, как предполагается, страдает пациент.

[0106] Как используется в настоящем изобретении, «терапевтически эффективный» и «эффективная доза» обозначает вещество или количество, которое вызывает желаемую биологическую активность или воздействие.

[0107] За исключением специально оговоренных случаев, термины «субъект» или «пациент» используются взаимозаменяемым образом и обозначают млекопитающих, таких как пациенты-люди и не относящиеся к человеку приматы, а также экспериментальные животные, такие как кролики, крысы и мыши, и другие животные. Соответственно, термин "субъект" или "пациент", в данном контексте, обозначает любого пациента или субъекта-млекопитающего, которому могут быть введены соединения по изобретению. В типовом варианте осуществления настоящего изобретения, с целью идентификации пациентов-субъектов для лечения в соответствии со способами по изобретению, применяются признанные методы скрининга для определения факторов риска, ассоциирующихся с целевым или подозреваемым заболеванием или состоянием, или для определения статуса существующего заболевания или состояния у субъекта. Упомянутые методы скрининга включают, например, традиционные обследования для определения факторов риска, которые могут ассоциироваться с целевым или подозреваемым заболеванием или состоянием. Упомянутые и другие рутинные методы дают возможность клиницисту отобрать пациентов, нуждающихся в терапии с применением способов и соединений по настоящему изобретению.

А.1 ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ГРУППЫ А

[0108] В настоящем описании раскрыты соединения, имеющие формулу (A-I):

Включая их энантиомеры, диастереомеры, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы, где:

X¹ выбран из группы, состоящей из О и SO₂;

X² выбран из группы, состоящей из О и SO₂;

когда X¹ представляет собой О, X² не представляет собой О;

когда X² представляет собой О, X¹ не представляет собой О;

когда X¹ представляет собой SO₂, X² не представляет собой SO₂;

когда X² представляет собой SO₂, X¹ не представляет собой SO₂;

X³ выбран из группы, состоящей из СН, CF и N;

X⁴ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из СН и N;

А выбран из группы, состоящей из

R выбран из группы, состоящей из

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, С(O)O-трет-бутила,

R^2a выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6-алкила;

R^2b выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6-алкила;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, C_1-6-галогеналкила, C(O)R⁹, C(O)OR¹⁰, C(O)NR^10aR^10b, CH₂C(O)OR^10a,

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, C_1-6-галогеналкила, C(O)R⁹, C(O)OR¹⁰, C(O)NR^10aR^10b,

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, C_1-6-C(O)OR¹⁰, C(O)NR^10aR^10b,

R⁶ выбран из группы, состоящей из , NHR¹¹ и CH₂NHR¹²;

R^7a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью, C_1-6-галогеналкила, C_1-6-алкокси;

R^7b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью, C_1-6-галогеналкила, C_1-6-алкокси;

R^7c выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью, C_1-6-галогеналкила, C_1-6-алкокси;

R⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью и С_3-7-циклоалкила;

R⁹ выбран из группы, состоящей из C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью и

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R^10a выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R^10b выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из

R¹² выбран из группы, состоящей из

R^13a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R^13b в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R^14a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью и С(O)O-трет-бутила;

R^14b в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

X⁵ выбран из группы, состоящей из N и CR^7b;

n¹ равно 1 или 2;

n² равно 1 или 2;

и m равно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

необязательно при условии, что соединение исключает любое соединение, имеющее формулу (А-1а)

в которой:

R¹⁵ представляет собой водород; C₁-C₅-алкил; галогензамещенный C₁-C₅-алкил; ацил, выбранный из группы С₁-С₅-алкил(С=O) и фенил(С=O); замещенный гетероарил, представляющий собой моноциклическую ароматическую группу с двумя атомами азота, которая замещена галогеном или (C₁-С₅)алкилом; (С₁-С₃)алкилсульфонил; или фенилсульфонил; а также

R^16a, R^16b, R^16c и R^16d представляют собой водород или один или два заместители, одновременно выбранные из галогена, (С₁-С₃)алкила, замещенного галогеном (C₁-С₃)алкила, (C₁-С₃)алкилсульфонила или циано.

[0109] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-II):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0110] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-III):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0111] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-IV):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0112] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-V):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0113] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-VI):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0114] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-VII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0115] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-VIII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0116] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-IX):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0117] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-X):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0118] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XI):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0119] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0120] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XIII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0121] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XIV):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0122] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XV):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0123] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XVI):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0124] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XVII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0125] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XVIII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0126] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XIX):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0127] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XX):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0128] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XXI):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0129] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XXII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0130] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (А-XXIII):

[0131] В некоторых вариантах осуществления X¹ представляет собой О.

[0132] В некоторых вариантах осуществления X¹ представляет собой SO₂.

[0133] В некоторых вариантах осуществления изобретения X² представляет собой О.

[0134] В некоторых вариантах осуществления X² представляет собой SO₂.

[0135] В некоторых вариантах осуществления X³ представляет собой СН.

[0136] В некоторых вариантах осуществления X³ представляет собой CF или N.

[0137] В некоторых вариантах осуществления X³ представляет собой CF.

[0138] В некоторых вариантах осуществления X³ представляет собой N.

[0139] В некоторых вариантах осуществления X⁴ представляет собой СН.

[0140] В некоторых вариантах осуществления X⁴ представляет собой Н.

[0141] В некоторых вариантах осуществления А представляет собой .

[0142] В некоторых вариантах осуществления А представляет собой .

[0143] В некоторых вариантах осуществления А представляет собой .

[0144] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой .

[0145] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой .

[0146] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой .

[0147] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой .

[0148] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой .

[0149] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой .

[0150] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой водород.

[0151] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С(O)O-трет-бутил.

[0152] В некоторых вариантах осуществления R^2a представляет собой водород.

[0153] В некоторых вариантах осуществления R^2a представляет собой C_1-6-алкил.

[0154] В некоторых вариантах осуществления R^2b представляет собой водород.

[0155] В некоторых вариантах осуществления R^2b представляет собой C_1-6-алкил.

[0156] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой водород.

[0157] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C_1-6-алкил.

[0158] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C_1-6-галогеналкил.

[0159] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C(O)R⁹.

[0160] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C(O)OR¹⁰.

[0161] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C(O)NR^10aR^10b.

[0162] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой CH₂C(O)OR^10a.

[0163] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой

[0164] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой .

[0165] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой .

[0166] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой водород.

[0167] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой C_1-6-алкил.

[0168] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой C_1-6-галогеналкил.

[0169] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой C(O)R⁹.

[0170] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой C(O)OR¹⁰.

[0171] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой C(O)NR^10aR^10b.

[0172] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой

[0173] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой .

[0174] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой .

[0175] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой водород.

[0176] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой C_1-6-алкил.

[0177] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой C_1-6-галогеналкил.

[0178] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой C(O)R⁹.

[0179] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой C(O)OR¹⁰.

[0180] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой C(O)NR^10aR^10b.

[0181] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой

[0182] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой .

[0183] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой .

[0184] В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой .

[0185] В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой NHR¹¹.

[0186] В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой CH₂NHR¹².

[0187] В некоторых вариантах осуществления R^7a представляет собой водород.

[0188] В некоторых вариантах осуществления R^7a представляет собой галоген.

[0189] В некоторых вариантах осуществления R^7a представляет собой C_1-6-алкил.

[0190] В некоторых вариантах осуществления R^7a представляет собой С_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0191] В некоторых вариантах осуществления R^7a представляет собой C_1-6-галогеналкил.

[0192] В некоторых вариантах осуществления R^7a представляет собой C_1-6-алкокси.

[0193] В некоторых вариантах осуществления R^7b представляет собой водород.

[0194] В некоторых вариантах осуществления R^7b представляет собой галоген.

[0195] В некоторых вариантах осуществления R^7b представляет собой C_1-6-алкил.

[0196] В некоторых вариантах осуществления R^7b представляет собой C_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0197] В некоторых вариантах осуществления R^7b представляет собой C_1-6-галогеналкил.

[0198] В некоторых вариантах осуществления R^7b представляет собой C_1-6-алкокси.

[0199] В некоторых вариантах осуществления R^7c представляет собой водород.

[0200] В некоторых вариантах осуществления R^7c представляет собой галоген.

[0201] В некоторых вариантах осуществления R^7c представляет собой C_1-6-алкил.

[0202] В некоторых вариантах осуществления R^7c представляет собой C_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0203] В некоторых вариантах осуществления R^7c представляет собой C_1-6-галогеналкил.

[0204] В некоторых вариантах осуществления R^7c представляет собой C_1-6-алкокси.

[0205] В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой водород.

[0206] В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой галоген.

[0207] В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой C_1-6-алкил.

[0208] В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой C_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0209] В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой C_3-7-циклоалкил.

[0210] В некоторых вариантах осуществления R⁹ представляет собой C_1-6-алкил.

[0211] В некоторых вариантах осуществления R⁹ представляет собой C_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0212] В некоторых некоторых вариантах осуществления R⁹ представляет собой

[0213] В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой C_1-6-алкил.

[0214] В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой C_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0215] В некоторых вариантах осуществления R^10a представляет собой водород.

[0216] В некоторых вариантах осуществления R^10a представляет собой C_1-6-алкил.

[0217] В некоторых вариантах осуществления R^10a представляет собой C_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0218] В некоторых вариантах осуществления R^10b представляет собой водород.

[0219] В некоторых вариантах осуществления R^10b представляет собой C_1-6-алкил.

[0220] В некоторых вариантах осуществления R^10b представляет собой C_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0221] В некоторых вариантах осуществления R¹¹ представляет собой .

[0222] В некоторых вариантах осуществления R¹¹ представляет собой .

[0223] В некоторых вариантах осуществления R¹² представляет собой

.

[0224] В некоторых вариантах осуществления R¹² представляет собой .

[0225] В некоторых вариантах осуществления R^13a представляет собой водород.

[0226] В некоторых вариантах осуществления R^13a представляет собой C_1-6-алкил.

[0227] В некоторых вариантах осуществления R^13a представляет собой C_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0228] В некоторых вариантах осуществления R^13b представляет собой водород.

[0229] В некоторых вариантах осуществления R^13b представляет собой C_1-6-алкил.

[0230] В некоторых вариантах осуществления R^13b представляет собой C_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0231] В некоторых вариантах осуществления R^14a представляет собой водород.

[0232] В некоторых вариантах осуществления R^14a представляет собой C_1-6-алкил.

[0233] В некоторых вариантах осуществления R^14a представляет собой C_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0234] В некоторых вариантах R^14a представляет собой С(O)O-трет-бутил.

[0235] В некоторых вариантах осуществления R^14b представляет собой водород.

[0236] В некоторых вариантах осуществления R^14b представляет собой C_1-6-алкил.

[0237] В некоторых вариантах осуществления R^14b представляет собой C_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0238] В некоторых вариантах осуществления X⁵ представляет собой N.

[0239] В некоторых вариантах осуществления X⁵ представляет собой и CR^7b.

[0240] В некоторых вариантах осуществления n¹ равно 1.

[0241] В некоторых вариантах осуществления n¹ равно 2.

[0242] В некоторых вариантах осуществления n² равно 1.

[0243] В некоторых вариантах осуществления n² равно 2.

[0244] В некоторых вариантах осуществления m равно 1.

[0245] В некоторых вариантах осуществления m равно 2.

[0246] В некоторых вариантах осуществления m равно 3.

[0247] В некоторых вариантах осуществления m равно 4.

[0248] В некоторых вариантах осуществления m равно 5.

[0249] В некоторых вариантах осуществления m равно 6.

[0250] В некоторых вариантах осуществления m равно 7.

[0251] Типичные варианты осуществления включают соединения, имеющие формулу (А-XXIV), или их энантиомер, диастереомер, гидрат, сольват, пролекарство, комплекс, или их фармацевтически приемлемую форму соли:

где неограничивающие примеры X¹ X^2, X³, X⁴, R^2a, R^2b и R³ определены ниже в таблице А-1.

[0252] Таблица А-1. Примеры соединений формулы (A-XXIV)

[0253] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-((3-фтор-4-пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид.

[0254] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-((3-фтор-4-((1-изопропилпиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[1,3]оксатиол-3,3-диоксид.

[0255] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-((3-фтор-4-((1-трет-бутилпиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[1,3]оксатиол-3,3-диоксид.

[0256] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 4-((4-3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)-N,N-диметилпиперидин-1-карбоксамид.

[0257] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название трет-бутил-(2-(4-((4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)карбамат.

[0258] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название (2-(4-((4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-он.

[0259] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название трет-бутил-(S)-(1-(4-((4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси))метил)пиперидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат.

[0260] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название ((S)-2-амино-1-(4-((4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-)-3-метилбутан-1-он.

[0261] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 4-((4-3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксамид.

[0262] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 1-4-((4-3,3-диоксидо-2H-бензо[1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он.

[0263] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название этил-2-(4-{[4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)-пиперидин-1-ил)уксусная кислота.

[0264] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу

имеет химическое название 6-(4-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид.

[0265] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название трет-бутил-4-(((5-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)пиримидин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат.

[0266] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-(2-(пиперидин-4-илметокси)пиримидин-5-ил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид.

[0267] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-(2-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид.

В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу

имеет химическое название 5-(4-((1-5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид.

[0268] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-(4-((1-(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид.

[0269] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-(4-((1-(1,3,5-триазин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид.

[0270] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название трет-бутил-3-((4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)азетидин-1-карбоксилат.

[0271] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-(4-(азетидин-3-илметокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид гидрохлорид.

[0272] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-(4-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)азетидин-3-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид.

[0273] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-(3-фтор-4-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-3-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид.

[0274] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название трет-бутил-4-(5-((4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.

[0275] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-(3-фтор-4-((2-(пиперидин-4-ил)тиазол-5-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид.

[0276] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу

имеет химическое название 6-(4-((2-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)тиазол-5-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид.

[0277] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу

имеет химическое название 6-(3-фтор-4-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид.

[0278] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу

имеет химическое название трет-бутил-4-(4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенил]пиперазин-1-карбоксилат.

[0279] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-(3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид.

[0280] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-(4-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-фторфенил-2Н-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид.

[0281] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-(4-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид.

[0282] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 5-(4-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид.

[0283] Для целей настоящего изобретения соединение, обозначенное рацемической формулой, например:

будет равно означать любой из четырех стереоизомеров, имеющих формулу:

или формулу:

или формулу

или формулу

или их смеси, или в случае, когда присутствует второй хиральный центр, все диастереомеры.

[0284] Во всех вариантах осуществления, представленных в настоящем документе, примеры подходящих необязательных заместителей не предназначены для ограничения объема заявленного изобретения. Соединения по изобретению могут содержать любые заместители или сочетания заместителей, обеспеченные в настоящем изобретении.

[0285] Специалистам в данной области техники также будет понятно, что они могут вводиться млекопитающему и затем метаболизироваться в организме с образованием соединений по изобретению, которые являются фармакологически активными. Следовательно, такие производные могут быть описаны как «пролекарства». Все пролекарства соединений формулы (А-I) включены в объем данного изобретения.

[0286] Понятно, что специалист в данной области техники сможет получить соединения по изобретению способами, подобными показанным ниже, или способами, известными специалисту в данной области техники. Также понятно, что специалист в данной области техники сможет получить способом, аналогичным описанному ниже, другие соединения формулы (А-I), конкретно не проиллюстрированные ниже, используя соответствующие исходные компоненты и модифицируя параметры синтеза по мере необходимости. В целом, исходные материалы могут быть получены из таких источников, как Sigma Aldrich, TCI и тому подобное, или синтезированы в соответствии с источниками, известными специалистам в данной области техники (см. Smith, MB and J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5^th edition (Wiley, December 2000).

A.2 КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

[0287] В другом варианте осуществления изобретения соединение по изобретению может быть объединено с одним или несколькими дополнительными соединениями по изобретению для лечения заболеваний и состояний, опосредованных тирозинкиназами. Соединение по изобретению можно вводить одновременно, последовательно или отдельно с одним или несколькими дополнительными соединениями по изобретению для лечения заболеваний и состояний, опосредованных тирозинкиназами. В дополнительном варианте осуществления изобретения соединение по изобретению может быть объединено с одним или несколькими дополнительными соединениями по изобретению и вспомогательным веществом для лечения заболеваний и состояний, опосредованных тирозинкиназами.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению может быть объединено с антидиабетическим средством для лечения болезни и состояний, опосредованных сахарным диабетом 2-го типа. Упомянутые средства включают, но не ограничиваются ими, метформин, сульфонилмочевины, такие как глимепирид, глибурид и глипизид. Глитазоны, такие как пиоглитазон и росиглитазон, и аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и агонисты рецепторов, такие как лираглутид, альбиглютид, экзенатид, экзенатид-LAR, CJC 1134, AVE 0010, R-51077, таспоглютид. Ингибиторы DPP-4, такие как ситаглиптин, вильдаглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, BI 1356 BS, мелоглиптин, AMG 222, MP 513, РНХ 1149, PSN 9301, R 1579, SYR 472, ТА 6666, агонисты денаглиптина GPR, такие как агонисты GPRT, такие как TAK-875, AMG 837 и родственные агонисты FFAR1. Комбинированная терапия также включает агонисты GPR119, такие как APD668, APD597, BMS-903452, HD047703, GSK1292263 и МВХ-2982. Соединения по изобретению можно вводить одновременно, последовательно или раздельно для лечения тирозин-опосредованных заболеваний и состояний.

А.3 ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ

[0288] Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений по изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с методиками, описанными в настоящем документе, из коммерчески доступных исходных материалов, соединений, известных в литературе, или легко получены с помощью промежуточных соединений, используя стандартные способы и методики синтеза, известные специалистам в данной области техники. Стандартные синтеза и методики получения органических молекул, а также превращений и манипуляций функциональными группами общедоступны в соответствующей научной литературе или стандартных руководствах в данной области техники. Необходимо понимать, что в тех случаях, где приведены типичные или предпочтительные условия осуществления способа (т.е. температуры реакции, значения времени, молярные соотношения реагентов, растворители, значения давления и т.д.), дополнительно могут применяться другие условия осуществления способа, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьировать для конкретно применяемых реагентов или растворителя, и такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники с помощью шаблонных методик оптимизации. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что природа и порядок представленных стадий синтеза могут варьироваться для целей оптимизации образования соединений, раскрытых в данном документе.

[0289] Способы, раскрытые в настоящем изобретении, можно контролировать в соответствии с любым подходящим способом, известным из уровня техники. Например, образование продукта можно контролировать спектроскопическими средствами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, ¹Н или ¹³С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, в УФ-видимом диапазоне), масс-спектрометрия или хроматография, такая как жидкостная хроматография при высоком давлении (ВЭЖХ), газовая хроматография (ГХ), гель-проникающая хроматография (ГПХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ). Получение соединений может введение и удаление различных защитных химических групп. Необходимость во введении и удалении защитных групп и выбор подходящих защитных групп могут быть легко определены специалистом в данной области техники. Химия защитных групп описана, например, в Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991), полное раскрытие которого включено в настоящее изобретение посредством ссылки для всех целей.

[0290] Реакции или способы, раскрытые в настоящем изобретении, могут быть осуществлены в подходящих растворителях, которые могут быть с легкостью выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители обычно практически не вступают в реакцию с реагентами, промежуточными соединениями и/или продуктами при температурах, при которых проводят реакции, т.е. при температурах, которые могут варьировать от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Конкретная реакция может быть осуществлена в одном растворителе или в смеси более чем одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции, могут быть выбраны подходящие растворители для конкретной стадии реакции.

А.4 ОБЩИЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ СХЕМЫ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ

[0291] Реагенты, применяемые для получения соединений по данному изобретению, могут быть либо получены из коммерческих источников или могут быть получены по стандартным методикам, описанным в литературе. В соответствии настоящим изобретением соединения данного класса могут быть получены в соответствии с одной из следующих схем реакции.

[0292] Соединение формулы (А-1), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с бензилбромидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия, триметиламин, пиридин, 2,6-лутидин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, тетрафидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-2). Соединение формулы (А-2) вступает в реакцию с метиленбромидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия, триметиламин, пиридин, 2,6-лутидин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, тетрафидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно в присутствии краун-эфира, такого как 18-краун-6, 12-краун-4 и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-3). Соединение формулы (А-3) окисляют окислителем, таким как перекись водорода, в кислоте, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное, необязательно в присутствии растворителя, такого как метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно с микроволновой печью. Полученный материал вступает в реакцию с водородом на катализаторе, таком как палладий на древесном угле, палладий на угле, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, палладий, тетракис(трифенилфосфин), ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)-дипалладий(0), никель Ренея и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, трет-бутилметиловый эфир, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-4). Соединение формулы (А-4) вступает в реакцию с ангидридом трифторметансульфоновой кислотой в присутствии основания, такого как пиридин, 2,6-лутидин, 2-пиколин, 3-пиколин, 4-пиколин, N,N-диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин, триметиламин и тому подобное, в растворителе, таком как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, эфир, 1,4-диоксан, ацетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединений формулы (А-5).

[0293] Соединение формулы (А-6), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с сульфонилхлоридом, таким как метилсульфонилхлорид, толуолсульфонилхлорид, n-нитрофенилсульфонилхлорид, в присутствии основания, такого как натрий карбонат, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-7), где G1 выбран из группы, состоящей из метила, толила и n-нитрофенила. Соединение формулы (А-7) вступает в реакцию с соединением формулы (А-8), известным соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, калий карбонат, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-9). Соединение формулы (А-9) вступает в реакцию с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксобороланом, известным соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) дихлорид и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-10).

[0294] Соединение формулы (А-10) вступает в реакцию с соединением формулы (А-11), известным соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, литий карбонат, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) дихлорид и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-12).

[0295] Соединение формулы (А-12) вступает в реакцию с кислотой, такой как муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, соляная кислота, серная кислота и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, метиленхлорид, N,N-диметилформамид, ацетонитрил и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединение формулы (А-13).

[0296] Соединение формулы (А-13) вступает в реакцию с альдегидом в присутствии восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид лития, боргидрид натрия, боргидрид лития и тому подобное, необязательно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, соляная кислота и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, чтобы обеспечить соединение формулы (А-14). Альтернативно, соединение формулы (А-13) вступает в реакцию с кетоном в присутствии восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид лития, боргидрид натрия, боргидрид лития и тому подобное, необязательно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, соляная кислота и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-14).

[0297] Альтернативно, соединение формулы (А-13) вступает в реакцию с соединением формулы (А-15), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии связывающего агента, такого как O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-6]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат, 1-гидрокси-7-азабензотриазол-N-[(1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(диметиламино)метилен]-N-метил-метанаминиум гексафторфосфат, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид и тому подобное, в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, 2,6-лутидин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, для получения соединения формулы (А-16).

[0298] Альтернативно, соединение формулы (А-13) вступает в реакцию с соединением формулы (А-17), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, 2,6-лутидин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-16).

[0299] Соединение формулы (А-13) вступает в реакцию с изоцианотриметилсиланом в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, 2,6-лутидин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-18).

[0300] Соединение формулы (А-13) вступает в реакцию с соединением формулы (А-19) в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, 2,6-лутидин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-20).

[0301] Соединение формулы (А-13) вступает в реакцию с соединением формулы (А-21) в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, 2,6-лутидин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-22).

[0302] Соединение формулы (А-13) вступает в реакцию с соединением формулы (А-23), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии триацетоксиборгидрида натрия, в присутствии растворителя, такого как дихлорметан, диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-24). Соединение формулы (А-24) гидролизуют в присутствии основания, такого как гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат лития, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-25).

[0303] Соединение формулы (А-26) вступает в реакцию с триметилсилилдиазометаном в гексане, в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития, диизопропиламид натрия, диизопропиламид калия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при охлаждении до -78°C, с получением соединения формулы (А-27). Соединение формулы (А-27) вступает в реакцию с восстанавливающим гидридным реагентом, таким как борогидрид натрия, борогидрид лития, литийалюминийгидрид и тому подобное, в растворителе, таком как метанол, этанол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-28). Соединение формулы (А-28) вступает в реакцию с соединением формулы (А-13), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин, три(о-толил)фосфин, связанный со смолой трифенилфосфин и тому подобное, в присутствии азодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, метиленхлорид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-29).

[0304] Соединение формулы (А-13), которое вступает в реакцию с с соединением формулы (А-30), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, в растворителе, таком как ацетонитрил, диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-31).

[0305] Соединение формулы (А-32), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (А-33), в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат, карбонат цезия карбонат лития, карбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, этиловый эфир, ацетонитрил ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-34). Соединение формулы (А-34) вступает в реакцию с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксобороланом, в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(11) дихлорид и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-35). Соединение формулы (А-35) вступает в реакцию с соединением формулы (А-11), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ацетат калия, натрий карбонат, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) дихлорид и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-36). Соединение формулы (А-36) вступает в реакцию с кислотой, такой как муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, соляная кислота, серная кислота и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, метиленхлорид, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами. Полученный материал вступает в реакцию с соединением формулы (А-37), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в присутствии растворителя, такого ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-38).

[0306] Соединение формулы (А-39), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (А-40), в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат, цезий карбонат, карбонат лития, карбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, этиловый эфир, ацетонитрил ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы (А-41). Соединение формулы (А-41) вступает в реакцию с сульфонилхлоридом, таким как метилсульфонилхлорид, толуолсульфонилхлорид, р-нитрофенилсульфонилхлорид и тому подобное, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, цезий карбонат, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-42), где G¹ выбран из группы, состоящей из метила, толила и p-нитрофенила. Соединение формулы (А-42) вступает в реакцию с соединением формулы (А-43), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-44). Соединение формулы (А-44) вступает в реакцию с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксобороланом в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий ацетат, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) дихлорид и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-45). Соединение формулы (А-45) вступает в реакцию с соединением формулы (А-11) в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) дихлорид и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-46).

[0307] Соединение формулы (А-47), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с основанием, таким как гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как этанол, метанол, изопропанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, для получения соединения формулы (А-48). Соединение формулы (А-48), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с фосфоилхлоридом в основании, таком как пиридин, триметиламин, 2,6-лутидин, пиколин и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-49).

[0308] Соединение формулы (А-13) вступает в реакцию с соединением формулы (А-49) в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-50).

[0309] Соединение формулы (А-51), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (А-52) в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, бензол и тому подобное, с получением соединения формулы (А-53). Соединение формулы (А-53) вступает в реакцию с восстанавливающим агентом, таким как литийалюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид, и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, этиловый эфир, 1,4-диоксан и тому подобное, с получением соединения формулы (А-54). Соединение формулы (А-54) вступает в реакцию с соединением формулы (А-55), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин, три(о-толил)фосфин, связанный со смолой трифенилфосфин и тому подобное, в присутствии азодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат или ди-трет-бутилазодикарбоксилат, ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат и тому подобное, в присутствии растворителя, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-56). Соединение формулы (А-56) вступает в реакцию с кислотой, такой как муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, соляная кислота, серная кислота и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, метанол, этанол, метиленхлорид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-57). Соединение формулы (А-57) вступает в реакцию с соединением формулы (А-58), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-59).

[0310] Соединение формулы (А-5) вступает в реакцию с соединением формулы (А-60), известным соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) дихлорид и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-61). Соединение формулы (А-61) вступает в реакцию с ангидридом трифторметансульфокислоты в присутствии основания, такого как пиридин, 2,6-лутидин, 2-пиколин, 3-пиколин, 4-пиколин, N,N-диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин, триметиламин и тому подобное, в растворителе, таком как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, эфир, 1,4-диоксан, ацетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-62). Соединение формулы (А-62) вступает в реакцию с соединением формулы (А-63), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии фосфорорганического лиганда, такого как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, (R)-(+)-5,5-бис(дифенилфосфино)-4,4'-би-1,3-бензодиоксол, [4(R)(4,4'-би-1,3-бензодиоксол)-5,5'-диил]бис[дифенилфосфин], (S)-(+)-5,5'-бис(дифенилфосфино)-4,4'-би-1,3-бензодиоксол, [4(S)-(4,4'-би-1,3-бензодиоксол)-5,5'-диил]бис[дифенилфосфин], (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-5,5',6,6',7,7',8,8'-октагидро-1,1'-бинафтил, [(1R)-5,5',6,6',7,7',8,8'-октагидро-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил]бис[дифенилфосфин], (S)-(+)-5,5'-бис(дифенилфосфино)-4,4'-би-1,3-бензодиоксол, [4(S)-(4,4'-би-1,3-бензодиоксол)-5,5'-диил]бис[дифенилфосфин], (R)-(+)-2,2'-бис(ди-p-толилфосфино)-1,1'-бинафтил, (S)-(-)-2,2'-бис(ди-р-толилфосфино)-1,1'-бинафтил и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил и тому подобное, необязательно в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, диизопропилэтиламин и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-64). Соединение формулы (А-64) вступает в реакцию с кислотой, такой как муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, соляная кислота, серная кислота и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, метанол, этанол, метиленхлорид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-65). Соединение формулы (А-65) вступает в реакцию с соединением формулы (А-66), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, диизопропилэтиламин и тому подобное., в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-67).

[0311] Соединение формулы (А-5), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (А-68), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, палладий, тетракис(трифенилфосфин), ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)-дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, необязательно в присутствии воды, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами с получением соединения формулы (А-69).

[0312] Соединение формулы (А-5), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (А-70), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, палладий, тетракис(трифенилфосфин), ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)-дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, необязательно в присутствии воды, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-71).

[0313] Соединение формулы (А-72), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (А-73), известным соединением или соединениями, полученными известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-74). Соединение формулы (А-74) вступает в реакцию с соединением формулы (А-75) в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии ацетата калия, в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-76). Соединение формулы (А-76) вступает в реакцию с соединением формулы (А-5), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон), тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, необязательно в присутствии воды, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-77). Соединение формулы (А-77) затем вступает в реакцию с кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, трифторуксусная кислота, уксусная кислота, муравьиная кислота и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формула (А-78). Соединение формулы (А-78) вступает в реакцию с альдегидом в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия и тому подобное, необязательно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, соляная кислота и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-79). Альтернативно, соединение формулы (А-78) вступает в реакцию с кетоном в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия и тому подобное, необязательно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, кислота, соляная кислота и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-79).

[0314] Соединение формулы (А-80), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (А-81), известным соединением или соединениями, полученными известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-82). Соединение формулы (А-82) вступает в реакцию с соединением формулы (А-83) в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии ацетата калия, в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N, N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-84). Соединение формулы (А-84) вступает в реакцию с соединением формулы (А-85), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон), тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, необязательно в присутствии воды, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-86).

[0315] Соединение формулы (А-87), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (А-88), известным соединением или соединениями, полученными известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-89). Соединение формулы (А-89) вступает в реакцию с соединением формулы (А-90) в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии ацетата калия, в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N, N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-91). Соединение формулы (А-91) вступает в реакцию с соединением формулы (А-92), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон), тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, необязательно в присутствии воды, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-93).

[0316] Соединение формулы (А-94), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (А-95), известным соединением или соединениями, полученными известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-96). Соединение формулы (А-96) вступает в реакцию с соединением формулы (А-97) в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии ацетата калия, в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-98). Соединение формулы (А-98) вступает в реакцию с соединением формулы (А-99), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон), тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, необязательно в присутствии воды, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-100).

[0317] Соединение формулы (А-101), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (А-102), известным соединением или соединениями, полученными известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-103). Соединение формулы (А-103) вступает в реакцию с соединением формулы (А-104) в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон) дипалладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии ацетата калия, в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N, N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-105). Соединение формулы (А-105) вступает в реакцию с соединением формулы (А-106), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон), тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, необязательно в присутствии воды, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-107).

[0318] Соединение формулы (А-108) вступает в реакцию с соединением формулы (А-109), известным соединением или соединениями, полученными известными способами, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин пиридин, 2,6-лутидин и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-110).

[0319] Соединение формулы (А-111) вступает в реакцию с водородом в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, палладий, тетракис(трифенилфосфин), ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-112).

[0320] Соединение формулы (А-113) вступает в реакцию с соединением формулы (А-114), известным соединением или соединениями, полученными известными способами, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин пиридин, 2,6-лутидин и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-115).

[0321] Соединение формулы (А-116) вступает в реакцию с водородом в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, трис(дибензилиденацетон), палладий, тетракис(трифенилфосфин), ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-117).

[0322] Соединение формулы (А-118) вступает в реакцию с триметилсилилдиазометаном в гексане в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития, диизопропиламид натрия, диизопропиламид калия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при охлаждении до -78°С, с получением соединения формулы (А-119). Соединение формулы (А-119) вступает в реакцию с восстанавливающим гидридным реагентом, таким как борогидрид натрия, борогидрид лития, литийалюминийгидрид и тому подобное, в растворителе, таком как метанол, этанол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и аналогично, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-120). Соединение формулы (А-120) вступает в реакцию с соединением формулы (А-121), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин, три(о-толил)фосфин, связанный со смолой трифенилфосфин и тому подобное, в присутствии азодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, метиленхлорид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (А-122).

[0323] Пример А-1: 6-(Бензилокси)бензо[d][1,3]оксатиол-2-он

[0324] 6-(Гидрокси)бензо[d][1,3]оксатиол-2-он (100 г, 0,6 моль) растворяли в ацетонитриле (1000 мл) и обрабатывали карбонатом калия (165 г, 1,2 моль) и бензилбромидом (77,8 мл, 0,66 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. После охлаждения до температуры окружающей среды неорганический осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до объема 150 мл. После охлаждения образовывался осадок, который отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром с получением (123,3 г, 80%) упомянутого в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0325] Пример А-2: 6-((Бензилокси)бензо[d][1,3]оксатиол

[0326] К раствору 6-(бензилокси)бензо[d][1,3]оксатиол-2-она (78,2 г, 0,3 моль) в дибромметане (235 мл) и воде (16 мл) добавляли карбонат калия (125,5 г, 0,9 моль) и 18-краун-6 (2,0 г, 7,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 48 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды неорганический осадок образовывался и отфильтровывался, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаточное масло обрабатывали дихлорметаном (400 мл) и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (2×100 мл) и сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и оставшееся масло обрабатывали сухим диэтиловым эфиром (200 мл) при охлаждении на бане с сухим льдом и ацетоном и выдерживали в течение 30 минут. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали холодным диэтиловым эфиром (100 мл), получая при высушивании упомянутое в заголовке соединение (62,5 г, 85%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0327] Пример А-3: 6-(Бензилокси)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0328] Раствор перекиси водорода (125 мл, 30% воды) добавляли к раствору 6-((бензилокси)бензо[d][1,3]оксатиола (62,5 г, 0,26 моль) в уксусной кислоте (625 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 70°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (625 мл) с образованием осадка, который отфильтровывали и промывали водой (2×100 мл), получая после высушивания 6-(бензилокси)-2Н-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид (61,7 г, 87%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0329] Пример А-4: 6-Гидрокси-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0330] К раствору 68 г (0,25 моль) 6-(бензилокси)-2Н-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида (68 г, 0,25 моль) в тетрагидрофуране (816 мл) и добавляли 10% Pd/C (6,8 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при атмосферном давлении и температуре в течение ночи, а затем фильтровали через прокладку из целита. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, а остаточное масло растирали с диэтиловым эфиром (100 мл) и сушили с получением 6-гидрокси-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида (39,3 г, 86%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

[0331] Пример А-5: 3,3-Диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфонат

[0332] К раствору 6-гидрокси-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида (39,2 г, 0,21 моль) в пиридине (392 мл) медленно добавляли при 0°С трифторметансульфоновый ангидрид (39 мл, 0,23 моль). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 40 минут при 0°С и в течение ночи при температуре окружающей среды. Растворители выпаривали при пониженном давлении и оставшееся масло перемешивали в этилацетате (400 мл) с образованием суспензии, которую промывали водным раствором лимонной кислоты (100 мл, 10%), а затем насыщенным солевым раствором (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая масло, которое промывали диэтиловым эфиром (100 мл), и раствор восстанавливали в вакууме, получая масло, которое очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя дихлорметаном, с получением упомянутого в заголовке соединения (6,8 г, 85%) в виде порошка белого цвета: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,43 (дд, J=8,6, 2,08 Гц, 1Н), 5,54 (с, 2Н).

[0333] Пример А-6: трет-Бутил-4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

[0334] Суспензию, содержащую трет-бутил-4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (80,0 г, 0,27 моль), 4-бром-2-фторфенол (62,5 г, 0,33 моль) и карбонат калия (75. 4 г, 0,55 моль) в диметилсульфоксиде (800 мл), перемешивали при 110°С в течение 16 часов. По завершении реакции, что подтвердилось тонкослойной хроматографией, диметилсульфоксид отгоняли при пониженном давлении. Остаточное масло гасили водой (800 мл) и полученный осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из изо-пропанола с получением трет-бутил-4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (88,0 г, 83,1%) в виде кристаллического порошка белого цвета: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,50 (дд, J=10,85, 2,3 Гц, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 3,96 (д, J=10,7 Гц, 2Н), 3,90 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2,66-2,79 (м, 2Н), 1,89-1,98 (м, 1Н), 1,72 (д, J=10,9 Гц, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,09-1,23 (м, 2Н).

[0335] Пример А-7: трет-Бутил-4-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

[0336] К смеси трет-бутил-4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (60,0 г, 0,15 моль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксоборолана (51,0 г, 0,2 моль) в ацетонитриле (1000 мл) добавляли [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (Pd(dppf)Cl₂) (5,63 г, 8 ммоль) и ацетат калия (45,5 г, 0,46 моль), и раствор перемешивали в атмосфере аргона при температуре 70°С в течение 16 часов. По окончании реакционную смесь разбавляли этилацетатом (1000 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (1000 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток после выпаривания очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью гексаны-этилацетат (10:1), с получением упомянутого в заголовке соединения (50,0 г, 74,3%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,42 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 3,91-4,02 (м, 4Н), 2,66-2,80 (м, 2Н), 1,89-2,02 (м, 1Н), 1,73 (д, J=11,2 Гц, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,27 (с, 12Н), 1,07-1,22 (м, 2Н).

[0337] Пример А-8: трет-Бутил-4-((4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

[0338] Смесь трет-бутил-4-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)фенокси]метил)пиперидин-1-карбоксилата (36,1 г, 83 ммоль), 3,3-диоксидо-1,3-бензокситиол-6-ил-трифторметансульфоната (26,5 г, 83 ммоль), карбоната калия (69,0 г, 0,5 ммоль) и [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) Pd(dppf)Cl₂ (3,1 г, 4 ммоль) в смеси вода-диоксан (1000 мл, 1:1) перемешивали в атмосфере аргона при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Образовывался осадок, который отфильтровывали и подвергали очистке колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с получением неочищенного продукта, который растворяли в диоксане (200 мл) и перемешивали с кислотной смолой Lewatit® MonoPlus SP 112 (5,0 г) при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Раствор фильтровали и фильтрат упаривали, получая упомянутое в заголовке соединение (28,4 г, 71,5%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,89 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,71 (дд, J=12,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,58 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,28 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 3,94-4,02 (м, 4Н), 2,67-2,85 (м, 2Н), 1,93 (м, 1Н), 1,74 (д, J=11,6 Гц, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,11-1,24 (м, 2Н).

[0339] Пример А-9: 6-((3-Фтор-4-пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид гидрохлорид

[0340] К раствору трет-бутил-4-((4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (24,0 г, 50 ммоль) в диоксане (350 мл) добавляли 50 мл раствора хлористоводородной кислоты (4М) в диоксане, и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 24 часов. При охлаждении до температуры окружающей среды образовывался осадок, который отфильтровывали и получали после высушивания упомянутое в заголовке соединение (19,5 г, 93,7%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,01 (шир. с, 1Н), 8,69 (шир. с, 1Н), 7,90 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,73 (дд, J=12,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,59 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,31 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 4,02 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,29 (д, J=12,5 Гц, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 2,11 (шир. с, 1Н), 1,92 (д, J=12,7 Гц, 2Н), 1,57 (м, 2Н).

[0341] Пример А-10: 6-((3-Фтор-4-((1-изопропилпиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0342] К суспензии 6-((3-фтор-4-пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида гидрохлорида (200 мг, 0,48 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (307 мг, 1,44 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. По завершении реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и оставшееся масло обрабатывали 10% водным раствором К₂СО₃ (30 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Образовавшийся осадок отфильтровали, высушивали и очищали колоночной хроматографией, элюируя градиентной смесью CH₂Cl₂:МеОН:25% водный NH₄OH (600:10:1-400:10:1-30:10:1-200:10:1) с получением упомянутого в заголовке соединения в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,89 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,67-7,74 (м, 1Н), 7,5_3-7,65 (м, 3Н), 7,27 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 3,96 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 3,96 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 2,6-2,87 (м, 3Н), 2,03-2,18 (м, 2Н), 1,67-1,81 (м, 3Н), 1,2-1,36 (м, 2Н), 0,96 (д, J=6,4 Гц, 6Н).

[0343] Пример А-1: 1-трет-Бутилпиперидин-4-карбальдегид

[0344] К раствору диизопропиламина (19,65 г, 194,2 ммоль) в тетрагидрофуране (72 мл) при -15°С добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 9,36 мл, 23,4 ммоль) и смесь охлаждали до -78°С. К реакционной смеси добавляли триметилсилилдиазометан (2М в гексане, 11,7 мл, 23,4 ммоль) при -75°С и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли раствор 1-трет-бутилпиперидин-4-она (3,0 г, 19,3 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при -75°С, и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 часа, затем давали нагреться до температуры окружающей среды и затем перемешивали в течение ночи с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и добавляли воду (100 мл), и полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и оставшееся масло растворяли в EtOAc (120 мл) и добавляли силикагель (24 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая упомянутое в заголовке соединение. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,64 (с, 1Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 2,16-2,27 (м, 2Н), 1,87-1,96 (м, 2Н), 1,61-1,82 (м, 3Н), 1,07 (с, 9Н).

[0345] Пример А-12: (1-трет-Бутилпиперидин-4-ил)метанол

[0346] К раствору 1-трет-бутилпиперидин-4-карбальдегида (2,1 г, 12,4 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли боргидрид натрия (0,5 г, 12,4 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. По завершении реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и остаток обрабатывали 10% водным раствором карбоната калия (50 мл), и полученную суспензию экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат выпаривали, получая упомянутое в заголовке соединение. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,03-3,12 (м, 2Н), 2,02-2,15 (м, 2Н), 1,57-1,83 (м, 3Н), 1,41-1,56 (м, 1Н), 1,21-1,35 (м, 2Н), 1,03-1,18 (м, 11Н).

[0347] Пример А-13: 6-((3-Фтор-4-((1-трет-бутилпиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0348] К раствору (1-трет-бутилпиперидин-4-ил)метанола (150 мг, 0,88 ммоль) 4-(3,3-диоксидо-1,3-бензоксатиол-6-ил)-2-фторфенола (171 мг). 0,613 ммоль) и трифенилфосфина (459 мг, 1,75 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (354 мг, 1,75 ммоль) при 0°С, и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. По завершении добавляли воду (40 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Органический слой отделяли и промывали 1М водным раствором гидроксида калия (30 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом натрия. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали, получая масло, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CH₂Cl₂:MeOH:25%NH₄OH (20:1:0,1), с получением белое твердое вещество, которое дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ и получали упомянутое в заголовке соединение (34,4 мг, 9%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ; 7,89 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,66-7,74 (м, 1Н), 7,52-7,64 (м, 3Н), 7,19-7,32 (м, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 3,92-4,19 (м, 1Н), 2,92-3,12 (м, 1Н), 2,57-2,8 (м, 2Н), 1,44-2,16 (м, 6Н), 0,91-1,33 (м, 10Н) Время удерживания LCMS 5,3 минуты, [M+1]⁺ 434

[0349] Пример А-14: 4-((4-3,3-Диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)-N,N-диметилпиперидин-1-карбоксамид

[0350] К раствору 6-((3-фтор-4-пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида гидрохлорида (0,25 г, 0,6 ммоль) и триэтиламина (0,15 г, 1,5 ммоль) в ацетонитриле (50,0 мл) при 0°С добавляли по каплям диметилкарбамид хлорид (750 мг, 7,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 24 часов. По завершении реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали 0,1 н. водным раствором соляной кислоты (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением упомянутого в заголовке соединения (0,23 г, 85,5%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,89 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,72 (дд, J=12,9, 1,84 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,58 (дд, J=8,1, 1,59 Гц, 2Н), 7,29 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 3,99 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 3,56 (д, J=12,1 Гц, 2Н), 2,72 (м, 8Н), 1,96 (с, 1Н), 1,75 (д, J=11,3,2Н), 1,27 (м, 2Н).

[0351] Пример А-15; 1-4-((4-3,3-Диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он

[0352] К суспензии 6-((3-фтор-4-пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида гидрохлорида (0,25 г, 0,6 ммоль) и пивалиновой кислоты (72 м г, 0,7 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триэтиламин (0,18 м г, 1,8 ммоль) с последующим добавлением N-[(1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(диметиламино)метилен]-N-метилметанаминиум гексафторфосфата (HBTU, 265 мг, 0,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 40°С в течение 24 часов. После охлаждения осадок отфильтровывали и сушили, получая упомянутое в заголовке соединение (156 мг, 56%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,89 (д, J=8,19 Гц, 1Н), 7,74 (дд, J=12,84 Гц, J=2. 1 Гц 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,29 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 4,30 (д, J=13,8 Гц, 2Н), 4,00 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2,82 (д, J=12,1 Гц, 2Н), 2,08 (с, 1Н), 1,80 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,2 (м, 12Н).

[0353] Пример А-16: трет-бутил-(2-(4-((4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)карбамат

[0354] К суспензии 6-((3-фтор-4-пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида гидрохлорида (0,25 г, 0,6 ммоль) и N-(трет-бутоксикарбонил)глицина (0,12 г, 0,7 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триэтиламин (0,182 г, 1,8 ммоль), а затем N-[(1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(диметиламино)метилен]-N-метилметанаминий гексафторфосфат (HBTU, 0,3 г, 0,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 24 часов. После завершения реакции ацетонитрил удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали водой (20 мл). Твердый осадок отфильтровывали и сушили, получая упомянутое в заголовке соединение (0,3 г, 93,5%) в виде твердого вещества белого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

[0355] Пример А-17: (2-(4-((4-(3,3-диоксидо-2Н-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси))пиперидин-1-ил)этан-1-он

[0356] Раствор трет-бутил-(2-(4-((4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси))пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)карбамата (1,2 г, 2,3 ммоль) в диоксане (15 мл) обрабатывали 4 М соляной кислотой в диоксане (3 мл) и перемешивали при 70°С в течение 24 часов. При охлаждении до температуры окружающей среды образовывался осадок, который отфильтровывали и суспендировали в 30 мл 1 М раствора карбоната калия в воде. Осадок отфильтровывали, получая после высушивания упомянутое в заголовке соединение (0,17 г, 65%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,89 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,71 (дд, J=12,8, 2,0 Гц, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,58 (дд, J=8,25, 7,28 (т, J=8,80 Гц, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 1,14 (м, 2Н), 4,40 (д, J=12,35 Гц, 1Н), 3,99 (д, J=6. 5 Гц, 3Н), 3,76 (д, J=14,3 Гц, 2Н), 3,32 (м, 3Н), 2,97 (т, J=12,2 Гц, 1Н), 2,62 (т, J=12,2 Гц, 1Н), 2,06 (с, 1Н), 1,78 (д, J=12,1 Гц, 2Н), 1,56 (с, 2Н), 1,28 Гц, 2Н).

[0357] Пример А-18: трет-Бутил-(S)-(1-(4-((4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат

[0358] Смесь 6-((3-фтор-4-пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида гидрохлорида (0,23 г, 0,57 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валина (0,12 г, 0,57 ммоль), диизопропилэтиламина (0,147 г, 1,14 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCl, 1,11 г, 0,57 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Затем растворитель выпаривали в вакууме и добавляли воду (50 мл). Продукт экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные экстракты выпаривали, получая масло, которое подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с получением упомянутого в заголовке продукта (0,2 г, 61%) в виде твердого вещества белого цвета. Материал использовался на следующей стадии без дальнейшей очистки.

[0359] Пример А-19: ((S)-2-амино-1-(4-((4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-)-3-метилбутан-1-он

[0360] Раствор трет-бутил-(S)-(1-(4-((4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата (0,2 г, 0,35 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) обрабатывали 4 М раствором HCl в диоксане (4 мл, 1,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Образовывался осадок, который фильтровали и промывали эфиром, с получением после высушивания упомянутого в заголовке соединения (0,15 г, 84%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,10 (шир. с, 3Н), 7,89 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=12,7 Гц, 1Н), 7,64-7,55 (м, 3Н), 7,33-7,26 (м, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,46 (т, J=14,3 Гц, 1Н), 4,34-4,21 (м, 1Н), 4,05-3,97 (м, 3Н), 3,12 (т, J=12,4 Гц, 1Н), 2,73 (т, J=12,3 Гц, 1Н), 2,19-2,00 (м, 2Н), 1,94-1,80 (м, 2Н), 1,40-1,14 (м, 2Н), 1,00 (м, 3Н), 0,91 (м, 3Н).

[0361] Пример А-20: 4-((4-3,3,-Диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксамид

[0362] К раствору 6-((3-фтор-4-пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида гидрохлорида (0,25 г, 0,6 ммоль) и триэтиламина (0,15 г 1,5 ммоль) в ацетонитриле (50,0 мл) при 0°С по каплям добавляли изоцианато(триметил)силан (0,08 г, 7,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 24 часов и затем последовательно промывали 0,1 н. водной соляной кислотой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением упомянутого в заголовке соединения (0,18 г, 71%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,89 (д, J=8,1 Гц, 1 Н), 7,73 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,28 (т, J=8 7 Гц, 1Н), 5,88 (с, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 3,99 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 2,68 (т, J=12,2 Гц, 2Н), 1,96 (м, 1Н), 1,70 (д, J=12,2 Гц, 2Н), 1,18 (м, 2 Н).

[0363] Пример А-21: 1-4-((4-3,3,-Диоксидо-2Н-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он

[0364] К суспензии 6-((3-фтор-4-пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида гидрохлорида (0,25 г, 0,6 ммоль) и 2-метилпропановой кислоты (0,062 г, 0,7 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триэтиламин (0,182 г, 1,8 ммоль). К полученному раствору добавляли N-[(1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(диметиламино)метилен]-N-метилметанаминий гексафторфосфат (HBTU, 300 мг, 0,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 40°С в течение 24 часов. После охлаждения образовавшийся осадок отфильтровывали и получали после высушивания упомянутое в заголовке соединение (0,108 г, 40%) в виде беловатого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,89 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,69 (дд, J=12,9, J=2,0 Гц, 1Н), 7,59 (м, 3Н), 4,42 (д, J=13,2, 1Н), 4,00 (м, 3Н), 3,05 (т, J=11,9, 1Н), 2,88 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 2,5 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 1,82 (м, 2Н), 7,30 (т, J=8,7, 1Н), 1,20 (м, 2Н), 0,98 (д, J=5,9 Гц, 6Н).

[0365] Пример А-22: Этил-2-(4-((-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфениокси)метил)-пиперидин-1-ил)ацетат

[0366] К раствору 6-((3-фтор-4-пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида гидрохлорида (1000 мг, 2,4 ммоль) и этилоксоацетата (271 мг, 2,6 ммоль) и триэтиламина (269 мг, 2,6 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при температуре окружающей среды небольшими порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (768 мг, 3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и После завершения реакции промывали водой (3×10 мл). Органическую фазу отделяли и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Масляный остаток после выпаривания растирали с ацетонитрилом (5 мл), получая упомянутое в заголовке соединение (716 мг, 65%) в виде беловатого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,89 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=12,8 Гц, 1Н, 5,43 (с, 2Н), 1,19 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 7,54-7,63 (м, 3Н), 7,27 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 4,08 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 3,98 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 1,27-1,41 (м, 2Н), 2,86 (д, J=10,5 Гц, 2Н), 2,18 (т, J=10,5 Гц, 2Н), 1,67-1,83 (м, 3Н).

[0367] Пример А-23: 2-(4-((4-(3,3-Диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)-пиперидин1-ил)уксусная кислота

[0368] К суспензии этил-2-(4-((4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)ацетата (0,5 г, 1,1 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли раствор гидроксида калия (73 мг, 1,3 ммоль) в воде (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов., По окончании, реакционную смесь подкисляли 1н раствором соляной кислоты до рН 5. Затем раствор фильтровали, чтобы удалить осадок, промывали водой (10 мл) и сушили с получением упомянутого в заголовке соединения (440 мг, 93%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,89 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 7,55-7,63 (м, 3Н), 7,29 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,00 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 3,21 (с, 2Н), 1,43-1,58 (м, 2Н), 3,19 (д, J=10,5 Гц, 2Н), 2,57 (т, J=10,5 Гц, 2Н), 1,76-1,98 (м, 3Н).

[0369] Пример А-24: 6-(4-((1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0370] Раствор 6-((3-фтор-4-пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида гидрохлорида (0,23 г, 0,57 ммоль), 2-хлор-5-этилпиримидина (0,086 г, 0,6 ммоль) и триэтиламина (0,23 г, 2,3 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. По завершении реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и фильтровали для удаления осадка. Фильтрат промывали последовательно водой и гексаном и затем очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя дихлорметаном, с получением упомянутого в заголовке продукта (0,2 г, 74%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,24 (с, 2Н), 7,89 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=12,5 Гц, 1Н), 7,64-7,55 (м, 3Н), 7,29 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 4,67 (д, J=12,1 Гц, 2Н), 4,01 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 2,89 (т, J=12,1 Гц, 2Н), 2,46-2,39 (м, 2Н), 2,10 (шир. с, 1Н), 1,84 (д, J=11,7 Гц, 2Н), 1,30-1,19 (м, 2Н), 1,13 (т, J=7,3 Гц, 3Н).

[0371] Пример А-25: трет-Бутил-4-(((5-бромпиримидин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

[0372] К смеси трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (18,37 г, 0,085 моль) и 5-бром-2-хлорпиримидина (15,0 г, 0,077 моль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли суспензию (60%) гидрида натрия (3,07 г, 0,128 моль) в минеральном масле и полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 70°С в течение 16 часов. По завершении этанол (15 мл) медленно добавляли к реакционной смеси, и реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток после выпаривания подвергали колоночной хроматографии, элюируя смесью гексаны-этилацетат 5:1 по объему, с получением 15,13 г (52,4%) трет-бутил-4-(((5-бромпиримидин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата в виде порошка белого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

[0373] Пример А-26: трет-Бутил-4-(((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)окси)метил)пиперидин 1-карбоксилат

[0374] Смесь трет-бутил-4-(((5-бромпиримидин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (11,0 г, 0,03 моль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксоборолана (7,5 г. 0,03 моль) и [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II), Pd(dppf)Cl₂ (1,0 г, 1,3 ммоль) и ацетата калия (8,7 г, 0,09 моль) в ацетонитриле (300 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 70°С в течение 16 часов. По завершении реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток после выпаривания подвергали колоночной хроматографии, элюируя смесью гексаны-этилацетат 8:1 по объему, с получением упомянутого в заголовке соединения (4,5 г, 36,4%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,81 (с, 2Н), 1,27 (м, 2Н), 4,26 (с, J=6,7 Гц, 2Н), 4,14 (м, 2Н), 2,74 (т, J=12,9 Гц, 2Н), 2,02 (м, 1Н), 1,84 (д, J=13 2 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,35 (с, 12Н).

[0375] Пример А-27: трет-Бутил-4-(((5-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)пиримидин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

[0376] Смесь трет-бутил-4-(((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)окси}метил)пиперидин-1-карбоксилата (2,77 г, 6,7 ммоль), 3,3-диоксидо-1,3-бензокситиол-6-илтрифторметансульфоната (1,57 г, 4,9 ммоль), карбонат калия (4,0 г, 29,4 ммоль) и [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) Pd(dppf)Cl₂ (0,36 г, 0,5 ммоль) в водно-диоксановой смеси 1:1 по объему (50 мл) перемешивали в атмосфере аргона при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем фильтровали. Твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном с получением неочищенного продукта. Данный материал растворяли в диоксане (30 мл) и перемешивали со смолой Lewatit® MonoPlus SP-112 (0,5 г) в течение 2 часов, а затем фильтровали. Растворитель отгоняли, получая упомянутое в заголовке соединение (1,66 г, 73,4%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,02 (с, 2Н), 7,97 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,66 (д, J=8 1 6 Гц, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,24 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 3,97 (д, J=11 0,8, Гц, 2Н), 2,74 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н), 1,72 (м, J=12,4 Гц, 2Н), 1,17 (м, 2Н) 1,40 (с, 9Н).

[0377] Пример А-28: 6-(2-(Пиперидин-4-илметокси)пиримидин-5-ил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид гидрохлорид

[0378] Раствор трет-бутил-4-(((5-(3,3-диоксидо-1,3-бензоксатиол-6-ил)пиримидин-2-ил]окси}метил)пиперидин-1-карбоксилата (1,66 г, 3,6 ммоль) в диоксане (30 мл) обрабатывали раствором соляной кислоты (4М) в диоксане (5 мл) и перемешивали при 70°С в течение 24 часов. После охлаждения осадок отфильтровывали с получением упомянутого в заголовке соединения (1,3 г, 91%) в виде беловатого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,11 (шир. с, 1Н), 9,03 (с, 2Н), 8,76 (шир. с, 1Н), 7,98 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,66 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,27 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 3,29 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 1,89 (д, J=13 2 Гц, 2Н), 1,55 (м, 2Н).

[0379] Пример А-29: 6-(2-((1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0380] К суспензии 6-((3-фтор-4-пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида гидрохлорида (0,6 г, 1,5 ммоль) и 2,5-дихлорпиримидина (0,22 г, 0,63 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли триэтиламин (0,6 г, 2 ммоль), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с водой (20 мл) с получением твердого вещества, которое отфильтровывали, промывали эфиром (10 мл) и сушили на воздухе с получением упомянутого в заголовке соединения (0,24 г, 33,8%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,74 (с, 2Н), 8,24 (с, 2Н), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,38 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,38 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 1,39 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,79 (д, J=13,7 Гц, 2Н),), 4,33 (д, J=6,7 Гц, 2Н), 2,95 (т, J=12,6 Гц, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 1,98 (д, J=11,6 Гц, 2Н).

[0381] Пример А-30: 5-Гидроксибензо[d][1,3]оксатиол-2-он

[0382] К раствору тиомочевины (30 г, 0,39 моль) в 2 н. водной соляной кислоте (200 мл) добавляли раствор хинина (28,4 г, 0,26 моль) в ледяной уксусной кислоте (28,4 г, 0,26 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, во время чего осаждалась масса кристаллической соли тиоурония. При нагревании на паровой бане соль повторно растворяли, получая прозрачный раствор. Смесь нагревали в течение 1 часа, а затем охлаждали на ледяной бане до завершения кристаллизации. Твердый осадок собирали, промывали водой и сушили с получением упомянутого в заголовке соединения (55 г, 83%) в виде твердого вещества белого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

[0383] Пример А-31: 5-Бензилоксибензо[d][1,3]оксатиол-2-он

[0384] Раствор 5-гидроксибензо[d][1,3]оксатиол-2-она (10 г, 0,06 моль) в ацетонитриле (100 мл) обрабатывали карбонатом калия (16,5 г, 0,12 моль) и бензилбромидом (7,8 мл, 0,07 моль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды раствор фильтровали для удаления неорганических солей и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до объема 150 мл. Образовывался осадок, который фильтровали и промывали эфиром, с получением упомянутого в заголовке продукта (11,8 г, 77%) в виде порошка белого цвета. Материал использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

[0385] Пример А-32: 5-Бензилоксибензо[d][1,3]оксатиол

[0386] Смесь 5-бензилоксибензо[d][1,3]оксатиол-2-она (11,8 г, 0,046 моль), карбоната калия (11,8 г, 0,046 моль) и 18-краун-6 (0,2 г, 0,8 ммоль) в дибромметане (100 мл) и воде (4 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 48 часов. При охлаждении неорганические соли удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток после выпаривания обрабатывали дихлорметаном (150 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (2×50 мл) и сушили над сульфатом магния. Раствор фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток после выпаривания обрабатывали сухим эфиром (50 мл) при охлаждении на бане с сухим льдом и ацетоном и выдерживали в течение 30 минут. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали на фильтре холодным сухим эфиром (20 мл), получая упомянутое в заголовке соединение (9,0 г, 81,5%) в виде порошка белого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

[0387] Пример А-33: 5-Бензилоксибензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0388] В раствор 5-бензилоксибензо[d][1,3]оксатиола (9 г, 0,037 моль) в уксусной кислоте (100 мл) добавляли перекись водорода (25 мл 30%-ного водного раствора) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 70°С. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляли водой (100 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали водой (2×30 мл), получая при высушивании на воздухе 6,2 г (63%) 5-бензилоксибензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида. Продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

[0389] Пример А-34: 5-гидрокси-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0390] К смеси 5-бензилоксибензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида (5,0 г, 0,018 моль) и палладия на угле (Pd/C, 0,7 г) в 10% минеральном масле добавляли тетрагидрофуран (70%). мл) и перемешивали в атмосфере водорода при атмосферном давлении и температуре в течение 16 часов. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток после выпаривания промывали эфиром (30 мл), получая упомянутое в заголовке соединение (3,01 г, 89%) в виде твердого вещества белого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

[0391] Пример А-35: 3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-5-ил-трифторметансульфонат

[0392] Раствор 5-гидрокси-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида (3.01 г, 0,016 моль) в пиридине (30 мл) при 0°С обрабатывали ангидридом трифторметансульфоновой кислоты (5,2 г 0,019 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин при 0°С и 16 часов при температуре окружающей среды. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и раствор концентрировали, получая масло, которое обрабатывали этилацетатом (70 мл). Суспензию промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (70 мл), а затем насыщенным солевым раствором (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток после выпаривания подвергали колоночной хроматографии с элюированием дихлорметаном с получением упомянутого в заголовке продукта (3,4 г, 66%) в виде порошка белого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

[0393] Пример А-36: (1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол

[0394] Раствор, содержащий (пиперидин-4-ил)метанол (124,6 г, 1,08 моль), 2,5-дихлорпиримидин (161,2 г, 1,08 моль) и триэтиламин (438 г, 4,3 моль) в ацетонитриле (1000 мл), нагревали с обратным холодильником, в течение 16 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и фильтровали. Твердое вещество промывали эфиром (300 мл) и сушили, получая упомянутое в заголовке соединение (203,2 г, 82,4%) в виде порошка бежевого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,36 (с, 2Н), 4,58 (д, J=13,3 Гц, 2Н), 4,47 (т, J=5. 3 Гц, 1Н), 3,26 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 2,87 (тд, J=12,7, 2,2 Гц, 2Н), 1,67 (м, 3Н), 1,05 (м, 2Н).

[0395] Пример А-37: (1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил метансульфонат

[0396] К раствору (1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил-метансульфоната (203 г, 0,89 моль) и триэтиламина (180,4 г, 1,78 моль) в дихлорметане (1500 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (112,3 г, 0,98 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов и последовательно промывали 0,1 н. соляной кислотой (500 мл) и насыщенным солевым раствором (300 мл). Органический слой экстрагировали и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением упомянутого в заголовке продукта (120,1 г, 88%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,22 (с, 2Н), 4,76 (д, J=13 5 Гц, 2Н), 4,10 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,90 (тд, J=12,9, 2,52 Гц, 2Н), 2,06 (м, 1Н), 1,84 (д, J=12,5 Гц, 2Н), 1,30 (м, 2Н).

[0397] Пример А-38: 2-(4-((4-Бром-2-фторфенокси)метил]пиперидин-1-ил)-5-хлорпиримидин

[0398] Суспензию (1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил-метансульфоната (244,3 г, 0,8 моль), 4-бром-2-фторфенола (206,0 г, 1,07 моль) и карбоната калия (331,0 г, 2,4 моль) в диметилсульфоксиде (2,5 л) нагревали при 110°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры диметилсульфокеид удаляли при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывали водой (2,0 л). Твердое вещество выпало в осадок и его отфильтровывали и перекристаллизовывали из изопропанола (1,5 л), получая упомянутый в заголовке продукт (246,1 г, 77%) в виде кристаллического порошка белого цвета: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,22 (с, 2Н), 7,24 (дд, J=10,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,18 (дт, J=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 6,83 (т, J=8 Гц, 8 1Н), 4,77 (д, J=13,4 Гц, 2Н), 3,87 (д, J=6,5 Гц, 2Н),), 2,94 (тд, J=12,9, 2,6 Гц, 2Н), 2,14 (м, 1Н), 1,93 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 1,34 (кв, J=12,5, 4,28 Гц, 2Н).

[0399] Пример А-39: 5-Хлор-2-(4-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил}пиперидин-1-ил)пиримидин

[0400] Смесь 2-(4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-5-хлорпиримидина (246,0 г, 0,6 моль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксоборолана (187,0 г, 0,746 моль), [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) Pd(dppf)Cl₂, (22,5 г, 0,05 моль) и ацетата калия (241,0 г, 2,45 моль) в ацетонитриле (2,5 л) перемешивали в атмосфере аргона при 70°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (2,0 л) и промывали насыщенным солевым раствором (1,0 л). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексаны-этилацетат 10:1 по объему, с получением упомянутого в заголовке продукта (234,8 г, 85,4%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,38 (с, 2Н), 7,42 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=11,74, 1,85 Гц, 1Н), 1,27 (с, 12Н), 7,15 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 4,61 (д, J=13,5 Гц, 2Н), 3,96 (д, J=6. 5 Гц, 2Н), 2,94 (т, J=14,0 Гц, 2Н), 2,06 (м, 1Н) 1,82 (д, J=13,5 Гц, 2Н).

[0401] Пример А-40: 5-(4-((1-5-Хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0402] Смесь 5-хлор-2-(4-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил}пиперидин-1-ил)пиримидина (1,0 г, 3,1 ммоль), 3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-5-илтрифторметансульфоната (1,4 г, 3,1 ммоль), карбоната калия (1,28 г, 9,3 ммоль) и [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) Pd(dppf)Cl₂ (0,15 г, 0,2 ммоль) в (1:1) водно-диоксановой смеси (34 мл) перемешивали в атмосфере аргона при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Раствор фильтровали и твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с получением неочищенного продукта. Данный материал растворяли в диоксане (20 мл) и перемешивали со смолой Lewatit® MonoPlus SP-112 (0,5 г) в течение 2 часов. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме с получением упомянутого в заголовке продукта (0,15 г, 10%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,39 (с, 1Н), 1,27 (м, 2Н), 7,98 (дд, J=8,8, 1,84, 1Н), 7,65 (дд, J=12,8, 2,0, 1Н), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,22 (т, J=8,9, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 4,62 (д, J=13,3 Гц, 2Н), 3,99 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2,97 (т, J=12,7 Гц, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 1,84 (д, J=13.1 Гц, 2Н).

[0403] Пример А-41: 6-(4-((1-(4-Хлор-1,3,5-триазин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0404] Суспензию 6-((3-фтор-4-пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида гидрохлорида (500 мг, 1,2 ммоль), 2,4-дихлор-1,3,5-триазина (217 мг, 1,4 ммоль) и триэтиламина (390 мг, 3,0 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с водой (20 мл). Твердый осадок отфильтровывали, промывали холодным метанолом (10 мл) МеОН и сушили, получая упомянутый в заголовке продукт (540 мг, 91%) в виде твердого вещества белого цвета. Материал использовался на следующей стадии без дальнейшей очистки.

[0405] Пример А-42: 6-(4-((1-(1,3,5-триазин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0406] Смесь 6-(4-((1-(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида (500 мг, 1,0 ммоль) и 10% палладия на угле (Pd/C, 11 мг) в ТГФ (150 мл) перемешивали в атмосфере водорода при температуре окружающей среды и давлении в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и растворители выпаривали, получая масло, которое растирали с метанолом (50 мл) с образованием осадка. Данный осадок отфильтровывали и сушили, получая упомянутое в заголовке соединение (396 мг, 85%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,55 (с, 2Н), 7,89 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 7,72 (д, J=12,8 Гц, 1Н) 7,55-7,64(м, 3Н), 1,18-1,34 (м, 2Н), 7,29 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 1,90 (д, J=13,2 Гц, 2Н) 2,11-2,24 (м, 1Н) 3,01 (т, J=13,2 Гц, 2Н), 4,02 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,71 (д, J=13,2 Гц, 2Н).

[0407] Пример А-43: трет-Бутил-3-(((метилсульфонил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат

[0408] К перемешиваемому раствору, содержащему трет-бутил-3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилат (5,0 г, 26,7 ммоль) и триэтиламин (7,4 мл, 53,4 ммоль) в дихлорметане (50,0 мл) при 0°С, добавляли метансульфонилхлорид (2,3). мл, 29,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч и последовательно промывали 0,1 н соляной кислотой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой собирали, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением упомянутого в заголовке соединения (6,6 г, 93%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,34 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 3,86-3,96 (м, 2Н), 3,57-3,67 (м, 2Н), 3,21 (с, 1Н), 2,84-2,96 (м, 1Н), 1,38 (с, 9Н).

[0409] Пример А-44: трет-Бутил-3-((4-бром-2-фторфенокси)метил)азетидин-1-карбоксилат

[0410] Суспензию трет-бутил-3-(((метилсульфонил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилата (6,6 г, 24,9 ммоль), 4-бром-2-фторфенола (5,7 г, 29,9 ммоль) и карбоната калия (6,9 г, 49,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (100 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры диметилсульфоксид удаляли в вакууме и остаток растирали с водой (100 мл). Твердый осадок образовывался, отфильтровывался и сушился, давая упомянутое в заголовке соединение (7,9 г, 88%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,54 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,17 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 4,18 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 3,87-4,03 (м, 2Н), 3,61-3,75 (м, 2Н), 2,89-3,02 (м, 1Н), 1,38 (с, 9Н).

[0411] Пример А-45: трет-Бутил-3-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил)азетидин-1-карбоксилат

[0412] Смесь трет-бутил-3-((4-бром-2-фторфенокси)метил)азетидин-1-карбоксилата (7,9 г, 21,9 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксоборолана (6,7 г, 26,3 ммоль), (бисдифенилфосфино)ферроцена дихлорпалладия (II) Pd(dppf)Cl₂ (0,64 г, 0,85 ммоль) и ацетата калия в ацетонитриле (100 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 70°С в течение 16 часов. По завершении реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая упомянутое в заголовке соединение (8,9 г, 100%) в виде порошка белого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,43 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,19 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 4,20 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 3,88-4,03 (м, 2Н), 3,59-3,76 (м, 2Н), 2,90-3,04 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н), 1,15 (с, 12Н).

[0413] Пример А-4-6: трет-Бутил-3-((4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)азетидин-1-карбоксилат

[0414] Раствор, содержащий трет-бутил-3-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил)азетидин-1-карбоксилат (8,9 г, 21,9 ммоль), 3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-5-ил-трифторметансульфонат (6,95 г, 21,9 ммоль), карбонат калия (18,1 г, 131,4 ммоль) и (бисдифенилфосфино))ферроцен дихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (0,8 г, 1,1 ммоль) в смеси вода-диоксан 1: 1 (260 мл), перемешивали в атмосфере аргона при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Осадок образовывался, фильтровался и очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, давая масло. Данный материал растворяли в диоксане (50 мл) и перемешивали со смолой Lewatit^® MonoPlus SP-112 (1,2 г) в течение 2 часов. Затем реакционную смесь фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая упомянутое в заголовке соединение (2,6 г, 26%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,89 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 7,56-7,64 (м, 3Н), 7,31 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 4,26 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 3,88-4,05 (м, 2Н), 3,62-3,78 (м, 2Н), 2,92-3,06 (м, 1Н), 1,38 (с, 9Н).

[0415] Пример А-47: 6-(4-(Азетидин-3-илметокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид гидрохлорид

[0416] Раствор трет-бутил-3-((4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)азетидин-1-карбоксилата (1,2 г, 2,3 ммоль) в диоксане (15 мл) обрабатывали 4 М раствором соляной кислоты в диоксане (3 мл) и перемешивали при 70°С в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры образовывалось твердое вещество, которое фильтровали с получением упомянутого в заголовке соединения (1,0 г, 97%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,25 (шир. с, 2Н), 7,90 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 7,56-7,68 (м, 3Н), 7,33 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 4,33 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 4,01-4,12 (м, 2Н), 3,80-3,91 (м, 2Н), 3,19-3,30 (м, 1Н).

[0417] Пример А-48: 6-(4-((1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)азетидин-3-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0418] К суспензии 6-(4-(азетидин-3-илметокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида гидрохлорида (200 мг, 0,52 ммоль) и 2,5-дихлорпиримидина (93 мг, 0,63 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триэтиламин (209 мг, 2,08 ммоль), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали с водой (20 мл). Твердый осадок отфильтровывали, промывали метанолом (10 мл) и сушили, получая упомянутое в заголовке соединение (63 мг, 26%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,41 (с, 2Н). 3,12-3,25 (м, 1Н), 7,89 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 7,54-7,66 (м, 3Н), 7,33 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,36 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 4,15-4,26 (м, 2Н) 3,86-3,99 (м, 2Н).

[0419] Пример А-49: 3-Изопропил-5-(трихлорметил)-1,2,4-оксадиазол

[0420] Раствор N-гидроксиизобутирамидина (7 г, 48 ммоль), трихлоруксусного ангидрида (42 г, 137 ммоль) в толуоле (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакцию гасили водой (200 мл) и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2×150 мл). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали, получая упомянутое в заголовке соединение (15,7 г, 100%). Продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

[0421] Пример А-5: 3-Изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ол

[0422] Раствор 3-изопропил-5-(трихлорметил)-1,2,4-оксадиазола (50 г, 219 ммоль) и гидроксида калия (24,0 г, 428 ммоль) в этаноле (300 мл) перемешивали при 80°С в течение 10 минут. Затем реакционную смесь концентрировали и разбавляли водой (500 мл) и значение рН доводили до 5 с помощью 33% соляной кислоты. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×300 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексаны (250 мл, 1:10 по объему), получая упомянутое в заголовке соединение (24,0 г, 87%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,18 (шир. с, 1Н), 2,76-2,90 (м, 1Н), 1,18 (д, J=7,0 Гц, 6Н).

[0423] Пример А-51: 5-Хлор-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол

[0424] Раствор 3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ола (300 мг, 2,23 ммоль), фосфорилхлорида (1,02 г, 6,71 ммоль) в пиридине (10 мл) нагревали до 100°С в течение 1 часа., Затем реакцию гасили водой (50 мл) и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали, получая упомянутое в заголовке соединение (103 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,27 (д, J=7,0 Гц, 6Н), 3,05-3,19 (м, 1Н).

[0425] Пример А-52: 6-(3-Фтор-4-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-3-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0426] К суспензии 6-(4-(азетидин-3-илметокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида гидрохлорида (300 мг, 0,78 ммоль) и 5-хлор-3-изопропил-1,2,4-оксадиазола (171 мг, 1,17 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триэтиламин (157 мг, 1,56 ммоль) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали с водой (20 мл). Осадок отфильтровывали, промывали холодным метанолом (10 мл) и сушили, получая упомянутое в заголовке соединение (28 мг, 8%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,18 (д, J=7,0 Гц, 6Н), 2,77-2,87 (м, 1Н), 3,21-3,30 (м, 1Н), 3,99-4,07 (м, 2Н), 3,27-4,34 (м, 2Н), 4,35 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 7,32 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 7,56-7,65 (м, 3Н) 7,73 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=8,9 Гц, 1Н)

[0427] Пример А-53: Этил-2-хлор-3-оксопропаноат

[0428] К раствору этилхлорацетата (50,0 г, 0,409 моль) и этилформиата (30,3 г, 0,409 моль) в толуоле (500 мл) при 0°С добавляли этоксид натрия (33,0 г, 0,49 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 часов и затем при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили водой (250 мл) и экстрагировали эфиром (2×250 мл). Водный слой охлаждали до 0°С и подкисляли до рН 4 с помощью 5 н. раствора соляной кислоты. Водный слой затем экстрагировали эфиром (3×300 мл), и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением упомянутого в заголовке соединения (20,0 г, 19%) в виде масла светло-коричневого цвета. Соединение использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,21 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 4,14 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 11,74 (шир. с, 1H).

[0429] Пример А-54: трет-Бутил-4-(5-(этоксикарбонил)-1,3-тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат

[0430] Смесь трет-бутил-4-(аминокарбонотиоил)пиперидин-1-карбоксилата (1,0 г, 8,2 ммоль) и этил-2-хлор-3-оксопропаноата (2,5 г, 16,4 ммоль) в толуоле (40 мл) нагревали при 90°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом (200 мл, 1:1 по объему). Органические вещества промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат упаривали. Масляный остаток после выпаривания подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 3:7 по объему смеси этилацетат-гексаны, с получением упомянутого в заголовке соединения (2,0 г, 72%) в виде масла желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,40 (с, 9Н), 1,49-1,62 (м, 2Н), 2,03 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 2,80-2,99 (м, 2Н), 3,21-3,30 (м, 1Н), 4,00 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 8,33 (с, 1Н).

[0431] Пример А-55: трет-Бутил-4-(5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат

[0432] Раствор трет-бутил-4-(5-(этоксикарбонил)-1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,70 г; 6,58 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С обрабатывали 1М раствором литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране (7,60 мл, 7,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем охлаждали до 0°С и осторожно гасили водой (0,76 мл). После перемешивания в течение 10 минут добавляли раствор водного раствора гидроксида натрия (5 н., 0,38 мл) и снова перемешивали в течение еще 10 минут и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением упомянутого в заголовке соединения (0,8 г, 46%) в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки., ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,51 (с, 1Н), 5,46 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 3,99 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 3,09-3,20 (м, 1Н), 2,79-2,99 (м, 2Н), 1,45-1,58 (м, 2Н), 1,99 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 1,40 (с, 9Н).

[0433] Пример А-56: трет-Бутил-4-(5-((4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат

[0434] К раствору трет-бутил-4-(5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (233 мг, 0,78 ммоль), 4-(3,3-диоксидо-1,3-бензоксатиол-6-ил)-2-фторфенола (219 мг, 0,78 ммоль), трифенилфосфина (225 мг, 0,85 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (174 мг, 0,85 ммоль). и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Затем добавляли воду (40 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали 1 М водным раствором гидроксида калия (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат упаривали, получая масло, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10:1 по объему хлороформ-тетрагидрофуран, с получением упомянутого в заголовке соединения (410 мг, 67%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,90 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 7,83 (с, 1Н), 7,74 (д, J=12,8 Гц, 1Н) 7,56-7,67 (м, 3Н), 7,44 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 3,99 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 3,14-3,24 (м, 1Н), 2,79-2,98 (м, 2Н), 2,01 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 1,47-1,61 (м, 2Н).

[0435] Пример А-57: 6-(3-Фтор-4-((2-пиперидин-4-ил)тиазол-5-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0436] Раствор трет-бутил-4-(5-((4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,41 г, 0,73 ммоль) в диоксане (10 мл) обрабатывали 4М раствором соляной кислоты в диоксане (1 мл) и перемешивали при 70°С в течение 24 часов. Осадок отфильтровывали и сушили, получая упомянутое в заголовке соединение (0,26 г, 72%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,07 (шир. с, 1Н), 8,89 (шир. с, 1Н), 7,90 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,74 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 7,56-7,65 (м, 3Н), 7,56-7,65 (м, 3Н), 7,45 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 5,44 (с, 2Н), 3,27-3,40 (м, 3Н), 2,94-3,07 (м, 2Н), 2,18 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 1,85-1,99 (м, 2Н).

[0437] Пример А-58: 6-(4-((2-(1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)тиазол-5-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0438] К суспензии 6-(3-фтор-4-((2-пиперидин-4-ил)тиазол-5-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида гидрохлорида (130 мг, 0,26 ммоль) и 2,5-дихлорпиримидина (43 мг, 0,29 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триэтиламин (66 мг, 0,65 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали и фильтровали, получая твердое вещество, которое промывали эфиром (10 мл) и сушили, получая упомянутое в заголовке соединение (96 мг, 64%) в виде порошка бежевого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,41 (с, 1Н), 7,89 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,73 (д, J=12,8 Гц, 1Н) 7,55-7,65 (м, 3Н), 7,44 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 5,44 (с, 2Н), 4,63 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 3,27-3,41 (м, 1Н), 3,11 (т, J=13,2 Гц, 2Н), 2,11 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 1,56-1,70 (м, 2Н).

[0439] Пример А-59: 6-(3-Фтор-4-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0440] К суспензии 6-(3-фтор-4-((2-пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида гидрохлорида (145 мг, 0,35 ммоль) и 5-хлор-3-изопропил-1,2,4-оксадиазола (103 мг, 0,70 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триэтиламин (124 мг, 1,22 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали с водой (20 мл). Твердый осадок отфильтровывали, промывали холодным метанолом (10 мл) и сушили, получая упомянутое в заголовке соединение (41 мг, 24%) в виде порошка бежевого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,89 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 7,54-7,64 (м, 3Н), 7,29 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,01 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 4,03 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 3,15 (т, J=13,2 Гц, 2Н), 2,74-2,88 (м, 1Н), 2,01-2,16 (м, 1Н), 1,88 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 1,29-1,43 (м, 2Н), 1,19 (д, J=7,0 Гц, 6Н).

[0441] Пример А-60: 2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

[0442] К раствору 4-бром-2-фторфенола (5,0 г, 26,2 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (7,97 г, 31,4 ммоль) и (бисдифенилфосфино)ферроцена дихлорпалладия (II) Pd(dppf)Cl₂ (1,32 г, 1,8 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) добавляли ацетат калия (10,3 г, 104,8 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 67°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали. Остаток после выпаривания обрабатывали водой (300 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток после выпаривания растворяли в гексане (150 мл) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, и раствор фильтровали в горячем состоянии и фильтрат выпаривали досуха с получением упомянутого в заголовке соединения (5,8 г, 93%) в виде масла желтого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,46-7,55 (м, 2Н), 6,99 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 5,79 (шир. с, 1Н), 1,34 (с, 12Н).

[0443] Пример А-61: 6-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0444] К суспензии 3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфоната (1,0 г, 3,1 ммоль), 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (1,1 г, 4,6 ммоль), 2М водного (4,7 мл, 9,3 ммоль) раствора в толуоле (50 мл) добавляли (бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (150 мг, 0,2 ммоль) в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часа. После завершения реакции реакцию гасили водой (20 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали, получая масло, которое очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью гексан-этилацетат (градиент 4:1 - 2:1), и получали упомянутое в заголовке соединение (300 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,26 (шир. с, 1Н), 7,86 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,6-7,67 (м, 1Н), 7,51-7,59 (м, 2Н), 7,41-7,48 (м, 1Н), 7,05 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н).

[0445] Пример А-62: 4-(3,3-Диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенилтрифторметансульфонат

[0446] К суспензии 6-(3-фтор-4-гидрокеифенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида (1,0 г, 3,57 ммоль) в пиридине (6 мл) при 0°С и по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1,1 г, 3,92 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 часов и затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (40 мл) и промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (40 мл), водой (40 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и оставшееся масло обрабатывали ультразвуком с эфиром (10 мл) с образованием осадка, который отфильтровывали и сушили, получая упомянутое в заголовке соединение (1,05 г, 71%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,05-8,11 (м, 1Н). 7,99 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,72-7,88 (м, 3Н), 7,66 (д, J=8 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н).

[0447] Пример А-63: трет-Бутил-4-[4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат

[0448] Смесь 4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенилтрифторметансульфоната (515 мг, 1,25 ммоль), трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата (279 мг, 1,5 ммоль), карбоната цезия (610 мг, 1,87 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (B-INAP, 93 мг, 0,14 ммоль), ацетата палладия (23 мг, 0,1 ммоль) в толуоле (15 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, гасили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая масло. Полученное масло очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью гексаны-этилацетат, градиент (5:1-3:1), с получением упомянутого в заголовке соединения (350 мг, 63%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,88 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,5_3-7,69 (м, 4Н), 7,14 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 3,45-3,53 (м, 4Н), 3,0-3,08 (м, 4Н), 1,43 (с, 9Н).

[0449] Пример А-64: 6-(3-Фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0450] К раствору трет-бутил-4-(4-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторпенилгенил)пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,56 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут и затем выпаривали досуха с получением упомянутого в заголовке соединения (190 мг, 97%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,84-7,91 (м, 1Н), 7,51-7,66 (м, 4Н), 7,05-7,14 (м, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 2,97-3,03 (м,4Н), 2,81-2,88 (м, 4Н).

[0451] Пример А-65: 6-(4-(5-Хлорпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-фторфенил-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид.

[0452] К суспензии 6-(3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида (200 мг, 0,57 ммоль) и 2,5-дихлорпиримидина (94,1 мг, 0,63 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли триэтиламин (116 мг, 1,14 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. По завершении летучие вещества выпаривали и остаток промывали водой (50 мл). К остатку после промывки добавляли ацетон (15 мл) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут, перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 минут, с получением твердое вещество, которое отфильтровывали и сушили, с получением упомянутого в заголовке соединения (80 мг, 30%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,46 (с, 2Н), 7,88 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,52-7,72 (м, 4Н), 7,16 (т, J=9,4 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 3,85-3,95 (м, 4Н), 3,11-3,21 (м, 4Н).

[0453] Пример А-66: 6-(3-Фтор-4-(1-(5-изопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0454] К суспензии 6-(3-фтор-4(пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида (230 мг, 0,57 ммоль) и 2-хлор-5-изопропилпиримидина (94,1 мг, 0,63 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли триэтиламин (230 мг, 2,3 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. По завершении реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Образовывался белый осадок, который фильтровали, отфильтровывали, промывали холодной водой и гексаном и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан-эфир (1:1), получая упомянутое в заголовке соединение (190 мг, 67%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,27 (с, 2Н), 7,88 (д, J=8.3 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=12,8 Гц, 1Н) 7,64-7,55 (м, 3Н), 7,29 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 5,44 (с, 2Н), 4,67 (д, J=12,6 Гц, 2Н), 4,02 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2,89 (J=12,1 Гц, 2Н), 2,79-2,72 (м, 1Н), 2,10 (шир. с, 1Н), 1,83 (д, J=12,6 Гц, 2Н), 1,30-1,19 (м, 2Н), 1,18 (д, J=6,8 Гц, 6Н).

[0455] Пример А-67: 6-(3-Фтор-4-(1-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0456] К суспензии 6-(3-фтор-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида (290 мг, 0,7 ммоль) и 2-хлор-5-метокеипиримидина (115 мг, 0,85 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли триэтиламин (63 мг, 0,6 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. По завершении реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Образовывался белый осадок, который фильтровали, отфильтровывали, промывали холодной водой и гексаном и затем неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с получением упомянутого в заголовке соединения (76 мг, 22%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,39 (с, 1Н), 8,39 (с, 1 Н), 8,16 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,21 (т, J=8,93 Гц, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,62 (д, J=13,23 Гц, 2Н), 3,99 (д, J=6,36 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,97 (т, J=12,71 Гц, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 1,84 (д, J=13,08 Гц, 2Н), 1,27 (м, 2Н).

[0457] Пример А-68: (R)-1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пирролидин-2-ил)метанол

[0458] К смеси (R)-пирролидин-2-илметанола (1,0 г, 9,9 ммоль), 2-хлор-5-этилпиримидина (2,8 г, 19,8 ммоль) и диизопропилэтиламина (4,2 г, 32,7 ммоль) добавляли иодид меди CuI (60 мг, 0,3 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут. Затем реакционную смесь нагревали в обычной микроволновой системе СЕМ при 80°С в течение 20 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали и осторожно добавляли воду (50 мл) с последующим добавлением 5% водного раствора лимонной кислоты до рН ~ 6-7. Добавляли насыщенный соляной раствор и органический слой экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме, получая маслянистый остаток, который очищали колоночной хроматографией, элюируя градиентной смесью гексан : этилацетат (от 4:1 до 1:1) с получением упомянутого в заголовке продукта в виде бесцветного масла (1,3 г, 63%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,16 (с, 2Н), 6,2 (шир. с, 1Н), 4,29-4,17 (м, 1Н), 3,84-3,51 (м, 4Н), 2,47 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,21-2,07 (м, 1Н), 2,06-1,84 (м, 2Н), 1,77-1,65 (м, 1Н), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

[0459] Пример А-69: (R)-2-(2-((4-Бром-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-ил)-5-этилпуримидин

[0460] К раствору (R)-1-(5-этилпиримидин-2-ил)пирролидин-2-ил]метанола (1,3 г, 6,3 ммоль), 4-бром-2-фторфенола (1,2 г, 6,3 ммоль), трифенилфосфина (3,3 г, 12,6 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (2,6 г, 12,6 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. По завершении растворители затем выпаривали досуха и остаток экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексаны : этилацетат (1:1), с получением упомянутого в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,1 г, 46%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,27 (с, 2Н), 7,54-7,46 (м, 1Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 4,41-4,32 (м. 1Н), 4,29-4,21 (м, 1Н), 4,02 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 3,59-3,5 (м, 1Н), 3,46-3,36 (м, 1Н), 2,47-2,38 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,14-1,89 (м, 4Н), 1,13 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

[0461] Пример А-70: (R)-5-Этил-2-(2-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил)пирролидин-1-ил)пиримидин

[0462] К раствору (R)-2-(2-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-ил)-5-этилпуримидина (1,1 г, 2,9 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (0,89 г, 3,5 ммоль), (бисдифенилфосфино)ферроцена дихлорпалладия (II) Pd(dppf)Cl₂ (150 мг, 0,2 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли ацетат калия (1,2 г, 11,6 ммоль), и полученную смесь перемешивали и нагревали до 90°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь выливали в смесь 1:1 этилацетата (100 мл) и воды (100 мл). Раствор фильтровали через слой целита (длиной 1 см) и органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме досуха. К остатку добавляли гексаны (50 мл) и полученный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, а затем фильтровали, сохраняя его горячим. Образовавшийся при охлаждении осадок отфильтровывали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексаны : этилацетат, с получением упомянутого в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,0 г, 81%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,21 (с, 2Н), 7,56-7,43 (м, 2Н), 7,23 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 4,59-4,50 (м, 1Н), 4,45-4,37 (м, 1Н), 4,03 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 3,77-3,65 (м, 1Н), 3,58-3,47 (м, 1Н), 2,48 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,30-1,97 (м, 4Н), 1,34 (с, 12Н), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

[0463] Пример А-71. (R)-6-(4-((1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пирролидин-2-ил)метокси)-3-фторфенил-2H-бензо[d]оксатиол-3,3-диоксид

[0464] К раствору (R)-5-этил-2-(2-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил)пирролидин-1-ил)пиримидина (470 мг, 1,1 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли 3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфонат (350 мг, 1,1 ммоль), раствор Na₂CO₃ (2M, 1,7 мл) и (бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (40 мг, 0,06 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С в течение 2 часов и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. К раствору при перемешивании добавляли воду (70 мл) с последующим добавлением этилацетата (50 мл) и затем раствор фильтровали через слой целита. Органический раствор собирали и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексаны : этилацетат. Полученный неочищенный продукт растирали с эфиром (20 мл), фильтровали и сушили при стоянии, получая упомянутое в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (280 мг, 54%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,28 (с, 2Н), 7,88 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,76-7,68 (м, 1Н), 7,64-7,54(м, 3Н), 7,47 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,45-4,3 (м, 2Н), 4,08 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 3,62-3,52 (м, 1Н), 3,48-3,38 (м, 1Н), 2,44 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,18-1,9 (м, 4Н), 1,13 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

[0465] Пример А-72: трет-Бутил-4-(((2-хлорпиримидин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

[0466] Суспензию трет-бутил-4-(((трифторметилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (6,2 г, 21,1 ммоль), 2-хлорпиримидин-5-ола (2,5 г, 19,2 ммоль) и карбоната калия (13,3 г, 96) ммоль) в диметилсульфоксиде (100 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и диметилсульфоксид отгоняли при пониженном давлении. Затем остаток обрабатывали водой (50 мл) и образовывался осадок, который отфильтровывали и очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью гексаны : этилацетат (3:2) по объему, получая упомянутое в заголовке соединение (2,0 г, 31,7%) в виде кристаллического порошка белого цвета: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,53 (с, 2Н), 4,02 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,96 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 3,24-3,23 (м, 1Н), 2,74 (с, 2Н), 2,02-1,85 (м, 1Н), 1,73 (д, J=11,1 Гц, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,24-1,02 (м, 2Н).

[0467] Пример А-73: 6-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2H-бензо[d]оксатиол-3,3-диоксид

[0468] К смеси 3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфоната (2,0 г, 6,3 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октанетил-2,2'-би-1,3,2-диоксоборолана (1,93 г, 7,6 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (0,22 г, 0,3 ммоль) и ацетат калия (2,5 г, 25 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 70°С в течение 16 часов. По завершении реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой собирали и сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток после выпаривания очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью гексаны : этилацетат (10:1), с получением упомянутого в заголовке соединения (0,65 г, 35%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,84 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н) 1,3 (с, 12Н).

[0469] Пример А-74: трет-Бутил-4-(((2-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)пиримидин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

[0470] Смесь 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,3-диоксаборолан-2-ил)-2Н-бензо[d]оксатиол-3,3-диоксида (0,95 г, 3,2 ммоль), трет-бутил-4-(((2-хлорпиримидин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (1,05 г, 3,2 ммоль), карбоната натрия (2,65 г, 19,2 ммоль) и 1,1'(бисдифенилфосфино))ферроцена дихлорпалладия (II) (Pd(dppf)Cl₂) (0,22 г, 0,3 ммоль) в смеси 1:1 вода : диоксан (50 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 70°С в течение 12 часов. Образовывался осадок, который фильтровали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексаны : этилацетат (4:1), получая упомянутое в заголовке соединение (0,5 г, 33,8%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,71 (с, 2Н), 8,20 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,97 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 4,11 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,98 (д, J=13,3 Гц, 2Н), 2,76 (с, 2Н), 1,99 (с, 1Н), 1,77 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,27-1,10 (м, 2Н).

[0471] Пример А-75: 6-(5-(Пиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид гидрохлорид

[0472] Раствор трет-бутил-4-(((2-(3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)пиримидин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (0,5 г, 1,1 ммоль) в диоксане (30 мл) обрабатывали 4 М хлористым водородом в диоксане (5 мл) и перемешивали при 70°С в течение 24 часов. После охлаждения осадок отфильтровывали и сушили, получая упомянутый в заголовке продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,29 г, 66,3%).

[0473] Пример А-76: 6-(5-((1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид гидрохлорид

[0474] К суспензии 6-(5-(пиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксида гидрохлорида (290 мг, 0,7 ммоль) и 2-хлор-5-этилпиримидина (128 мг, 0,7 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли триэтиламин (210 мг, 2,1 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с водой (20 мл). Твердый осадок образовывался и отфильтровывался, промывался эфиром (10 мл) и высушивался на воздухе, давая упомянутый в заголовке продукт (56 мг, 17,1%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР 300 МГц, CDCl₃) δ 8,49 (с, 2Н), 8,26 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,83 (д, J=13,4 Гц, 2Н), 4,01 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 2,94 (т, J=12,8 Гц, 2Н), 2,48 (кв, J=7,8 Гц, 2Н), 2,17 (с, 1Н), 1,96 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,53-1,31 (м, 2Н), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

[0475] Пример А-77: (S)-1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пирролидин-2-ил)метанол

[0476] К смеси (R)-пирролидин-2-илметанола (2,0 г, 19,8 ммоль), 2-хлор-5-этилпиримидина (3,7 г, 25,7 ммоль) и диизопропилэтиламина (7,7 г, 59,4 ммоль) добавляли йодид меди CuI (380 мг, 2,0 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут. Затем реакционную смесь нагревали в обычной микроволновой системе СЕМ при 80°С в течение 20 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали и осторожно добавляли воду (50 мл) с последующим добавлением 5% водного раствора лимонной кислоты до рН ~ 6-7. Добавляли насыщенный соляной раствор и органический слой экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме, получая маслянистый остаток, который очищали колоночной хроматографией, элюируя градиентной смесью гексаны : этилацетат (от 4:1 до 1:1) с получением упомянутого в заголовке продукта в виде бесцветного масла (1,3 г, 63%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,16 (с, 2Н), 6,2 (шир. с, 1Н), 4,29-4,17 (м, 1Н), 3,84-3,51 (м, 4Н), 2,47 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,21-2,07 (м, 1Н), 2,06-1,84 (м, 2Н), 1,77-1,65 (м, 1Н), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

[0477] Пример А-78: (S)-2-(2-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-ил)-5-этилпиримидин

[0478] К раствору (S)-1-(5-этилпиримидин-2-ил)пирролидин-2-ил)метанола (1,7 г, 8,2 ммоль), 4-бром-2-фторфенола (1,7 г, 9,0 ммоль), трифенилфосфина (2,4 г, 9,0 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (1,8 г, 9,0 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. По завершении растворители затем выпаривали досуха и остаток экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексаны : этилацетат (1:1), с получением упомянутого в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (420 мг, 13%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,27 (с, 2Н), 7,54-7.46 (м, 1Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 4,41-4,32 (м, 1Н), 4,29-4,21 (м, 1Н), 4,02 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 3,59-3,5 (м, 1Н), 3,46-3,36 (м, 1Н), 2,47-2,38 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,14-1,89 (м, 4Н), 1,13 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

[0479] Пример А-79: (S)-5-Этил-2-(2-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил))фенокси)метил)пирролидин-1-ил)пиримидин

[0480] К раствору, содержащему (S)-2-(2-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-ил)-5-этилпуримидин (420 мг, 1,1 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (336 мг, 1,3 ммоль), (бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (56 мг, 0,08 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл), добавляли ацетат калия (433 мг, 4,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали и нагревали до 90°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь выливали в смесь 1:1 этилацетата (50 мл) и воды (50 мл). Раствор фильтровали через слой целита (толщиной 1 см) и органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме досуха. К остатку добавляли гексаны (50 мл) и полученный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, а затем фильтровали, сохраняя его горячим. Образовавшийся осадок при охлаждении отфильтровывали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан: этилацетат с получением упомянутого в заголовке соединения в виде бесцветного масла (395 м г, 83%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,21 (с, 2Н), 7,56-7,43 (м, 2Н), 7,23 (т, J=8,3 Гц, 1H), 4,59-4,50 (м, 1Н), 4,45-4,37 (м, 1H), 4,03 (т, J=8,3) Гц, 1Н), 3,77-3,65 (м, 1Н), 3,58-3,47 (м, 1Н), 2,48 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,30-1,97 (м, 4Н), 1,34 (с, 12Н), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

[0481] Пример А-80: (S)-6-(4-((1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пирролидин-2-ил)метокси)-3-фторфенил-2H-бензо[d]оксатиол-3,3-диоксид

[0482] К раствору (S)-5-этил-2-(2-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил)пирролидин-1-ил)пиримидина (197 мг, 0,46 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфонат (147 мг, 0,46 ммоль), раствор Na₂CO₃ (2М, 0,8 мл) и (бисдифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (23 мг, 0,03 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С в течение 2 часов и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. К раствору при перемешивании добавляли воду (35 мл) с последующим добавлением этилацетата (50 мл) и затем раствор фильтровали через слой целита. Органический раствор собирали и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексаны: этилацетат. Полученный неочищенный продукт растирали с эфиром (10 мл), фильтровали и сушили при стоянии с получением упомянутого в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (92 мг, 42%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,28 (с, 2Н), 7,88 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,76-7,68 (м, 1Н), 7,64-7,54 (м, 3Н), 7,47 (т, J=8,8 Гц, 1H), 5,43 (с, 2Н), 4,45-4,3 (м, 2Н), 4,08 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 3,62-3,52 (м, 1H), 3,48-3,38 (м, 1Н), 2,44 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,18-1,9 (м, 4Н), 1,13 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

[0483] Пример А-81: трет-Бутил-(S)-3-((метилсульфонил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

[0484] К раствору трет-бутил-(S)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (2,0 г, 9,9 ммоль) и триэтиламина (2,8 мл, 19,8 ммоль) в метиленхлориде (50,0 мл) при 0°С по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,85 мл, 10,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов и затем последовательно промывали 0,1 н хлористым водородом и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2,5 г (90%) упомянутого в заголовке продукта в виде масла. [М+1]⁺ 280.

[0485] Пример А-82: трет-Бутил-(S)-3-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

[0486] Способ А. Раствор трет-бутил-(S)-3-((метилсульфонил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (2,2 г, 7,9 ммоль), 4-бром-2-фторфенола (1,8 г, 9,5 ммоль) и карбоната калия (2,2 г, 15,8 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали ацетонитрилом (100 мл) и полученную суспензию фильтровали через слой целита. Фильтрат упаривали досуха и остаток обрабатывали водой (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат выпаривали и очищали хроматографией на силикагельной подушке (3 см), элюируя смесью гексаны: этилацетат (4:1), с получением упомянутого в заголовке продукта (2,9 г, 98%) в виде жидкости светло-желтого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,16 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 4,08-3,96 (м, 2Н), 3,56-3,06 (м, 4Н), 2,75-2,59 (м, 1H), 2,09-1,95 (м, 1Н), 1,81-1,64 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н).

[0487] Способ В. К раствору трет-бутил-(S)-3-((метилсульфонил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (8,3 г, 29,7 ммоль), 4-бром-2-фторфенола (6,8 г, 35,6 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) добавляли карбонат калия (12,3 г, 89,1 ммоль), 18-краун-6 (300 мг) и тетра-н-бутиламмонийбромид (0,48 г, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения добавляли воду (300 мл) и этилацетат (300 мл). Органическую фазу отделяли, промывали 5% водным раствором карбоната калия, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексаны: этилацетат, с получением упомянутого в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета (9,9 г, 89%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,27-7,15 (м, 2Н), 6,84 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 3,96 (д, J=6,7 Гц, 2Н), 3,66-3,31 (м, 3Н), 3,28-3,16 (м, 1Н), 2,79-2,63 (м, 1Н), 2,17-2,02 (м, 1Н), 1,89-1,73 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н).

[0488] Пример А-83: (S)-3-((4-Бром-2-фторфенокси)метил)пирролидин гидрохлорид

[0489] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(S)-3-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (9,9 г, 26,5 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли 3 М раствор хлористого водорода в диоксане (80 мл) и смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. По завершении диоксан выпаривали до остаточного объема 10 мл и добавляли диэтиловый эфир (150 мл). Образовывался осадок, который затем перемешивали в течение 20 минут, отфильтровывали и сушили на воздухе, получая упомянутый в заголовке продукт (8,2 г, 99%). в виде порошка белого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,48 (шир.с, 2Н), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,16 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 4,15-4,03 (м, 2Н), 3,40-3,10 (м, 3Н), 3,03-2,94 (м, 1Н), 2,80-2,66 (м, 1Н), 2,15-2,02 (м, 1Н), 1,81-1,67 (м, 1Н).

[0490] Пример А-84: (S)-2-(3-((4-Бром-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-ил)-5-этилпиримидин

[0491] Смесь гидрохлорида (S)-3-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пирролидина (1,70 г, 5,5 ммоль), 2-хлор-5-этилпиримидина (0,85 г, 6,1 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,77 г) 13,8 ммоль) в диметилформамиде (150 мл) перемешивали при 130°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды диметилформамид удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали водой (200 мл). Образовывался осадок коричневого цвета, который отфильтровывали и повторно растворяли в метиленхлориде до тех пор, пока раствор не стал прозрачным. Затем его сушили над сульфатом натрия и фильтровали через 3 см слой силикагеля. Затем раствор упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью гексаны-этилацетат (4:1), с получением упомянутого в заголовке продукта (1,3 г, 62%) в виде бесцветных кристаллов. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,21 (с, 2Н), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,19 (т, J=8,7 Гц, 1H), 4,17-4,02 (м, 2Н), 3,77-3,58 (м, 2Н), 3,53-3,35 (м, 2Н), 2,87-2,73 (м, 1Н), 2,41 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,22-2,11 (м, 1Н), 1,94-1,80 (м, 1H), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3Н).

[0492] Пример А-85: (S)-5-Этил-2-(3-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил)пирролидин-1-ил)пиримидин

[0493] К раствору (S)-2-(3-((4-бром-2-фторфенокси)метил]пирролидин-1-ил}-5-этилпиримидина (1,3 г, 3,4 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (1,0 г, 4,1 ммоль) и ацетата калия (1,3 г, 12 ммоль) в диоксане (50 мл) в атмосфере аргона добавляли (бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (170 мг, 0,2 ммоль), и смесь нагревали до 85°С и перемешивали при данной температуре в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали через слой целита. Целитную подушку промывали горячим (50°С) диоксаном (100 мл), и промывные воды объединяли с фильтратом и упаривали досуха. Остаток подвергали колоночной хроматографии, элюируя эфиром, с получением неочищенного продукта в виде масла светло-желтого цвета. Полученное масло растворяли в гексане (100 мл) и помещали в морозильник на три дня. Образовывались белые кристаллы, которые отфильтровывали и сушили с получением упомянутого в заголовке соединения (0,83 г, 56%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,21 (с, 2Н), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,21 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 4,19-4,05 (м, 2Н), 3,77-3,58 (м, 2Н), 3,53-3,35 (м, 2Н), 2,87-2,73 (м, 1Н), 2,41 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,22-2,11 (м, 1H), 1,94-1,80 (м, 1H), 1,16 (с, 12H), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3Н).

[0494] Пример А-86: (S)-6-(4-((1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0495] К раствору 3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфоната (150 мг, 0,47 ммоль) и (S)-5-этил-2-(3-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил)пирролидин-1-ил}пиримидина (201 мг, 0,47 ммоль) в диоксане (5 мл) медленно добавляли раствор карбоната калия (195 мг, 1,41 ммоль) в воде (5 мл). После перемешивания в атмосфере аргона в течение 10 минут добавляли (бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (24 мг, 0,03 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем добавляли воду (30 мл) и образовывался осадок, который отфильтровывали и сушили на воздухе. Осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексаны: этилацетат (1:1), с получением упомянутого в заголовке продукта (95 мг, 43%) в виде порошка белого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,22 (с, 2Н), 7,88 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 7,64-7,54 (м, 3Н), 7,33 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,21-4,09 (м, 2Н), 3,77-3,58 (м, 2Н), 3,53-3,35 (м, 2Н), 2,87-2,73 (м, 1Н), 2,41 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,22-2,11 (м, 1Н), 1,94-1,80 (м, 1Н), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3Н).

[0496] Пример А-87: (S)-2-(3-((4-Бром-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-ил)-5-хлорпиримидин

[0497] К раствору (S)-3-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пирролидина гидрохлорида (4,09 г, 13,2 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) добавляли 2,5-дихлорпиримидин (1,0 г, 14,5 ммоль) и триэтиламин (4,0 г, 39,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновой системе «СЕМ» (150°С, 3 часа). По завершении смесь упаривали досуха при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали фильтрат. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексаны: этилацетат (1:1). Продукт получали в виде бесцветного масла (4,5 г, 88,2%) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0498] Пример А-88: (S)-5-Хлор-2-(3-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил)пирролидин-1-ил)пиримидин

[0499] К раствору, содержащему (S)-2-(3-((4-бром-2-фторфенокси)метил]пирролидин-1-ил}-5-хлорпиримидин (4,5 г, 11,6 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (1,0 г, 4,1 ммоль) и (бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (878 мг, 1,2 ммоль), добавляли ацетат калия (1,3 г, 12 ммоль) в диоксане (50 мл) в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали при нагревании до 90°С в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в смесь этилацетата (100 мл) и воды (100 мл). Смесь фильтровали через слой целита и органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексаны: этилацетат (1:1). Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (1,9 г, 29,8%) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0500] Пример А-89 (S)-6-(4-((1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0501] К раствору (S)-5-хлор-2-(3-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил)пирролидин-1-ил)пиримидина (300 мг, 0,7 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли 3,3-диоксидо-2Н-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфонат (223 мг). 0,7 ммоль), 2М водный раствор карбоната натрия (15 мл) и (бисдифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (73 мг, 0,1 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали до 85°С в течение 3 часов, а затем оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем к смеси добавляли воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат выпаривали досуха. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексаны: этилацетат (1:1), с получением упомянутого в заголовке соединения (232 мг, 69,63%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,40 (с, 2Н), 7,89 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=12,7 Гц, 1Н), 7,67-7,47 (м, 3Н) 7,32 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 4,35-4,00 (м, 2Н), 3,79-3,35 (м, 4Н), 2,94-2,67 (м, 1Н), 2,29-2,03 (м, 1Н), 1,99-1,81 (м, 1Н).

[0502] Пример А-90: (S)-2-(3-((4-Бром-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-ил)-4-этилпиримидин

[0503] К раствору гидрохлорида (S)-3-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пирролидина (2,0 г, 6,4 ммоль) в диметилацетамиде (10 мл) добавляли 2-хлор-4-этилпиримидин (1,0 г, 7,0 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,7 г, 12,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновой системе «СЕМ» (150°С, 3 часа). После завершения реакции смесь выпаривали досуха и к остатку добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали 5% водной лимонной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали фильтрат. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексаны: этилацетат (1:1), с получением упомянутого в заголовке продукта (1,8 г, 74%) в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,21 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,26-7,10 (м, 2Н), 6,85 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 6,40 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,04 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 3,95-3,70 (м, 2Н), 3,69-3,56 (м, 1Н), 3,49 (дд, J=11,3, 6,6 Гц, 1H), 2,93-2,76 (м, 1Н), 2,62 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2,33-2,15 (м, 1Н), 2,04-1,87 (м, 1H), 1,27 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

[0504] Пример А-91: (S)-4-Этил-2-(3-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил)пирролидин-1-ил)пиримидин

[0505] К раствору: (S)-2-(3-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-ил)-4-этилпиримидина (1,8 г, 4,7 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (1,0 г, 4,1 ммоль), (1,42 г, 5,6 ммоль) и (бисдифенилфосфино)ферроцена дихлорпалладия (II) Pd(dppf)Cl₂ (220 мг, 0,3 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) добавляли ацетат калия (1,9 г, 18,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали и нагревали до 90°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь выливали в смесь этилацетата (100 мл) и воды (100 мл), затем фильтровали через слой целита и органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексаны: этилацетат (1:1), с получением упомянутого в заголовке продукта (1,9 г, 94%). в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,56-7,45 (м, 2Н), 6,95 (т, J=8,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 4,08 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 3,89 (дд, J=11,3, 7,4 Гц, 1Н), 3,82-3,72 (м, 1Н), 3,68-3,57 (м, 1H), 3,49 (дд, J=11,4, 6,7 Гц, 1Н), 2,94-2,80 (м, 1Н), 2,61 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,32-2,20 (м, 1H), 2,00-1,89 (м, 1Н), 1,34 (с, 12Н), 1,25 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

[0506] Пример А-92: (S)-6-(4-((1-(4-этилпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3,3-диоксид

[0507] К раствору (S)-4-этил-2-(3-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил)пирролидин-1-ил)пиримидина (295 мг, 0,69 ммоль) в диоксане (13 мл) добавляли последовательно 3,3-диоксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфонат (220 мг, 0,69 ммоль), 2М водный раствор карбоната натрия (1,1 мл) и (бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (25 мг, 0,03 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали до 85°С в течение 2 часов. После охлаждения добавляли воду (50 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексаны: этилацетат (1:1). Продукт промывали метанолом (20 мл) и сушили на воздухе, получая упомянутое в заголовке соединение (85 мг, 26%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,20 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,82-7,47 (м, 4Н), 7,34 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 6,49 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 4,32-4,07 (м, 2Н), 3,84-3,37 (м, 4Н), 2,87-2,69 (м, 1Н), 2,61 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,23-2,06 (м, 1Н), 1,97-1,77 (м, 1Н), 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3Н).

А.5 ПРЕПАРАТЫ

[0508] Настоящее изобретение также относится к композициям или препаратам, которые содержат пролекарства рилузола в соответствии с настоящим изобретением. В общем, композиции по настоящему изобретению содержат эффективное количество одного или нескольких пролекарств рилузола и их солей по настоящему изобретению, которые являются эффективными, и одно или несколько вспомогательных веществ.

[0509] Для целей настоящего изобретения термины «вспомогательное вещество» и «носитель» используются взаимозаменяемым образом во всем описании настоящего изобретения, и упомянутые термины определены в настоящем описании как «ингредиенты, которые применяются в практике создания безопасной и эффективной фармацевтической композиции».

[0510] Разрабатывающий композицию специалист будет понимать, что вспомогательные вещества применяются прежде всего, чтобы служить целям доставки безопасного, стабильного и функционального фармацевтического препарата, выступая не только как часть общего носителя для доставки, но и как средства для достижения эффективной абсорбции активного ингредиента получателем. Вспомогательное вещество может выполнять простую и непосредственную роль в качестве инертного наполнителя, или вспомогательное вещество, в данном контексте, может быть частью системы стабилизации рН или покрытия, которое обеспечивает безопасную доставку ингредиентов в желудок. Дополнительно, разрабатывающий композицию специалист может воспользоваться преимуществом того факта, что соединения по настоящему изобретению обладают улучшенной клеточной активностью, фармакокинетическими свойствами, а также улучшенной биодоступностью при приеме внутрь.

[0511] Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, которые содержат по меньшей мере одно соединение, раскрытое в настоящем документе, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных веществ или разбавителей. Примеры таких носителей хорошо известны специалистам в данной области техники и могут быть получены в соответствии с приемлемыми фармацевтическими процедурами, например, такими, как описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), полное раскрытие которого включено в настоящий документ посредством ссылки для всех целей. В данном контексте, "фармацевтически приемлемый" обозначает вещество, приемлемое для применения в фармацевтической области с токсикологической точки зрения и не взаимодействующее неблагоприятным образом с активным ингредиентом. Соответственно, фармацевтически приемлемыми носителями являются такие, которые совместимы с другими ингредиентами в препарате и являются приемлемыми с биологической точки зрения. Кроме того, дополнительные активные ингредиенты могут быть введены в фармацевтические композиции.

[0512] Соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально, в неразведенном виде или в комбинации с обычными фармацевтическими носителями. Соответствующие твердые носители могут включать одно или несколько веществ, которые также могут действовать как ароматизаторы, смазывающие вещества, солюбилизаторы, суспендирующие средства, наполнители, вещества, способствующие скольжению, улучшающие прессование средства, связующие или дезинтегранты для таблеток или инкапсулирующие материалы. Соединения могут быть введены в препарат обычным образом, например, до некоторой степени сходным с применяемым для известных пролекарств рилузола. Препараты для перорального применения, содержащие раскрытое в настоящем изобретении соединение, могут включать любую широко используемую форму для перорального применения, включая таблетки, капсулы, буккальные лекарственные формы, пастилки, леденцы и жидкости, суспензии или растворы для перорального применения. В порошках носитель может представлять собой тонкоизмельченное твердое вещество, находится в смеси с тонко измельченным соединением. В таблетках соединение, раскрытое в данном документе, может быть смешано с носителем, обладающим необходимыми свойствами прессования, в подходящих пропорциях, и спрессовано в желательной форме и размере. Порошки и таблетки могут содержать до 99% соединения.

[0513] Капсулы могут содержать смеси одного или более соединения (соединений), раскрытого в настоящем изобретении, с инертным наполнителем (наполнителями) и/или разбавителем (разбавителями), такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный крахмал или крахмал тапиока), сахара, искусственные подсластители, порошкообразные целлюлозы (например, кристаллические и микрокристаллические целлюлозы), различные виды муки, желатины, смолы и тому подобное.

[0514] Применимые таблетированные препараты могут быть изготовлены обычным прессованием, методами влажной грануляции или сухой грануляции и с применением фармацевтически приемлемых разбавителей, связующих средств, смазывающих средств, разрыхлителей, модифицирующих поверхность средств (включая поверхностно-активные вещества), суспендирующих или стабилизирующих средств, включая, но не ограничиваясь ими, стеарат магния, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин, альгиновую кислоту, смолу акации, цитрат натрия, сложные силикаты, карбонат кальция, глицин, сахарозу, сорбит, дифосфат кальция, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, легкоплавкие воски и ионообменные смолы. Модифицирующие поверхность средства включают неионогенные и анионные модифицирующие поверхность средства. Характерные примеры модифицирующих поверхность средств включают, но не ограничиваются ими, полоксамер 188, бензалконийхлорид, стеарат кальция, цетостеариловый спирт, эмульгирующий воск цетомакрогол, сложные эфиры сорбита, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, силикат магния и алюминия и триэтаноламин. В препаратах для перорального применения по настоящему изобретению могут применяться известные составы с замедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением с целью изменения абсорции соединения (соединений). Состав для перорального введения также может быть предназначен для введения соединения, раскрытого в настоящем изобретении, в воде или фруктовом соке, содержащем соответствующие необходимые солюбилизаторы или эмульгаторы.

[0515] Жидкие носители могут быть использованы при приготовлении растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров и для доставки в дыхательные пути в виде аэрозоля. Соединение по настоящему изобретению может быть растворено или суспендировано в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель или их смесь, или в фармацевтически приемлемых маслах или жирах. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, вкусовые добавки, суспендирующие агенты, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы и регуляторы осмотического давления. Примеры жидких носителей для перорального и парентерального введения включают, но не ограничиваются ими, воду (в частности, содержащую добавки, как описано в настоящем изобретении, например, производные целлюлозы, такие как раствор натрийкарбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например, гликоли) и их производные, а также масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Носитель для парентерального введения может представлять собой маслянистый эфир, такой как этилолеат и изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители используются в стерильных жидких композициях для парентерального введения. Жидкий носитель для композиций под давлением может представлять собой галогенированный углеводород или другие фармацевтически приемлемые пропелленты.

[0516] Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, могут быть использованы, например, для внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции. Кроме того, стерильные растворы можно вводить внутривенно. Композиции для перорального введения могут находиться в жидкой или твердой форме.

[0517] Предпочтительно фармацевтическая композиция находится в дозированной лекарственной форме, например, в виде таблеток, капсул, порошков, растворов, суспензий, эмульсий, гранул или суппозиториев. Фармацевтическая композиция в такой форме может быть дополнительно разделена на отдельную(ые) дозу(ы), содержащую подходящие количества соединения. Дозированные лекарственные формы могут представлять собой упакованные композиции, например, порошки в пакетах, флаконы, ампулы, предварительно заполненные шприцы или саше, содержащие жидкости. Альтернативно, дозированная лекарственная форма непосредственно может быть капсулой или таблеткой, или она может представлять собой подходящее количество любых таких композиций в форме упаковки. Такая дозированная лекарственная форма может содержать от около 1 мг/кг соединения до около 500 мг/кг соединения, и может быть предоставлена в виде одной дозы или двух или более доз. Такие дозы можно вводить любым способом, подходящим для доставки соединения(й) в кровоток реципиента, в том числе перорально, посредством имплантов, парентерально (включая внутривенные, внутрибрюшинные и подкожные инъекции), ректально, вагинально и трансдермально.

[0518] При введении для лечения или подавления конкретного болезненного состояния или расстройства, следует понимать, что эффективная дозировка может варьировать в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения и тяжести подлежащего лечению состояния, а также различных физических факторов, связанных с индивидуумом, который получает лечение. В случае терапевтического применения, соединение в соответствии с настоящим описанием может быть предоставлено пациенту, уже страдающему заболеванием, в количестве, достаточном для излечения или, по меньшей мере, частичного облегчения симптомов заболевания и его осложнений. Дозы для применения в лечении конкретного индивидуума обычно должны быть субъективно определены лечащим врачом. Значимые переменные включают конкретное состояние и его тяжесть, а также размеры, возраст и характер ответа пациента.

[0519] В некоторых случаях может быть желательным введение соединения непосредственно в дыхательные пути пациента, например, с применением таких устройств, как, но без ограничения, дозирующие ингаляторы, управляемые дыханием ингаляторы, многодозовые порошковые ингаляторы, насосы, приводимые в действие нажатием устройства для распыления спрея, аэрозольные распылители и аэрозольные небулайзеры. Для введения интраназальной или интрабронхиальной ингаляцией, соединения в соответствии с настоящим описанием могут быть введены в жидкую композицию, твердую композицию или аэрозольную композицию. Жидкая композиция может содержать, в качестве иллюстрации, одно или несколько соединений в соответствии с настоящим описанием, растворенных, частично растворенных или суспендированных в одном или нескольких фармацевтически приемлемых растворителей, и может вводиться, например, насосом или приводимым в действие нажатием устройством для распыления спрея. Растворители могут представлять собой, например, изотонической физиологический раствор или бактериостатическую воду. Твердая композиция может представлять собой, в качестве иллюстрации, порошковые препараты, содержащие одно или несколько соединений в соответствии с настоящим описанием, смешанных с лактозой или другими инертными порошками, приемлемыми для интрабронхиального применения, и могут вводиться, например, аэрозольным распылителем или устройством, которое разламывает или прокалывает капсулу, содержащую твердую композицию, и доставляет твердую композицию для ингаляции. Аэрозольная композиция может содержать, в качестве иллюстрации, одно или несколько соединений в соответствии с настоящим описанием, пропелленты, поверхностно-активные вещества, и сорастворители, и может быть введена, например, дозирующим устройством. Пропелленты могут представлять собой хлорфторуглерод (ХФУ), гидрофторалкан (ГФА) или другие пропелленты, которые являются физиологически и экологически приемлемыми.

[0520] Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, можно вводить парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии данных соединений или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или эфиров могут быть приготовлены в воде, подходящим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксил-пропилцеллюлоза. Кроме того, дисперсии могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. В обычных условиях хранения и применения, такие препараты обычно содержат консервант, чтобы препятствовать росту микроорганизмов.

[0521] Фармацевтические формы, подходящие для инъекции, могут включать стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для экстемпорального приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма может быть стерильной, причем ее вязкость позволяет ей вытекать через шприц. Предпочтительно, форма является стабильной в условиях производства и хранения, и может содержать консервант против загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), подходящие их смеси и растительные масла.

[0522] Соединения, описанные в настоящем изобретении, можно вводить трансдермально, то есть вводить через поверхность тела и внутренние выстилки телесных каналов, включая эпителиальные и слизистые ткани. Такое введение может быть осуществлено с применением соединений по настоящему изобретению, включая их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сложные эфиры, в виде лосьонов, кремов, пен, пластырей, суспензий, растворов и суппозиториев (ректальных и вагинальных).

[0523] Трансдермальное введение может быть осуществлено путем применения трансдермального пластыря, содержащего соединение, например, соединение, раскрытое в настоящем изобретении, и носитель, который может быть инертным по отношению к соединению, может быть нетоксичен для кожи и может обеспечивать доставку соединения для системной абсорбции в кровоток сквозь кожу. Носитель может принимать любое количество форм, таких как кремы и мази, пасты, гели и окклюзионные устройства. Кремы и мази могут представлять собой вязкие, жидкие или полутвердые эмульсии типа «масло-в-воде» или «вода-в-масле». Также могут быть подходящими пасты, состоящие из абсорбирующих порошков, диспергированных в вазелине или гидрофильном вазелине, содержащем соединение. Для высвобождения соединения в кровоток могут применяться окклюзионные устройства, например, полупроницаемая мембрана, покрывающая резервуар, содержащий соединение с носителем или без него, или матрица, содержащая соединение. Другие окклюзивные устройства известны из литературы.

[0524] Соединения, раскрытые в настоящем документе, можно вводить ректально или вагинально в форме обычного суппозитория. Суппозиторные препараты могут быть изготовлены из традиционных материалов, включая масло какао, с добавлением или без добавления различных видов восков для модификации температуры плавления суппозитория, а также глицерин. Также могут применяться водорастворимые основы для суппозиториев, такие как полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой.

[0525] Липидные составы или нанокапсулы могут быть использованы для введения соединений по настоящему изобретению в клетки-хозяева in vitro или in vivo. Липидные препараты и нанокапсулы могут быть получены способами, известными из уровня техники.

[0526] Для повышения эффективности соединений в соответствии с настоящим описанием, может быть желательным объединение соединения с другими агентами, эффективными при лечении целевого заболевания. Например, другие активные соединения (т.е. другие активные ингредиенты или агенты), эффективные при лечении целевого заболевания, можно вводить с соединениями в соответствии с настоящим описанием. Другие агенты можно вводить в то же время или в другое время, чем соединения, раскрытые в настоящем изобретении.

[0527] Соединения в соответствии с настоящим описанием могут быть подходящими для лечения или подавления патологического состояния или расстройства у млекопитающего, например, субъекта-человека. Соответственно, в настоящем описании обепечиваются способы лечения или подавления патологического состояния или расстройства путем введения млекопитающему (в том числе пациенту-человеку) соединения в соответствии с настоящим описанием (в том числе его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая содержит одно или несколько соединений в соответствии с настоящим описанием в комбинации или сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями. Соединения в соответствии с настоящим описанием можно вводить отдельно или в комбинации с другими терапевтически эффективными соединениями или схемами лечения с целью лечения или подавления патологического состояния или расстройства.

[0528] Неограничивающие примеры композиций по настоящему изобретению содержат от около 0,001 до около 1000 мг одного или нескольких пролекарств рилузола по настоящему изобретению и одно или несколько вспомогательных веществ; от около 0,01 до около 100 мг одного или нескольких пролекарств рилузола в соответствии с настоящим изобретением и одно или несколько вспомогательных веществ; и от около 0,1 до около 10 мг одного или нескольких пролекарств рилузола в соответствии с настоящим изобретением; и одно или несколько вспомогательных веществ

А.6 БИОЛОГИЧЕСКОЕ ИСПЫТАНИЕ

[0529] Биологическая активность типичных соединений по настоящему изобретению представлена в Таблице А-2. Активность агонистов рецептора GPR119 оценивали, измеряя стимулирование GPR119-опосредованной продукции цАМФ с помощью анализа LANCE Ultra cAMP (Perkin Elmer, TRF0264) в клетках CHO, стабильно экспрессирующих человеческий рецептор GPR119 (Chantest, кат. № А633). Клетки CHO-GPR119 культивировали в среде DMEM/F12 с добавлением 10% FBS и 1% NEAA при 37°С, 5% CO₂, аликвотировали и замораживали в жидком азоте.

[0530] Для анализа клетки оттаивали на водяной бане при 37°С, промывали в сбалансированном солевом растворе Хэнкса (HBSS) и ресуспендировали в стимулирующем буфере 1 (SB1) в течение 30 минут: 5 мМ HEPES, рН 7,2-7,4, 0,1% BSA в HBSS. Клетки затем извлекали в SB2 буфере (1 мМ 1B MX в SB1) и концентрацию клеток доводили до 800000 клеток/мл. Антитело ULight-анти-цАМФ (фирма Perkin Elmer, TRF0264) добавляли к суспензии клеток, делая Mix [Суспензия клеток/4xULight-анти-цАМФ антитела]. Полученную в результате клеточную суспензию Mix высевали на 384-луночные планшеты для анализа (Corning, white low volume, # 3674), 5 мкл/лунку. Планшет для анализа центрифугировали при 200 g, 5 сек.

[0531] Последовательное разбавление (100 х) тестируемых соединений готовили в ДМСО в диапазоне концентраций от 30 нМ до 1 мМ с полулогарифмических шагом в 384-луночных планшетах (Greiner, 781280) с использованием Biomek 2000. Были подготовлены 10 тестируемых концентраций в двух повторах для каждого CRC. Его разводили в 50 раз в SB1, и каждую тестируемую концентрацию добавляли к клеткам в планшете для анализа по 5 мкл/лунку. Аналитический планшет инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре на шейкере, 250 оборотов в минуту для стимуляции рецептора GPR119. Уровень цАМФ определяли в соответствии со стандартным протоколом поставщика набора (PerkinElmer, кат. № TRF0264).

[0532] Исходный раствор Eu-цАМФ трейсера (Perkin Elmer, TRF0264) разводили 1:100 в буфере для детекции цАМФ (Perkin Elmer, TRF0264), получая 2-кратную рабочую концентрацию, и добавляли в планшет для анализа, 10 мкл на лунку. Планшет для анализа центрифугировали при 180 g, 1 сек. Затем планшет для анализа инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре на шейкере, 250 об/мин для детекции цАМФ. Сигнал TR-FRET измеряли при возбуждении 340 нм/излучении 615 нм и возбуждении 340 нм/излучении 665 нм на считывателе Tecan M1000. 0% стимуляции цАМФ соответствует клеткам только с ДМСО, 100% стимуляции цАМФ соответствует клеткам с 10 мкМ форсколина. Значение EC₅₀, определенное как концентрация лекарственного средства, которая дает половинный максимальный ответ, рассчитывали с использованием программного обеспечения GraphPad Prizm 5.0 с форсколином, который использовали в качестве эталона в каждом тесте. Записи 1-17 в таблице А-2 показывают биологическую активность некоторых типичных соединений с использованием протокола, как описано выше. Для записей 18-25 в Таблице А-2 протокол был изменен, чтобы использовать 500 клеток/лунку, что, как было установлено, дает лучшее соотношение сигнал/шум и другие статистические параметры. В данном модифицированном протоколе природный лиганд, олеоил этаноламид, имел ЕС50, равную 592 нМ, при 100%-ной максимальной стимуляции цАМФ. Форсколин имел ЕС50, равную 28,5 нМ, при 124%-ной максимальной стимуляции.

[0534] Поэтому определенные соединения и композиции, раскрытые в настоящем изобретении, применимы в качестве модуляторов активности рецептора GPR119 (например, в качестве полных или частичных агонистов), например, определенные соединения могут быть использованы in vitro, или, альтернативно, определенные соединения могут быть применимы in vivo. Определенные соединения и композиции, раскрытые в настоящем описании, могут быть применимы в качестве полных или частичных агонистов in vitro. Определенные соединения и композиции, раскрытые в настоящем описании, могут быть применимы в качестве полных или частичных агонистов GPR119 у людей или животных, не относящихся к людям (например, грызунов и приматов, не относящихся к людям). Таким образом, в настоящем изобретении раскрыт способ модуляции активности рецептора GPR119 (например, активации рецептора), включающий контактирование рецептора GPR119 in vitro или, альтернативно, in vivo, с соединением или композицией, как определено в настоящем документе (например, любым соединением формулы от A-I до A-XXIV, или любым соединением-модулятором активности, показанным в любом из примеров от А-1 до А-92, или любым соединением, упомянутым в таблице А-2).

В.1 ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ГРУППЫ В

[0535] В настоящем изобретении раскрыты следующие соединения, имеющие формулу (B-I):

включая их энантиомеры, диастереомеры, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы, где:

X¹ выбран из группы, состоящей из О, S и SO;

X² выбран из группы, состоящей из О, S и SO;

когда X¹ представляет собой О, X² не представляет собой О;

когда X² представляет собой О, X¹ не представляет собой О;

когда X¹ представляет собой S, X² не представляет собой S;

когда X² представляет собой S, X¹ не представляет собой S;

когда X¹ представляет собой SO, X² не представляет собой SO;

когда X² представляет собой SO, X¹ не представляет собой SO;

X³ выбран из группы, состоящей из СН, CF и N;

X⁴ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из СН и N;

А выбран из группы, состоящей из

R выбран из группы, состоящей из

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, С(O)O-трет-бутила и

R^2a выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6-алкила;

R^2b выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6-алкила;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, C_1-6-галогеналкила, C(O)R⁹, C(O)OR¹⁰, C(O)NR^10aR^10b, CH₂C(O)OR^10a,

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, C_1-6-галогеналкила, C(O)R⁹, C(O)OR¹⁰, C(O)NR^10aR^10b и

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, C_1-6-галогеналкила, C(O)R⁹, C(O)OR¹⁰, C(O)NR^10aR^10b,

R⁶ выбран из группы, состоящей из , NHR¹¹ и CH₂NHR¹²;

R^7a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью, C_1-6-галогеналкила, C_1-6-алкокси;

R^7b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью, C_1-6-галогеналкила, C_1-6-алкокси;

R^7c выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью, C_1-6-галогеналкила, С_1-6-алкокси;

R⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью и С_3-7-циклоалкила;

R⁹ выбран из группы, состоящей из C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью и

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R^10a выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R^10b выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из

R¹² выбран из группы, состоящей из

R^13a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R^13b в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R^14a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью и С(O)O-трет-бутила;

R^14b в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

X⁵ выбран из группы, состоящей из N и CR^7b;

n¹ равно 1 или 2;

n² равно 1 или 2;

и m равно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.

[0536] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-II)

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0537] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-III):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0538] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-IV):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0539] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-V):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0540] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-VI):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0541] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-VII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0542] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-VIII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0543] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-IX):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0544] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-X):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0545] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XI):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0546] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0547] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XIII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0548] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XIV):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0549] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XV):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0550] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XVI):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0551] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XVII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0552] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XVIII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0553] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XIX):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0554] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XX):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0555] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XXI):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0556] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XXII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0557] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (В-XXIII):

включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и комплексы.

[0558] В некоторых вариантах осуществления X¹ представляет собой О.

[0559] В некоторых вариантах осуществления X¹ представляет собой S.

[0560] В некоторых вариантах осуществления X¹ представляет собой SO.

[0561] В некоторых вариантах осуществления X² представляет собой О.

[0562] В некоторых вариантах осуществления X² представляет собой S.

[0563] В некоторых вариантах осуществления X² представляет собой SO.

[0564] В некоторых вариантах осуществления X³ представляет собой СН.

[0565] В некоторых вариантах осуществления X³ представляет собой CF или N.

[0566] В некоторых вариантах осуществления X³ представляет собой CF.

[0567] В некоторых вариантах осуществления X³ представляет собой N.

[0568] В некоторых вариантах осуществления X⁴ представляет собой СН.

[0569] В некоторых вариантах осуществления X⁴ представляет собой N

[0570] В некоторых вариантах осуществления А представляет собой

[0571] В некоторых вариантах осуществления А представляет собой

[0572] В некоторых вариантах осуществления А представляет собой

[0573] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой

[0574] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой

[0575] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой

[0576] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой

[0577] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой

[0578] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой

[0579] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой

[0580] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой

[0581] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой водород.

[0582] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С(O)O-трет-бутил.

[0583] В некоторых вариантах осуществления R^2a представляет собой водород.

[0584] В некоторых вариантах осуществления R^2a представляет собой C_1-6-алкил.

[0585] В некоторых вариантах осуществления R^2b представляет собой водород.

[0586] В некоторых вариантах осуществления R^2b представляет собой C_1-6-алкил.

[0587] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой водород.

[0588] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C_1-6-алкил.

[0589] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C_1-6-галогеналкил.

[0590] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C(O)R⁹.

[0591] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C(O)OR¹⁰.

[0592] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой

[0593] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C(O)NR^10aR^10b.

[0594] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой CH₂C(O)OR^10a.

[0595] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой

[0596] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой

[0597] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой

[0598] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой

[0599] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой

[0600] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой водород.

[0601] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой С_1-6-алкил.

[0602] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой C_1-6-галогеналкил.

[0603] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой C(O)R⁹.

[0604] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой C(O)OR¹⁰.

[0605] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой

[0606] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой C(O)NR^10aR^10b.

[0607] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой

[0608] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой

[0609] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой

[0610] В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой

[0611] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой водород.

[0612] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой C_1-6-алкил.

[0613] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой C_1-6-галогеналкил.

[0614] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой C(O)R⁹.

[0615] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой C(O)OR¹⁰.

[0616] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой

[0617] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой C(O)NR^10aR^10b.

[0618] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой

[0619] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой

[0620] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой

[0621] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой

[0622] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой NHR¹¹.

[0623] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой CH₂NHR¹².

[0624] В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой

[0625] В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой NHR¹¹.

[0626] В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой CH₂NHR¹².

[0627] В некоторых вариантах осуществления R^7a представляет собой водород.

[0628] В некоторых вариантах осуществления R^7a представляет собой галоген.

[0629] В некоторых вариантах осуществления R^7a представляет собой C_1-6-алкил.

[0630] В некоторых вариантах осуществления R^7a представляет собой С_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0631] В некоторых вариантах осуществления R^7a представляет собой C_1-6-галогеналкил.

[0632] В некоторых вариантах осуществления R^7a представляет собой C_1-6-алкокси.

[0633] В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой водород.

[0634] В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой галоген.

[0635] В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой C_1-6-алкил.

[0636] В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой С_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0637] В некоторых вариантах осуществления R^7b представляет собой C_1-6-галогеналкил.

[0638] В некоторых вариантах осуществления R^7b представляет собой C_1-6-алкокси.

[0639] В некоторых вариантах осуществления R^7c представляет собой водород.

[0640] В некоторых вариантах осуществления R^7c представляет собой галоген.

[0641] В некоторых вариантах осуществления R^7c представляет собой C_1-6-алкил.

[0642] В некоторых вариантах осуществления R^7c представляет собой С_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0643] В некоторых вариантах осуществления R^7c представляет собой C_1-6-галогеналкил.

[0644] В некоторых вариантах осуществления R^7c представляет собой C_1-6-алкокси.

[0645] В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой водород.

[0646] В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой галоген.

[0647] В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой C_1-6-алкил.

[0648] В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой С_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0649] В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой С_3-7-циклоалкил.

[0650] В некоторых вариантах осуществления R⁹ представляет собой C_1-6-алкил.

[0651] В некоторых вариантах осуществления R⁹ представляет собой С_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0652] В некоторых вариантах осуществления R⁹ представляет собой

[0653] В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой C_1-6-алкил.

[0654] В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой С_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0655] В некоторых вариантах осуществления R^10a представляет собой водород.

[0656] В некоторых вариантах осуществления R^10a представляет собой C_1-6-алкил.

[0657] В некоторых вариантах осуществления R^10a представляет собой С_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0658] В некоторых вариантах осуществления R^10b представляет собой водород.

[0659] В некоторых вариантах осуществления R^10b представляет собой C_1-6-алкил.

[0660] В некоторых вариантах осуществления R^10b представляет собой С_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0661] В некоторых вариантах осуществления R¹¹ представляет собой

[0662] В некоторых вариантах осуществления R¹¹ представляет собой

[0663] В некоторых вариантах осуществления R¹² представляет собой

[0664] В некоторых вариантах осуществления R¹² представляет собой

[0665] В некоторых вариантах R^13a представляет собой водород.

[0666] В некоторых вариантах R^13a представляет собой C_1-6-алкил.

[0667] В некоторых вариантах R^13a представляет собой С_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0668] В некоторых вариантах R^13b представляет собой водород.

[0669] В некоторых вариантах R^13b представляет собой C_1-6-алкил.

[0670] В некоторых вариантах R^13b представляет собой С_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0671] В некоторых вариантах R^14a представляет собой водород.

[0672] В некоторых вариантах R^14a представляет собой C_1-6-алкил.

[0673] В некоторых вариантах R^14a представляет собой С_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0674] В некоторых вариантах R^14a представляет собой С(O)O-трет-бутил.

[0675] В некоторых вариантах R^14b представляет собой водород.

[0676] В некоторых вариантах R^14b представляет собой C_1-6-алкил.

[0677] В некоторых вариантах R^14b представляет собой С_3-7-алкил с разветвленной цепью.

[0678] В некоторых вариантах X⁵ представляет собой CR^7b.

[0679] В некоторых вариантах X⁵ представляет собой Н.

[0680] В некоторых вариантах n¹ равно 1.

[0681] В некоторых вариантах n¹ равно 2.

[0682] В некоторых вариантах n² равно 1.

[0683] В некоторых вариантах n² равно 2.

[0684] В некоторых вариантах осуществления m равно 1.

[0685] В некоторых вариантах осуществления m равно 2.

[0686] В некоторых вариантах осуществления m равно 3.

[0687] В некоторых вариантах осуществления m равно 4.

[0688] В некоторых вариантах осуществления m равно 5.

[0689] В некоторых вариантах осуществления m равно 6.

[0690] В некоторых вариантах осуществления m равно 7.

[0691] Типичные варианты осуществления включают соединения, имеющие формулу (В-XXIV), или их энантиомер, диастереомер, гидрат, сольват, пролекарство, комплекс или их фармацевтически приемлемую форму соли:

где неограничивающие примеры X¹, X², X³, X⁴, R^2a, R^2b и R³ определены ниже в таблице В-1.

[0692] Таблица В-1: Типичные соединения формулы (B-XXIV)

[0693] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-(4-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид.

[0694] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-(4-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид.

[0695] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 1-(4-((2-фтор-4-(3-оксидо-2-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)фенокси)метил)-пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-он.

[0696] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-(3-фтор-4-((1-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид.

[0697] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-(4-((1-(4-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-(фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид.

[0698] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 2-(4Н(4-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-4-этилпиримидин.

[0699] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-(4-((1-(5-этоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид.

[0700] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-(3-фтор-4-((1-(5-изопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид.

[0701] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-(3-фтор-4-((1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид.

[0702] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название 6-(3-фтор-4-(пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид.

[0703] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название трет-бутил-4-((2-фтор-4-(3-оксидо-2Н-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат.

[0704] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название (S)-6-(4-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид.

[0705] В целях демонстрации того, каким образом соединения по настоящему изобретению названы и упомянуты в настоящем документе, соединение, имеющее формулу:

имеет химическое название (R)-6-(4-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид.

[0706] Для целей по настоящему изобретению соединение, изображенное рацемической формулой, например:

будет равно обозначать два энантиомера, имеющих формулу:

или формулу:

или их смеси, или в том случае, когда присутствует второй хиральный центр, все диастереомеры.

[0707] Во всех вариантах осуществления, обеспеченных в настоящем изобретении, примеры подходящих необязательных заместителей не предназначены для ограничения объема заявленного изобретения. Соединения по изобретению могут содержать любые заместители или сочетания заместителей, обеспеченные в настоящем изобретении.

[0708] Специалистам в данной области техники также будет понятно, что они могут вводиться млекопитающему и затем метаболизироваться в организме с образованием соединений по изобретению, которые являются фармакологически активными. Следовательно, такие производные могут быть описаны как «пролекарства». Все пролекарства соединений формулы (B-I) включены в объем данного изобретения.

[0709] Понятно, что специалист в данной области техники сможет получить соединения по изобретению способами, подобными показанным ниже, или способами, известными специалисту в данной области техники. Также понятно, что специалист в данной области техники сможет получить способом, аналогичным описанному ниже, другие соединения формулы (B-I), конкретно не проиллюстрированные ниже, используя соответствующие исходные компоненты и модифицируя параметры синтеза по мере необходимости. В целом, исходные материалы могут быть получены из таких источников, как Sigma Aldrich, TCI и тому подобное, или синтезированы в соответствии с источниками, известными специалистам в данной области техники (см. Smith, MB and J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5^th edition (Wiley, December 2000).

B. 2 КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

[0710] В другом варианте осуществления изобретения соединение по изобретению может быть объединено с одним или несколькими дополнительными соединениями по изобретению для лечения заболеваний и состояний, опосредованных тирозинкиназами. Соединение по изобретению можно вводить одновременно, последовательно или отдельно с одним или несколькими дополнительными соединениями по изобретению для лечения заболеваний и состояний, опосредованных тирозинкиназами. В дополнительном варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению может быть объединено с одним или несколькими дополнительными соединениями по изобретению и вспомогательным веществом для лечения заболеваний и состояний, опосредованных тирозинкиназами.

В другом варианте осуществления по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению может быть объединено с противодиабетическим средством для лечения болезни и состояний, опосредованных сахарным диабетом 2-го типа. Упомянутые средства включают, но не ограничиваются ими, метформин, сульфонилмочевины, такие как глимепирид, глибурид и глипизид. Глитазоны, такие как пиоглитазон и росиглитазон, и аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (glucagon-like peptide-1 (GLP-1)) и агонисты рецепторов, такие как лираглутид, альбиглютид, экзенатид, экзенатид-LAR, CJC 1134, AVE 0010, R-51077, таспоглютид. Ингибиторы DPP-4, такие как ситаглиптин, вильдаглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, BI 1356 BS, мелоглиптин, AMG 222, MP 513, РНХ 1149, PSN 9301, R 1579, SYR 472, ТА 6666, денаглиптин, агонисты GPR, такие как ТАК-875, AMG 837 и родственные агонисты FFAR1. Комбинированная терапия также включает агонисты GPR119, такие как APD668, APD597, BMS-903452, HD047703, GSK1292263 и МВХ-298. Соединения по настоящему изобретению можно вводить одновременно, последовательно или раздельно для лечения тирозин-опосредованных заболеваний и состояний.

В.3 ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ

[0711] Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений по изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с методиками, описанными в настоящем документе, из коммерчески доступных исходных материалов, соединений, известных в литературе, или легко получены с помощью промежуточных соединений, используя стандартные способы и методики синтеза, известные специалистам в данной области техники. Стандартные синтеза и методики получения органических молекул, а также превращений и манипуляций функциональными группами общедоступны в соответствующей научной литературе или стандартных руководствах в данной области техники. Необходимо понимать, что в тех случаях, где приведены типичные или предпочтительные условия осуществления способа (т.е. температуры реакции, значения времени, молярные соотношения реагентов, растворители, значения давления и т.д.), дополнительно могут применяться другие условия осуществления способа, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьировать для конкретно применяемых реагентов или растворителя, и такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники с помощью шаблонных методик оптимизации. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что природа и порядок представленных стадий синтеза могут варьироваться для целей оптимизации образования соединений, раскрытых в данном документе.

[0712] Способы, раскрытые в настоящем изобретении, можно контролировать в соответствии с любым подходящим способом, известным из уровня техники. Например, образование продукта можно контролировать спектроскопическими средствами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, ¹Н или ¹³С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, в УФ-видимом диапазоне), масс-спектрометрия или хроматография, такая как жидкостная хроматография при высоком давлении (ВЭЖХ), газовая хроматография (ГХ), гель-проникающая хроматография (ГПХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ). Получение соединений может введение и удаление различных защитных химических групп. Необходимость во введении и удалении защитных групп и выбор подходящих защитных групп могут быть легко определены специалистом в данной области техники. Химия защитных групп описана, например, в Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991), полное раскрытие которого включено в настоящее изобретение посредством ссылки для всех целей.

[0713] Реакции или способы, раскрытые в настоящем изобретении, могут быть осуществлены в подходящих растворителях, которые могут быть с легкостью выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители обычно практически не вступают в реакцию с реагентами, промежуточными соединениями и/или продуктами при температурах, при которых проводят реакции, т.е. при температурах, которые могут варьировать от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Конкретная реакция может быть осуществлена в одном растворителе или в смеси более чем одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции, могут быть выбраны подходящие растворители для конкретной стадии реакции.

В.4 ОБЩИЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ СХЕМЫ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ.

[0714] Реагенты, применяемые для получения соединений по данному изобретению, могут быть либо получены из коммерческих источников или могут быть получены по стандартным методикам, описанным в литературе. В соответствии настоящим изобретением соединения данного класса могут быть получены в соответствии с одной из следующих схем реакции.

[0715] Соединение формулы (В-1), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (В-2), где М представляет собой металл, такой как натрий, литий, калий и тому подобное, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, терт-бутанол, неопентанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-3).

[0716] Соединение формулы (В-4), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (В-3) в присутствии кислоты Льюиса, такой как эфират трифторида бора, трихлорид бора, триметилборат, триэтилборат, хлорид алюминия, хлорид железа, хлорид магния, хлорид хрома, тетраметоксид титана, тетраэтоксид титана, хлорид олова, хлорид кобальта и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как метиленхлорид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-5). Соединение формулы (В-5) вступает в реакцию с основанием, таким как карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и тому подобное, в растворителе, таком как метиленхлорид, ацетон ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно в присутствии простого краун-эфира, такого как 18-краун-6, 12-краун-4, 15-краун-5 и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-6).

[0717] Соединение формулы (В-6) вступает в реакцию с окисляющим агентом, таким как m-хлорпероксибензойная кислота, моноперфталевая кислота, надуксусная кислота, перпропионовая кислота, надтрифторуксусная кислота, периодат калия, метапериодат натрия, перборат натрия, пероксимоносульфат калия (Оксон^®) пероксидисульфат калия, диметилдиоксиран и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, эфир, 1,4-диоксан, ацетон, ацетонитрил, метанол, этанол, изопропанол, вода, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-7). Альтернативно, соединение формулы (В-6) вступает в реакцию с сульфоксидом, таким как дифенилсульфоксид, диметилсульфоксид и тому подобное, в присутствии рениевого катализатора, такого как ReOCl₃(PPh₃)₂, и тому подобного, в растворителе, таком как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, эфир, 1,4-диоксан, ацетон, ацетонитрил, и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-7). Альтернативно, соединение формулы (В-6) вступает в реакцию с комплексом перекиси водорода мочевины в присутствии рениевого катализатора, такого как ReOCl₃(PPh₃)₂, и тому подобное, в растворителе, таком как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, эфир, 1,4-диоксан, ацетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-7). Альтернативно, соединение формулы (В-6) вступает в реакцию с перекисью водорода в присутствии изопропоксид-диэтилтартарата титана (IV), необязательно в присутствии аминоспирта, такого как 2-амино-3-фенилпропан-1-ол, 2-амино-4-метилпентан-1-ол, 2-амино-4-(метилтио)бутан-1-ол, 2-аминопропан-1-ол и тому подобное, в растворителе, таком как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, эфир, 1,4-диоксан ацетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-7). Альтернативно, соединение формулы (В-6) вступает в реакцию с оксидоредуктазой, такой как монооксигеназа Baeyer-Villiger, цитохром Р450 2С9, цитохром Р450 2С19, цитохром Р450 3А4, и в растворителе, таком как вода, метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил, ацетон и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-7). Альтернативно, соединение формулы (В-6) электрохимически окисляется, необязательно, в присутствии буферного раствора, такого как раствор фосфата натрия, раствор фосфата калия и тому подобное, с получением соединения формулы (В-7). Альтернативно, соединение формулы (В-6) фотохимически окисляется в растворителе, таком как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, эфир, 1,4-диоксан, ацетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид вода, метанол, этанол, изопропанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-7). Соединение формулы (В-7) вступает в реакцию с кислотой, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота, серная кислота, бромистый водород и тому подобное, в растворителе, таком как метиленбромид, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-8). Соединение формулы (В-8) вступает в реакцию с сульфонилангидридом, таким как метилсульфонилангидрид, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, и тому подобное, в присутствии основания, такого как пиридин, 2,6-лутидин, 2-пиколин, 3-пиколин, 4-пиколин, N,N-диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин, триметиламин и тому подобное, в растворителе, таком как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, простой эфир, 1,4-диоксан, ацетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, для получения соединения формулы (В-9), где G¹ выбран из группы, состоящей из метила и трифторметила.

[0718] В качестве альтернативы, соединение формулы (В-6) вступает в реакцию с кислотой, такой как трифторуксусная кислота, хлористоводородная кислота, серная кислота, бромистый водород, и тому подобное, в растворителе, таком как метиленбромид, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, для получения соединения формулы (В-8а). Соединение формулы (В-8а) вступает в реакцию с сульфонилангидридом, таким как метилсульфонилангидрид, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, и тому подобное, в присутствии основания, такого как пиридин, 2,6-лутидин, 2-пиколин, 3-пиколин, 4-пиколин, N,N-диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин, триметиламин и тому подобное, в растворителе, таком как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, простой эфир, 1,4-диоксан, ацетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, для получения соединения формулы (В-9а), где G¹ выбран из группы, состоящей из метила и трифторметила.

[0719] Соединение формулы (В-10), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (В-11), известным соединением или соединением, полученным известными способами, где G² выбран из группы, состоящей из метила, трифторметила, толила и п-нитрофенила, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-12). Соединение формулы (В-12) вступает в реакцию с соединением формулы (В-13), известным соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, калий карбонат, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, диметилсульфоксид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения для получения соединения формулы (В-14). Соединение формулы (В-14) вступает в реакцию с соединением формулы (В-15) в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) дихлорид и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, для получения соединения формулы (В-16).

[0720] Соединение формулы (В-17) вступает в реакцию с соединением формулы (В-18), известным соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) дихлорид и тому подобное, растворитель, такой как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-19).

[0721] Соединение формулы (В-20) вступает в реакцию с кислотой, такой как муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, соляная кислота, серная кислота и тому подобное, необязательно в растворителе, таком как метанол, этанол, метиленхлорид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-21). Соединение формулы (В-21) вступает в реакцию с соединением формулы (В-22), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-23).

[0722] Соединение формулы (В-20а) вступает в реакцию с кислотой, такой как муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, соляная кислота, серная кислота и тому подобное, необязательно в растворителе, таком как метанол, этанол, метиленхлорид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-21а). Соединение формулы (В-21а) вступает в реакцию с соединением формулы (В-22а), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-23а).

[0723] Соединение формулы (В-24) вступает в реакцию с кислотой, такой как муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, соляная кислота, серная кислота и тому подобное, необязательно в растворителе, таком как метанол, этанол, метиленхлорид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-25). Соединение формулы (В-25) вступает в реакцию с соединением формулы (В-26), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, цезия карбонат, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин, и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения для получения соединения формулы (В-27). Соединение формулы (В-27) вступает в реакцию с соединением формулы (В-28) в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) дихлорид и тому подобное, растворитель, такой как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-29).

[0724] Соединение формулы (В-24а) вступает в реакцию с кислотой, такой как муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, соляная кислота, серная кислота и тому подобное, необязательно в растворителе, таком как метанол, этанол, метиленхлорид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-25а). Соединение формулы (В-25а) вступает в реакцию с соединением формулы (В-26а), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно с использованием микроволнового излучения, для получения соединения формулы (В-27а). Соединение формулы (В-27а) вступает в реакцию с соединением формулы (В-28а) в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) дихлорид и тому подобное, растворитель, такой как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-29а).

[0725] Соединение формулы (В-30) вступает в реакцию с соединением формулы (В-31), известным соединением, полученным известными способами, где G¹ выбран из группы, состоящей из метила и трифторметила, в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) дихлорид и тому подобное, растворитель, такой как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-32).

[0726] Соединение формулы (В-30) вступает в реакцию с соединением формулы (В-31), известным соединением, полученным известными способами, где G¹ выбран из группы, состоящей из метила и трифторметила, в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) дихлорид и тому подобное, растворитель, такой как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-32).

[0727] Соединение формулы (В-33), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с трифторметансульфоновым ангидридом в присутствии основания, такого как пиридин, 2,6-лутидин, 2-пиколин, 3-пиколин, 4-пиколин, N,N-диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин, триметиламин и тому подобное, в растворителе, таком как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, простой эфир, 1,4-диоксан, ацетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-34). Соединение формулы (В-34) вступает в реакцию с метиленбромидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия, триметиламин, пиридин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, метиленхлорид, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно в присутствии краун-эфира, такого как 18-краун-6, 12-краун-4 и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-35). Соединение формулы (В-35) окисляется окислительным агентом, таким как m-хлорбензойная кислота, перекись водорода в кислоте, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное, необязательно в присутствии растворителя, такого как метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и тому подобного, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-36).

[0728] Соединение формулы (В-37), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с сульфонилхлоридом, таким как метилсульфонилхлорид, толуолсульфонилхлорид, п-нитрофенилсульфонилхлорид, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-38), где G³ выбран из группы, состоящей из метила, толила и п-нитрофенила. Соединение формулы (В-38) вступает в реакцию с соединением формулы (В-39), известным соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, калий карбонат, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-40). Соединение формулы (В-40) вступает в реакцию с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксобороланом, известным соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) дихлорид и тому подобное, растворитель, такой как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-41).

[0729] Соединение формулы (В-41) вступает в реакцию с соединением формулы (В-42), известным соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) дихлорид и тому подобное, растворитель, такой как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-43).

[0730] Соединение формулы (В-43) вступает в реакцию с кислотой, такой как муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, соляная кислота, серная кислота и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, метиленхлорид, N,N-диметилформамид, ацетонитрил и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-44).

[0731] Соединение формулы (В-44) вступает в реакцию с альдегидом в присутствии восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид лития, боргидрид натрия, боргидрид лития и тому подобное, необязательно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, соляная кислота и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, чтобы обеспечить микроволновое облучение, чтобы обеспечить соединение формулы (В-45). Альтернативно, соединение формулы (В-44) вступает в реакцию с кетоном в присутствии восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид лития, боргидрид натрия, боргидрид лития и тому подобное, необязательно в присутствии кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, соляная кислота и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-45).

[0732] Альтернативно, соединение формулы (В-44) вступает в реакцию с соединением формулы (В-46), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии связующего агента, такого как O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний-гексафторфосфат, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид, гексафторфосфат, 1-гидрокси-7-азабензотриазол, N-[(1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(диметиламино)метилен]-N-метанаминий-гексафторфосфат, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид и тому подобное, в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, 2,6-лутидин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-47).

[0733] Альтернативно, соединение формулы (В-44) вступает в реакцию с соединением формулы (В-48), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, 2,6-лутидин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-49).

[0734] Соединение формулы (В-44) вступает в реакцию с реагентом формулы (В-50) в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, 2,6-лутидин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, необязательно при нагревании, необязательно, при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-51).

[0735] Соединение формулы (В-44) вступает в реакцию с соединением формулы (В-52) в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, 2,6-лутидин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-178).

[0736] Соединение формулы (В-44) вступает в реакцию с соединением формулы (В-54) в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, 2,6-лутидин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-55).

[0737] Соединение формулы (В-56) вступает в реакцию с триметилсилилдиазометаном в гексане в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития, диизопропиламид натрия, диизопропиламид калия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при охлаждении до -78°С, с получением соединения формулы (В-57). Соединение формулы (В-57) вступает в реакцию с восстанавливающим гидридным реагентом, таким как борогидрид натрия, борогидрид лития, литийалюминийгидрид и тому подобное, в растворителе, таком как метанол, этанол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-58). Соединение формулы (В-58) вступает в реакцию с соединением формулы (В-59), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин, три(о-толил)фосфин, связанный со смолой трифенилфосфин и тому подобное, в присутствии азодикарбоксилата, такие как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат и тому подобное, в присутствии растворителя, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, метиленхлорид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-60).

[0738] Соединение формулы (В-44), которое вступает в реакцию с соединением формулы (В-61), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, цезия карбонат, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, в растворителе, таком как ацетонитрил, диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-62).

[0739] Соединение формулы (В-63), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (В-64), в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат, карбонат цезия карбонат лития, карбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, этиловый эфир, ацетонитрил ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-65). Соединение формулы (В-65) вступает в реакцию с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксобороланом, в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий ацетат, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин) палладий(II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) дихлорид и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-66). Соединение формулы (В-66) вступает в реакцию с соединением формулы (В-67), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) дихлорид и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-68). Соединение формулы (В-68) вступает в реакцию с кислотой, такой как муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, соляная кислота, серная кислота и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, метиленхлорид, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами. Полученный материал вступает в реакцию с соединением формулы (В-69), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-70).

[0740] Соединение формулы (В-71), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (В-72), в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат, карбонат цезия карбонат лития, карбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, этиловый эфир, ацетонитрил ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-73). Соединение формулы (В-73) вступает в реакцию с сульфонилхлоридом, таким как метилсульфонилхлорид, толуолсульфонилхлорид, п-нитрофенилсульфонилхлорид и тому подобное, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, цезий карбонат, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-74), где G⁵ выбран из группы, состоящей из метила, толила и п-нитрофенила. Соединение формулы (В-74) вступает в реакцию с соединением формулы (В-75), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-76). Соединение формулы (В-76) вступает в реакцию с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксобороланом в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) дихлорид и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-77). Соединение формулы (В-77) вступает в реакцию с соединением формулы (В-78) в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) дихлорид и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно с нагреванием, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-79).

[0741] Соединение формулы (В-80), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с основанием, таким как гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как этанол, метанол, изопропанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-81). Соединение формулы (В-81), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с фосфоилхлоридом в основании, таком как пиридин, триметиламин, 2,6-лутидин, пиколин и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-82).

[0742] Соединение формулы (В-83) вступает в реакцию с соединением формулы (В-82) в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран. 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-84).

[0743] Соединение формулы (В-85), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (В-86) в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, бензол и тому подобное, с получением соединения формулы (В-87). Соединение формулы (В-87) вступает в реакцию с восстановителем, таким как литийалюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, этиловый эфир, 1,4-диоксан и тому подобное, с получением соединения формулы (В-88). Соединение формулы (В-88) вступает в реакцию с соединением формулы (В-89), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин, три(о-толил)фосфин, связанный со смолой трифенилфосфин и тому подобное, в присутствии азодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат или ди-трет-бутилазодикарбоксилат, ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-90). Соединение формулы (В-90) вступает в реакцию с кислотой, такой как муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, соляная кислота, серная кислота и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, метанол, этанол, метиленхлорид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-91). Соединение формулы (В-91) вступает в реакцию с соединением формулы (В-92), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, диизопропилэтиламин и например, в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-93).

Соединение формулы (В-94) вступает в реакцию с соединением формулы (В-95), известным соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ацетат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) дихлорид и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-96). Соединение формулы (В-96) вступает в реакцию с ангидридом трифторметансульфоновой кислотой в присутствии основания, такого как пиридин, 2,6-лутидин, 2-пиколин, 3-пиколин, 4-пиколин, N,N-диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин, триметиламин и тому подобное, в растворителе, таком как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, эфир, 1,4-диоксан, ацетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно с нагреванием, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-97). Соединение формулы (В-97) вступает в реакцию с соединением формулы (В-98), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии фосфорорганического лиганда, такого как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, (R)-(+)-5,5'-бис(дифенилфосфино)-4,4'-би-1,3-бензодиоксол, [4(R)-(4,4'-би-1,3-бензодиоксол)-5,5'-диил]бис[дифенилфосфин], (S)-(+)-5,5'-бис(дифенилфосфино)-4,4'-би-1,3-бензодиоксол, [4(S)-(4,4'-би-1,3-бензодиоксол)-5,5'-диил]бис[дифенилфосфин], (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-5,5', 6,6',7,7',8,8'-октагидро-1,1'-бинафтил, [(1R)5,5',6,6',7,7',8,8'-октагидро[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил]бис[дифенилфосфин], (S)-(+)-5,5'-бис(дифенилфосфино)-4,4'-би-1,3-бензодиоксол, [4(S)-(4,4'-би-1,3-бензодиоксол)-5,5'-диил]бис[дифенилфосфин], (R)-(+)-2,2'-бис(ди-n-толилфосфино)-1,1'-бинафтил, (S)-(-)-2,2'-бис(ди-п-толилфосфино)-1,1'-бинафтил и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил и тому подобное, необязательно в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, диизопропилэтиламин и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-99). Соединение формулы (В-99) вступает в реакцию с кислотой, такой как муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, соляная кислота, серная кислота и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, метанол, этанол, метиленхлорид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-100). Соединение формулы (В-100) вступает в реакцию с соединением формулы (В-101), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как триметиламин, пиридин, диизопропилэтиламин и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-102).

[0744] Соединение формулы (В-103), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (В-104), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон)ацетон дипалладий, палладий, тетракис(трифенилфосфин), ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)-дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, необязательно в присутствии воды, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-105).

[0745] Соединение формулы (В-106), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (В-107), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон)ацетон дипалладий, палладий, тетракис(трифенилфосфин), ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)-дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, необязательно в присутствии воды, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-108).

[0746] Соединение формулы (В-109), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (В-110), известным соединением или соединениями, полученными известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-111). Соединение формулы (В-111) вступает в реакцию с соединением формулы (В-112) в присутствии палладиевого катализатора, такого как 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии ацетата калия, в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-113). Соединение формулы (В-113) вступает в реакцию с соединением формулы (В-114), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, необязательно в присутствии воды, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-115). Соединение формулы (В-115) затем вступает в реакцию с кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, трифторуксусная кислота, уксусная кислота, муравьиная кислота и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формула (В-116). Соединение формулы (В-116) вступает в реакцию с альдегидом в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия и тому подобное, необязательно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, соляная кислота и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-117). Альтернативно, соединение формулы (В-116) вступает в реакцию с кетоном в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия и тому подобное, необязательно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, соляная кислота и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-117).

[0747] Соединение формулы (В-118), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (В-119), известным соединением или соединениями, полученными известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-120). Соединение формулы (В-120) вступает в реакцию с соединением формулы (В-121) в присутствии палладиевого катализатора, такого как 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)-дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии ацетата калия, в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-122). Соединение формулы (В-122) вступает в реакцию с соединением формулы (В-123), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон) дипалладий, тетракис(трифенилфосфин) палладия, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон) дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, необязательно в присутствии воды, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-124).

[0748] Соединение формулы (В-125), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (В-126), известным соединением или соединениями, полученными известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-127). Соединение формулы (В-127) вступает в реакцию с соединением формулы (В-128) в присутствии палладиевого катализатора, такого как 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон) дипалладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)-дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии ацетата калия, в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-129). Соединение формулы (В-129) вступает в реакцию с соединением формулы (В-130), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон) дипалладий, тетракис(трифенилфосфин) палладия, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)-дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, необязательно в присутствии воды, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-131).

[0749] Соединение формулы (В-132), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (В-133), известным соединением или соединениями, полученными известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-134). Соединение формулы (В-134) вступает в реакцию с соединением формулы (В-135) в присутствии палладиевого катализатора, такого как 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон) дипалладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)-дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии ацетата калия, в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-136). Соединение формулы (В-136) вступает в реакцию с соединением формулы (В-137), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон) дипалладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, необязательно в присутствии воды, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-138).

[0750] Соединение формулы (В-139), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с соединением формулы (В-140), известным соединением или соединениями, полученными известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-141). Соединение формулы (В-141) вступает в реакцию с соединением формулы (В-142) в присутствии палладиевого катализатора, такого как 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий(II), трис(дибензилиденацетон) дипалладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)-дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии ацетата калия, в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-143). Соединение формулы (В-143) вступает в реакцию с соединением формулы (В-144), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II), трис(дибензилиденацетон) дипалладий, тетракис(трифенилфосфин) палладия, ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, необязательно в присутствии воды, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-145).

[0751] Соединение формулы (В-146) вступает в реакцию с соединением формулы (В-147), известным соединением или соединениями, полученными известными способами, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин. пиридин, 2,6-лутидин и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-148).

[0752] Соединение формулы (В-149) вступает в реакцию с водородом в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, трис(дибензилиденацетон), палладий, тетракис(трифенилфосфин), ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)-дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-150).

[0753] Соединение формулы (В-151) вступает в реакцию с соединением формулы (В-152), известным соединением или соединениями, полученными известными способами, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин пиридин, 2,6-лутидин и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-153).

[0754] Соединение формулы (В-154) вступает в реакцию с водородом в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, трис(дибензилиденацетон), палладий, тетракис(трифенилфосфин), ацетат палладия, хлорид палладия, (тридибензилиденацетон)-дипалладий(0) и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-155).

[0755] Соединение формулы (В-156) вступает в реакцию с триметилсилилдиазометаном в гексанах в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития, диизопропиламид натрия, диизопропиламид калия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметазель, гексаметилдисилазид калия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, необязательно при охлаждении до -78°С, с получением соединения формулы (В-157). Соединение формулы (В-157) вступает в реакцию с восстанавливающим гидридным реагентом, таким как борогидрид натрия, борогидрид лития, литийалюминийгидрид и тому подобное, в растворителе, таком как метанол, этанол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и аналогично, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-158). Соединение формулы (В-158) вступает в реакцию с соединением формулы (В-159), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин, три(о-толил)фосфин, связанный со смолой трифенилфосфин и тому подобное, в присутствии азодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат и тому подобное, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, метиленхлорид и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-160).

[0756] Соединение формулы (В-161), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с борандиметилсульфидом в растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-162). Альтернативно, соединение формулы (В-161), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с метилендибромидом в растворителе, таком как ацетонитрил, диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-162).

[0757] Соединение формулы (В-163), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с борандиметилсульфидом в растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-164). Альтернативно, соединение формулы (В-163), известное соединение или соединение, полученное известными способами, вступает в реакцию с метилендибромидом в растворителе, таком как ацетонитрил, диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное, необязательно при нагревании, необязательно при облучении микроволнами, с получением соединения формулы (В-164).

[0758] Пример В-1: трет-Бутил-2,2,2-трихлорацетамидат

[0759] К холодному раствору трихлорацетонитрила (100 г, 0,69 моль) в диэтиловом эфире (69 мл) по каплям добавляли раствор трет-бутоксида калия (69 мл, 1 М в трет-бутаноле) в диэтиловом эфире (69 мл), поддерживаемый при 0°С, в течение 30 минут. Затем смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение одного часа и затем перемешивали в течение дополнительного часа при нагревании с обратным холодильником. Смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении, получая масло. Масло растворяли в гексане (140 мл) и фильтровали для удаления солей калия. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, а остаточное масло очищали вакуумной перегонкой. Фракцию, отгоняемую при 2,4 мм рт.ст. и 40°С, собирали с получением упомянутого в заголовке соединения (105 г, 69%). ¹Н-ЯМР (CDC1₃, 400 МГц): δ 8,21 (шир. с, 1Н), 1,58 (с, 9Н).

[0760] Пример В-2: 6-трет-Бутокси-1,3-бензоксатиол-2-он

[0761] К раствору 6-гидрокси-1,3-бензоксатиол-2-она (9,2 г, 54,7 ммоль), растворенного в 100 мл тетрагидрофурана, добавляли при комнатной температуре раствор трет-бутилтрихлорацетамидата (23,9 г, 109,4 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и эфирате трифторида бора (0,5 г, 3,5 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердый бикарбонат натрия (9,24 г, 110 ммоль) затем добавляли к раствору при перемешивании, и раствор фильтровали через колонку с силикагелем и промывали холодным тетрагидрофураном. Фильтрат упаривали в вакууме, получая масло желтого цвета, которое очищали колоночной хроматографией, элюируя метиленхлоридом с получением 6-трет-бутокси-1,3-бензоксатиол-2-она (10,4 г, 85%). ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7,27 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 6,97 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,92 (дд, J₁=8,6 Гц, J₂=2,2 Гц, 1H), 1,39 (с, 9Н).

[0762] Пример В-3: 6-трет-Бутокси-1,3-бензоксатиол

[0763] К раствору 6-трет-бутокси-1,3-бензоксатиол-2-она (10,4 г, 46,3 ммоль) в 200 мл дибромметана и 10 мл воды добавляли последовательно карбонат калия (19,2 г, 139 ммоль) и 18-краун-6-эфир (1 г, 3,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и осторожно кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 48 часов. После охлаждения неорганические соли удаляли фильтрованием и растворители удаляли в вакууме. Остаточное масло выливали в метиленхлорид (400 мл). Метиленхлоридный слой промывали насыщенным солевым раствором хлорида натрия (2×100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией, элюируя метиленхлоридом, с получением 6-трет-бутокси-1,3-бензоксатиола. (8,8 г, 90%). ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7,04(д, J=8,1 Гц, 1H), 6,55 (м, 2Н), 5,71 (с, 2Н), 1,33 (с, 9Н).

[0764] Пример В-4:1,3-Бензоксатиол-6-ол

[0765] Трифторуксусную кислоту (20 мл) добавляли к раствору 6-трет-бутокси-1,3-бензоксатиола (1,5 г, 7,1 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С и затем давали нагреться до комнатной температуры. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в CH₂Cl₂ (30 мл) и очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя CH₂Cl₂: CH₂Cl₂ : Et₂O (1:1), с получением 1,3-бензоксатиол-6-ола (0,45 г, 41%). ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 6,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,44-6,38 (м, 2Н), 5,70 (с, 2Н), 4,90 (шир. с, 1Н).

[0766] Пример В-5: 1,3-Бензоксатиол-6-ил-трифторметансульфонат

[0767] Трифторметансульфоновый ангидрид (0,82 г, 2,9 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1,3-бензоксатиол-6-ола (0,45 г, 2,9 ммоль) в 10 мл пиридина при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С и затем давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Затем реакционную смесь выпаривали досуха и оставшееся масло растворяли в 50 мл метиленхлорида и промывали 50 мл 10% водного раствора лимонной кислоты, 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия и затем 100 мл воды. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток растворяли в метиленхлориде (20 мл) и очищали колоночной хроматографией, элюируя метиленхлоридом, с получением 1,3-бензоксатиол-6-ил-трифторметансульфоната (8) (0,81 г, 97%). ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,82 (дд, J₁=2,3 Гц, J₂=8,4 Гц, 1H), 6,76 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 5,81 (с, 2Н).

[0768] Пример В-6: трет-Бутил-4-((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

[0769] К раствору трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (100,0 г, 0,46 моль) и триэтиламина (94,0 г, 0,93 моль) в дихлорметане (1500 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (58,5 г). 0,51 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов и затем последовательно промывали 0,1 н. соляной кислотой (500 мл) и насыщенным солевым раствором (300 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая упомянутое в заголовке соединение (120,1 г, 88%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,06 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 3,16 (с, 3Н), 2,71 (ушир. с, 2Н), 1,86 (м, 1Н), 1,64(д, J=12,7 Гц, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,09 (м, 2Н).

[0770] Пример В-7: трет-Бутил-4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

[0771] Суспензию, содержащую трет-бутил-4-((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (80,0 г, 0,27 моль), 4-бром-2-фторфенол (62,5 г, 0,33 моль) и карбонат калия (75, 4 г, 0,55 моль) в диметилсульфоксиде (800 мл), перемешивали при 110°С в течение 16 часов. После завершения реакции, о чем свидетельствовали результаты тонкослойной хроматографии, диметилсульфоксид отгоняли при пониженном давлении. Остаточное масло гасили водой (800 мл) и полученный осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из изопропанола с получением трет-бутил-4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (88,0 г, 83,1%) в виде кристаллического порошка белого цвета: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,50 (дд, J=10,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 3,96 (д, J=10,7 Гц, 2Н), 3,90 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2,66-2,79 (м, 2Н), 1,89-1,98 (м, 1Н), 1,72 (д, J=10,9 Гц, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,09-1,23 (м, 2Н).

[0772] Пример В-8: трет-Бутил-4-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)фенокси]метил)пиперидин-1-карбоксилат

[0773] К смеси трет-бутил-4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (60,0 г, 0,15 моль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксоборолана (51,0 г, 0,2 моль) в ацетонитриле (1000 мл) добавляли [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), (Pd(dppf)Cl₂) (5,63 г, 8 ммоль) и ацетат калия (45,5 г, 0,46 моль), и раствор перемешивали в атмосфере аргона при температуре 70°С в течение 16 часов. По завершении реакционную смесь разбавляли этилацетатом (1000 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (1000 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток после выпаривания очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью гексаны-этилацетат (10:1), с получением упомянутого в заголовке соединения (50,0 г, 74,3%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,42 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 3,91-4,02 (м, 4Н), 2,66-2,80 (м, 2Н), 1,89-2,02 (м, 1Н), 1,73 (д, J=11,2 Гц, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,27 (с, 12Н), 1,07-1,22 (м, 2Н).

[0774] Пример В-9: (1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метилметансульфонат

[0775] Стадия 1: Суспензию пиперидин-4-илметанола (124,6 г, 1,08 моль) и 2,5-дихлорпиримидина (161,2 г, 1,08 моль) и триэтиламина (438 г, 4,3 моль) в ацетонитриле (1000 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. При охлаждении до комнатной температуры образовывался осадок, который отфильтровывали, промывали эфиром (300 мл) и сушили, получая (1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол (203,2 г, 82,4%) в виде порошка бежевого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,36 (с, 2Н), 4,58 (д, J=13,3 Гц, 2Н), 4,47 (т, J=5,3 Гц, 1Н), 3,26 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 2,87 (т, J=12,7 2,2 Гц, 2Н), 1,67 (м, 3Н), 1,05 (м, 2Н).

[0776] Стадия 2: К раствору (1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метилметансульфоната (203 г, 0,89 моль) и триэтиламина (180,4 г, 1,78 моль) в дихлорметане (1500 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (112,34 г, 0,98 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов и затем последовательно промывали 0,1 н. раствором соляной кислоты (500 мл) и насыщенным солевым раствором (300 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая упомянутое в заголовке соединение (120,1 г, 88%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,22 (с, 2Н), 4,76 (д, J=13,5 Гц, 2Н), 4,10 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,90 (тд, J=12,9, 2,5 Гц, 2Н), 2,06 (м, 1Н), 1,84 (д, J=12,5, 2Н), 1,30 (м, 2Н).

[0777] Пример В-10: 2-(4-((4-Бром-2-фторфенокси)метил]пиперидин-1-ил}-5-хлорпиримидин

[0778] Суспензию (1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метилметансульфоната (244,3 г, 0,8 моль), 4-бром-2-фторфенола (206,0 г, 1,07 моль) и карбоната калия (331,0 г, 2,4 моль) в диметилсульфоксиде (2,5 л) перемешивали при 110°С в течение 16 часов. По завершении диметилсульфоксид отгоняли при пониженном давлении и остаток обрабатывали водой (2,0 л). Твердый осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из изопропанола (1,5 л), получая упомянутый в заголовке продукт (246,1 г, 77%) в виде кристаллического порошка белого цвета: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,22 (с, 2Н), 7,24 (дд, J=10,5, 2,3 Гц, 1H), 7,18 (дт, J=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 6,83 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 4,77 (d, J=13,4 Гц, 2Н), 3,87 (д, J=6,5 Гц, 2Н),), 2,94 (тд, J=12,9, 2,5 Гц, 2Н), 2,14 (м, 1H), 1,93 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 1,34 (кв, J=12,5, 4,2 Гц, 2Н).

[0779] Пример В-11: 9-Хлор-2-(4-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил}пиперидин-1-ил)пиримидин

[0780] Смесь 2-(4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-5-хлорпиримидина (246,0 г, 0,6 моль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксоборолана (187,0 г, 0,746 моль), Pd(dppf)Cl₂ (22,5 г, 0,05 моль) и ацетата калия (241,0 г (2,45 моль) в ацетонитриле (2,5 л) перемешивали в атмосфере аргона при 70°С в течение 16 часов. По завершении реакционную смесь разбавляли этилацетатом (2,0 л) и промывали насыщенным солевым раствором (1,0 л). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток после выпаривания подвергали колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан-этилацетат 10:1 по объему, с получением упомянутого в заголовке продукта (234,8 г, 85,4%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,38 (с, 2Н), 7,42 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=11,7, 1,85 Гц, 1Н), 1,27 (с, 12Н), 7,15 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 4,61 (д, J=13,5 Гц, 2Н), 3,96 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 2,94(т, J=14 Гц, 2Н), 2,06 (м, 1Н), 1,82 (д, J=13,5 Гц, 2Н).

[0781] Пример В-12: 2-(4-((4-Бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси]метил)пиперидин-1-ил)-5-хлорпиримидин.

[0782] К раствору 5-хлор-2-(4-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил}пиперидин-1-ил)пиримидина (0,5 г, 1,1 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли 1,3-бензоксатиол-6-ил-трифторметансульфонат (0,32 г, 1,1 ммоль) и карбонат цезия (1 г, 3 ммоль). Реакционную смесь продували аргоном и добавляли 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроценпалладий (II) дихлорид (Pd(dppf)Cl₂ (0,1 г, 0,1 ммоль)), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем нагревали при 60°С в течение 12 часов. После охлаждения растворители выпаривали в вакууме и остаточное масло очищали колоночной хроматографией, элюируя CH₂Cl₂: CH₂Cl₂ : Et₂O (1:1), получая упомянутое в заголовке соединение (0,08 г, 16%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,40 (с, 2Н), 7,52 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,18 (м, 3Н), 5,80 (с, 2Н), 4,64 (д, J=12,0). Гц, 2Н), 3,97 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 2,96 (т, J=12,2 Гц, 2Н), 2,11 (м, 1Н), 1,85 (д, J=11,4 Гц, 2Н), 1,25 (м, 2Н).

[0783] Пример В-13: 6-трет-Бутокси-1,3-бензоксатиол-3-оксид

[0784] m-Хлорпербензойную кислоту (70%, 5,25 г, 21,3 ммоль) добавляли к раствору 6-трет-бутокси-1,3-бензоксатиола (4,48 г, 21,3 ммоль)), растворенного в 100 мл CH₂Cl₂, и охлаждали до 0°С. Реакционную массу перемешивали 2 часа при 0°С и фильтровали для удаления осадка. Фильтрат промывали раствором карбоната натрия (2 × 100 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель выпаривали в вакууме и остаточное масло очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью CH₂Cl₂: CH₂Cl_2: Et₂O (1:1), получая 6-трет-бутокси-1,3-бензоксатиол-3-оксид (4 г, 83%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,74 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,79 (м, 2Н), 5,48 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 5,04 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 1,44 (с, 9Н).

[0785] Пример В-14: 1,3-Бензоксатиол-6-ол-3-оксид

[0786] К раствору 6-трет-бутокси-1,3-бензоксатиол-3-оксида (4 г, 17,6 ммоль), растворенного в метиленхлориде (50 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре с последующим выпариванием растворителей в вакууме. Остаточное масло выливали в эфир, и образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили, получая 1,3-бензоксатиол-6-ол-3-оксид (1,9 г, 63%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,51 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,62 (м, 2Н), 5,52 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 5,15(д, J=1,0 Гц, 1Н).

[0787] Пример В-15: 3-Оксидо-1,3-бензоксатиол-6-ил-трифторметансульфонат

[0788] Трифторметансульфоновый ангидрид (3,15 г, 1,1 ммоль) по каплям добавляли к раствору 1,9 г (11,1 ммоль) 1,3-бензоксатиол-6-ола 3-оксида (1,9 г, 11,1 ммоль) в 20 мл пиридина при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут при данной температуре и в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривали досуха и оставшееся масло растворяли в 100 мл метиленхлорида и последовательно промывали 100 мл 10% водного раствора лимонной кислоты, 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия и затем 100 мл воды. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаточное масло растворяли в метиленхлориде (20 мл) и очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя CH₂Cl₂, с получением 3-оксидо-1,3-бензоксатиол-6-ил-трифторметансульфоната (1,79 г, 53%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,99 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J₁=2,1 Гц, J₂=8,6 Гц, 1Н), 5,61 (д, J=11,1 Гц, 1Н), 5,14 (д, J=11,1 Гц, 1H).

[0789] Пример В-16: 6-(4-((1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0790] К раствору 5-хлор-2-(4-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил}пиперидин-1-ил)пиримидина (0,63 г, 1,4 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли 3-оксидо-1,3-бензоксатиол-6-ил-трифторметансульфонат (0,43 г, 1,4 ммоль) и карбонат цезия (1 г, 3 ммоль)) и перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь продували аргоном и добавляли 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроценпалладий(II) дихлорид (Pd(dppf)Cl₂ (0,1 г, 0,1 ммоль)), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем при нагревании при 60°С в течение 2 часов. После охлаждения растворители выпаривали в вакууме и остаточное масло очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью CH₂Cl₂:Et₂O (1:1) с получением упомянутого в заголовке соединения (0,35 г, 52%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,23 (с, 2Н), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,38-7,30 (м, 4Н), 7,04 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 5,55 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 5,06 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,78 (д, J=13,0 Гц, 2Н), 3,96 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 2,96 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 2,20 (м, 1H), 1,99 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 1,38 (м, 2Н).

[0791] Пример В-17: трет-Бутил-4-((2-фтор-4-(3-оксидо-1,3-бензоксатиол-6-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат.

[0792] Раствор трет-бутил-4-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)фенокси]метил)пиперидин-1-карбоксилата (0,6 г, 1,4 ммоль), 3-оксидо-1,3-бензоксатиол-6-ил-трифторметансульфоната (0,43 г, 1,4 ммоль) и карбоната цезия (1 г, 3 ммоль) в диоксане (30 мл) продували аргоном и [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием (II), (Pd(dppf)Cl₂ (0,1 г, 0,1 ммоль)). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем нагревали при 60°С в течение 2 часов. После охлаждения летучие вещества выпаривали в вакууме и оставшееся масло подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан-эфир 1:1, получая упомянутое в заголовке соединение (0,51 г, 80%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,38-7,29 (м, 4Н), 7,04 (т, J=8,6 Гц, 1H), 5,54 (д, J=11,1 Гц, 1Н), 5,06 (д, J=11,1 Гц, 1Н), 4,19 (шир. с, 2Н), 3,94 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=12,8 Гц, 2Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,87 (д, J=12,8 Гц, 2H, 1,48 (с, 9Н), 1,36-1,25 (м, 2Н).

[0793] Пример В-18: 6-(3-Фтор-4-(пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид.

[0794] К раствору трет-бутил-4-((2-фтор-4-(3-оксидо-1,3-бензоксатиол-6-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (0,51 г, 1,1 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 4 часов. По завершении летучие вещества отгоняли в вакууме, а остаток после выпаривания обрабатывали ультразвуком в эфире. Образовавшийся осадок отфильтровывали, получая после высушивания упомянутое в заголовке соединение (0,47 г, 90%) в виде твердого вещества белого цвета. Материал использовали наследующей стадии без дальнейшей очистки.

[0795] Пример В-19: 6-(4-((1-(5-Этилпиримидин-2-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0796] Раствор 6-(3-фтор-4-(пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида (0,27 г, 0,57 ммоль)), 2-хлор-5-этилпиримидина (0,086 г, 0,6 ммоль) и триэтиламина (0,23 г, 2,3 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 6 часов. По окончании реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, и образовавшийся осадок отфильтровывали, а осадок на фильтре промывали последовательно водой и гексаном, с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт подвергали колоночной хроматографии, элюируя дихлорметаном, с получением упомянутого в заголовке продукта (0,2 г, 75%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,23 (с, 2Н), 8,08 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,69 (д, J=12,8 Гц, 1H), 7,62 (с, 1Н), 7,59-7,49 (м, 2Н), 7,28 (т, J=8,9 Гц, 1H), 5,64 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 5,22 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 4,67 (д, J=12,7 Гц, 2Н), 4,01 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 2,89 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 2,46-2,39 (м, 2Н), 2,15-2,05 (шир. с, 1H), 1,84 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 1,31-1,19 (м, 2Н), 1,13 (т, J=7,3 Гц, 3Н).

[0797] Пример В-20: 2-Оксобензо[d][1,3]оксатиол-5-ил-трифторметансульфонат

[0798] К раствору 5-гидрокси-1,3-бензоксатиол-2-она (5,1 г, 30,0 ммоль), растворенного в 50 мл пиридина, добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (10,3 г, 36,0 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при данной температуре и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток обрабатывали этилацетатом (70 мл), получая суспензию, которую промывали 10% лимонной кислотой (70 мл), а затем насыщенным солевым раствором (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением масла, которое промывали диэтиловым эфиром (50 мл) и очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью метиленхлорида с получением 5-трет-бутокси-1,3-бензоксатиол-2-она (10,4 г, 85%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ, 7,41 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,28 (м, 1Н).

Пример В-21: Бензо[d][1,3]оксатиол-5-ил-трифторметансульфонат

[0799] К раствору 2-оксобензо[d][1,3]оксатиол-5-ил-трифторметансульфоната (1,4 г, 4,7 ммоль) в 25 мл дибромметана и 2 мл воды последовательно добавляли карбонат калия (2,6 г). (20 ммоль) и 18-краун-6-эфир (0,2 г, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и осторожно кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 48 часов. После охлаждения неорганические соли удаляли фильтрованием и растворители удаляли в вакууме. Остаточное масло выливали в метиленхлорид (150 мл). Метиленхлоридный слой промывали насыщенным солевым раствором хлорида натрия (2×100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаточное масло обрабатывали эфиром (50 мл) и охлаждали на бане с сухим льдом в течение 30 минут. Образовывался осадок, который отфильтровывали, промывали эфиром (20 мл) и собирали, получая упомянутое в заголовке соединение (0,8 г, 60%). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, бензол-d₆) δ; 72,64 (с, 1F).

[0800] Пример В-22: 3-Оксидо-бензо[d][1,3]оксатиол-5-ил-трифторметансульфонат

[0801] m-Хлорпербензойную кислоту (70%, 0,48 г, 2,8 ммоль) добавляли к раствору бензо[d][1,3]оксатиол-5-ил-трифторметансульфоната (0,8 г, 2,8 ммоль)) в дихлорметане (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при данной температуре и затем фильтровали для удаления осадка. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором карбоната натрия (2×20 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и оставшееся масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан-эфир (1:1), с получением упомянутого в заголовке продукта (0,6 г, 70%). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, бензол-d₆) δ 72,49 (с, 1F).

[0802] Пример В-23: 1-(4-((2-фтор-4-(3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)фенокси)метил)-пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-он.

[0803] К суспензии гидрохлорида 6-(3-фтор-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида (0,5 г, 1,4 ммоль) и 3-метилбутановой кислоты (0,15 г, 1,5 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли триэтиламин (0,43 г, 4,2 ммоль) и N-[(1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(диметиламино))метилен]-N-метилметанаминий гексафторфосфат (0,68 г, 1,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 40°С в течение 24 часов. После охлаждения образовывался осадок, который отфильтровывали и сушили с получением упомянутого в заголовке соединения (0,4 г, 64%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=12,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=1,2 Гц, 1Н) 7,57 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,28 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 5,64 (д, J=11,4 Гц, 1Н) 5,23 (д, J=11,4 Гц, 1Н), 4,43 (д, J=13,7 Гц, 1Н), 3,99 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 3,92 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,03 (т, J=13,6 Гц, 1Н), 2,52 (м, 2Н), 2,19 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 1,91-2,11 (м, 2Н), 1,80 (т, J=16,7 Гц, 2Н), 1,06-1,27 (м, 2Н), 0,90 (д, J=6,6 Гц, 6Н).

[0804] Пример В-24: 6-(3-фтор-4-((1-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид.

[0805] Суспензию гидрохлорида 6-(3-фтор-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида (0,20 г, 0,65 ммоль), 2-хлор-5-метоксипиримидина (0,13 г, 0,90 ммоль) и карбоната цезия (0,25 г, 0,75 ммоль) в диметилацетамиде (10 мл) нагревали в микроволновой системе СЕМ при 130°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали смесью этилацетата (100 мл) и воды (100 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Масляный остаток промывали метанолом (20 мл) с образованием твердого вещества, отфильтровывали и сушили на воздухе. Данный материал подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат-гексаны (1:1), с получением упомянутого в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (76 мг, 27%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,19 (с, 2Н), 8,07 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,49-7,59 (м, 2Н), 7,28 (т, J=8,6 Гц, 1H), 5,63 (д, J=11,4 Гц), 1Н), 5,24 (д, J=11,4 Гц, 1Н), 4,56 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 4,01 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,88 (т, J=11,6 Гц, 2Н), 2,08 (м, 1Н), 1,82 (д, J=13,3 Гц, 2Н), 1,18-1,32 (м, 2Н).

Пример В-25: 6-(4-((1-(4-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-(фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид.

[0806] К суспензии гидрохлорида 6-(3-фтор-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида (0,25 г, 0,70 ммоль) и 2-хлор-4-этилпиримидина (0,12 г, 0,83 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триэтиламин (0,13 г, 1,04 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с водой (20 мл). Твердый осадок отфильтровывали, промывали метанолом (10 мл) и сушили на воздухе, получая упомянутое в заголовке соединение (0,21 г, 65%) в виде порошка светло-желтого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,21 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=12,7 Гц, 1Н) 7,63 (с, 1Н), 7,60-7,48 (м, 2Н), 7,28 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 6,48 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 5,64 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 5,22 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 4,75 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 4,01 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 2,89 (т, J=12,8 Гц, 2Н) 2,54 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,18-2,02 (м, 1Н), 1,85 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,31-1,17 (м, 5Н).

[0807] Пример В-26: 2-(4-((4-Бензо[d][1,3]аксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-4-этилпиримидин.

[0808] К раствору 6-(4-((1-(4-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-(фторфенил)-2Н-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида (90 мг, 0,19 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере аргона добавляли раствор раствора комплекса боран-диметилсульфид в тетрагидрофуране (2М, 0,3 мл, 0,57 ммоль), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции раствор охлаждали до комнатной температуры и раствор осторожно гасили метанолом (1-2 мл) по каплям, и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Затем растворители удаляли в вакууме и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ-метанол (40:1), с получением упомянутого в заголовке соединения (58 мг, 67%) в виде порошка белого цвета. ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 8,21 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=12,7 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,25-7,16 (м, 2Н), 6,48 (д, J=4,9 Гц, 1H), 5,80 (с, 1H), 4,74 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,97 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 2,88 (т, J=12,8 Гц, 2Н), 2,54 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,15-2,01 (м, 1Н), 1,84 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,31-1,12 (м, 5Н).

[0809] Пример В-27: 6-(4-((1-(5-Этоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид.

[0810] Суспензию 6-(3-фтор-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида гидрохлорида (0,21 г, 0,60 ммоль), 2-хлор-5-этоксипиримидина (0,14 г, 0,90 ммоль) и карбоната цезия (0,25 г, 0,75 ммоль) в диметилацетамиде (10 мл) нагревали в микроволновой системе СЕМ при 130°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали смесью этилацетата (100 мл) и воды (100 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Масляный остаток промывали метанолом (20 мл) с образованием твердого вещества, отфильтровывали и сушили на воздухе. Данный материал подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат-гексаны (1:1), с получением упомянутого в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (71 мг, 25%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,17 (с, 2Н), 8,07 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,73-7,48 (м, 4Н), 7,28 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 5,64 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 5,22 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,58 (д, J=13,7 Гц, 2Н), 4,07-3,96 (м, 4Н), 2,87 (т, J=11,6 Гц, 2Н) 2,14-2,02 (м, 1Н), 1,82 (д, J=13,3 Гц, 2Н), 1,34-1,19 (м, 5Н).

[0811] Пример В-28: 6-(3-фтор-4-((1-(5-изопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид.

[0812] Суспензию 6-(3-фтор-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида гидрохлорида (0,20 г, 0,55 ммоль), 2-хлор-5-изопропилпиримидина (0,09 г, 0,57 ммоль) и триэтиламина (0,23 г, 2,3 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) нагревали при 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой (10 мл) с образованием осадка, который отфильтровывали и промывали холодной водой и гексаном. Данный материал подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с получением упомянутого в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,21 г, 81%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,27 (с, 2Н), 8,07 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=12,2 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,55 (д, J=8,2 Гц), 1Н), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,27 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 5,64 (д, J=11,9 Гц, 1H), 5,22 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 4,67 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 4,02 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,89 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 2,80-2,72 (м, 1H), 2,15-2,05 (шир. с, 1Н), 1,84 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 1,31-1,20 (м, 2Н), 1,18 (д, J=6,8 Гц, 6Н).

[0813] Пример В-29: 6-(3-Фтор-4-((1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид.

[0814] Суспензию 6-(3-фтор-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида гидрохлорида (0,20 г, 0,55 ммоль), 2-хлор-5-изопропилпиримидина (0,11 г, 0,60 ммоль) и триэтиламина (0,20 г, 2,0 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) нагревали при 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой (10 мл) с образованием осадка, который отфильтровывали и промывали холодной водой и гексаном. Данный материал подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с получением упомянутого в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,20 г, 71%). %). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,41 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (м, 4Н), 7,05 (т, J=8,6 Гц, 1H), 6,69 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,55 (д, J=11,1 Гц, 1H), 5,07 (д, J=11,1 Гц, 1H), 4,51 (д, J=13,3 Гц, 2Н), 3,97 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 3,01 (т, J=12,8 Гц, 2Н), 2,27-2,17 (шир. с, 1Н), 2,02 (д, J=12,7 Гц, 2Н), 1,49-1,37 (м, 2Н).

[0815] Пример В-30: Разделение 6-гидрокси-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида; (S)-6-гидрокси-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида и (R)-6-гидрокси-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида

[0816] Препаративное хиральное разделение проводили с использованием следующих условий: система Shimadzu SIL-10Ар; насос LC-20Ap х2; SPD-M20A УФ-детектор; блок управления СВМ-20А; коллектор фракций FRC-10A; программное обеспечение LC solution; препаративная колонка: Phenomenex Lux 5u Cellulose-4 F 250×30,00; элюент: изократический 20 мл/мин гексан\изопропиловый спирт (IPA)\муравьиная кислота (НСООН) 850/150/4 температура 23°С; загрузка на колонку 50 мг образца (в 8 мл IPA + 200 мкл (НСООН); набор детекторов: УФ-излучение 262 нм. 2 г загрузки 6-гидрокси-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида

Первая фракция была собрана через от 49 до 56 минут 930 мг (выход 93%; ее 99,8%)

Вторая фракция была собрана через от 58 до 69 минут 850 мг (выход 85%; ее 97,2%)

Аналитический контроль проводили на аналитическом хроматографическом комплексе: насос: Shimadzu LC-20; блок управления: СВМ-10; автоматический пробоотборник: SIL-10AD; термостат: LCT 5100; детектор: хиральный детектор с круговым дихроизмом/УФ-детектор Jasco модель CD-2095; колонка: Phenomenex Cellulose-4 4.5×50 мм 3 мкМ; предварительная колонка: Phenomenex Cellulose-4 4,5×3 мм 3 мкМ; программное обеспечение: LC Solution; элюент: изократический 1 мл\мин гексан\IPA\НСООН 850\150\4 23°C с детектированием на УФ и CD при 262 нм

Первый энантиомер: время удерживания = 4,92 минут (CD - отрицательный)

Второй энантиомер: время удерживания = 5,85 минут (CD - положительный)

[0817] Пример В-31: (S)-3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфонат

[0818] Энантиомер со временем удерживания 4,92 минуты (0,25 г, 1,4 ммоль) растворяли в пиридине (20 мл) и добавляли раствор трифторметансульфонового ангидрида (0,45 г, 1,6 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 минут при данной температуре, а затем при температуре окружающей среды в течение ночи. После завершения реакции летучие вещества выпаривали и остаток после выпаривания растворяли в дихлорметане (10 мл). Органический раствор затем промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (10 мл), насыщенным солевым раствором хлорида натрия (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с получением упомянутого в заголовке соединения (0,12 г, 27%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,99 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J₁=2,1 Гц, J₂=8,6 Гц, 1Н), 5,61 (д, J=11,1 Гц, 1Н), 5,14 (д, J=11,1 Гц, 1Н

[0819] Пример В-32: (S)-6-(4-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0820] Раствор 5-хлор-2-(4-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил}пиперидин-1-ил)пиримидина (0,18 г, 0,4 ммоль) в диоксане (30 мл) обрабатывали (S)-6-((трифторметил)сульфония)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксидом (0,12 г, 0,4 ммоль) и карбонатом цезия (0,3 г, 1 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь продували аргоном, и 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(II) Pd(dppf)Cl₂ (0,03 г, 0,03 ммоль) медленно добавляли с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем при 60°С в течение дополнительных 2 часов. После завершения реакции летучие вещества выпаривали в вакууме и остаток подвергали колоночной хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан-эфир (1:1), получая упомянутое в заголовке соединение (6 мг, 3%). (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,23 (с, 2Н), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (м, 4Н), 7,04 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 5,55 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 5,06 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,78 (д, J=13,0 Гц, 2Н), 3,96 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 2,96 (t, J=12,5 Гц, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,99 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 1,38 (м, 2Н).

[0821] Пример В-33: (R)-3-Оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфонат

[0822] Энантиомер с временем удерживания 5,85 мин (0,25 г, 1,4 ммоль) растворяли в пиридине (20 мл) и добавляли раствор трифторметансульфонового ангидрида (0,45 г, 1,6 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали в течение 30 минут при данной температуре, а затем при температуре окружающей среды в течение ночи. После завершения реакции летучие вещества выпаривали и остаток после выпаривания растворяли в дихлорметане (10 мл). Органический раствор затем промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (10 мл), насыщенным солевым раствором хлорида натрия (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с получением упомянутого в заголовке соединения (0,23 г, 54%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,99 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J₁=2,1 Гц, J₂=8,6 Гц, 1Н), 5,61 (д, J=11,1 Гц, 1Н), 5,14 (д, J=11,1 Гц, 1Н).

[0823] Пример В-34: (R)-6-(4-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0824] Раствор 5-хлор-2-(4-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил}пиперидин-1-ил)пиримидина (0,34 г, 0,76 ммоль) в диоксане (30 мл) обрабатывали (R)-6-((трифторметил)сульфонил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксидом (0,23 г, 0,76 ммоль) и карбонатом цезия (0,6 г, 2 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь продували аргоном, и 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (0,06) г, 0,06 ммоль) медленно добавляли с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем при 60°С в течение дополнительных 2 часов. После завершения реакции летучие вещества выпаривали в вакууме и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан-эфир (1:1), с получением упомянутого в заголовке соединения (6 мг, 3%). (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,23 (с, 2Н), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,38-7,30 (м, 4Н), 7,04 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 5,55 (д, J=11,0 Гц, 1H), 5,06 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,78 (д, J=13,0 Гц, 2Н), 3,96 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 2,96 (t, J=12,5 Гц, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,99 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 1,38 (м, 2Н).

[0825] Пример В-35: 6-(4-((1-(4-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид.

[0826] Суспензию гидрохлорида 6-(3-фтор-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида (0,25 г, 0,69 ммоль), 2-хлор-4-этилпиримидина (0,12 г, 0,83 ммоль) и триэтиламина (0,13 г, 1,04 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и упаривали в вакууме с образованием масло, которое растирали с водой (20 мл) с образованием осадка, который отфильтровывали и промывали холодным метанолом и сушили, получая упомянутое в заголовке соединение в виде порошка светло-желтого цвета (0,21 г, 65%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,21 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=12,7 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,60-7,48 (м, 2Н), 7,28 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 6,48 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 5,64 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 5,22 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 4,75 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 4,01 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 2,89 (т, J=12,8 Гц, 2Н), 2,54 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,18-2,02 (м, 1Н), 1,85 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,31-1,17 (м, 5Н).

[0827] Пример В-36: 4-((4-Бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин

[0828] К раствору 6-(3-фтор-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида (200 мг, 0,56 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере аргона медленно добавляли раствор боран-диметилсульфида (BH₃*SMe₂) в тетрагидрофуране (1,4 мл, 2,9 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды и по каплям добавляли метанол (2 мл), и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе, получая упомянутое в заголовке соединение (11,0 мг, 57%) в виде порошка серого цвета. [М+1]⁺ 344.

[0829] Пример В-37: 2-(4-((4-(Бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин

[0830] Раствор 4-((4-((бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидина (0,15 г, 0,43 ммоль)), 2-хлор-4-этилпиримидина (0,08 г, 0,6 ммоль) и триэтиламина (0,3 г, 3 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. По завершении реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, и осадок, который образовывался, отфильтровывали и последовательно промывали водой и гексаном. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя дихлорметаном, с получением упомянутого в заголовке продукта (65 мг, 34%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,23 (с, 2Н), 7,52 (д, J=13,1 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,24-7,13 (м, 3Н), 5,80 (с, 2Н), 4,66 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,96 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 2,88 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 2,42 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,15-2,03 (шир. с, 1Н), 1,84 (д, J=12,5 Гц, 2Н), 1,29-1,17 (м, 2Н), 1,12, (т, J=7,6 Гц, 3Н).

[0831] Пример В-38: 2-(4-((4-(Бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-5-изопропилпиримидин

[0832] Раствор 4-((4-((бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидина (0,15 г, 0,43 ммоль)), 2-хлор-5-(1-метилэтил)пиримидина (80 мг, 0,5 ммоль) и триэтиламина (0,3 г, 3 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. По завершении реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды, и осадок, который образовывался, отфильтровывали и последовательно промывали водой и гексаном. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя дихлорметаном, с получением упомянутого в заголовке продукта (57 мг, 27%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,27 (с, 2Н), 7,52 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,24-7,16 (м, 3Н), 5,80 (с, 2Н), 4,67 (д, J=13,0 Гц, 2Н), 3,97 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2,89 (т, J=12,0 Гц, 2Н), 2,80-2,71 (м, 1Н), 2,15-2,05 (шир. с, 1Н), 1,84 (д, J=11,7 Гц, 2Н), 1,30-1,13 (м, 8Н).

[0833] Пример В-39: 2-(4-((4-(Бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-5-метоксипиримидин.

[0834] Суспензию 4-((4-((бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидина (155 мг, 0,45 ммоль)), 2-хлор-5-метоксипиримидина (78 мг, 0,54 ммоль) и диизопропилэтиламина (87 мг, 0,68 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды и растворитель удаляли в вакууме, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью гексаны: этилацетат (4:1), с получением упомянутого в заголовке продукта (63 мг, 31%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,19 (с, 2Н), 7,52 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,24-7,16 (м, 3Н), 5,80 (с, 2Н), 4,58 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,96 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,87 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 2,15-2,03 (шир. с, 1Н), 1,83 (д, J=12,5 Гц, 2Н), 1,29-1,17 (м, 2Н).

[0835] Пример В-40: 1-(4-((4-(Бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-один.

[0836] К раствору 4-((4-((бензо[d][1,3)оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пиперидина (150 мг, 0,43 ммоль) и триэтиламина (300 мг 3 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) при температуре окружающей среды добавляли 3-метилбутаноилхлорид (48 мг, 4 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 6 часов. Образовывался осадок, который отфильтровывали и последовательно промывали водой и гексаном. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя дихлорметаном, с получением упомянутого в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (50 мг, 38%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 7,46-7,14 (м, 3Н), 7,14-6,85 (м, 3Н), 5,75 (с, 2Н), 5,01-4,43 (м, 1Н), 4,20-3,71 (м, 3Н), 3,24-2,98 (м, 1Н)), 2,78-2,46 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 2Н), 2,20-2,06 (м, 2Н), 2,05-1,94 (м, 1Н), 1,94-1,80 (м, 1Н), 1,30 (с), 2Н), 1,15-0,78 (м, 6Н); [М+1]⁺ 435,5.

[0837] Пример В-41: трет-Бутил-(R)-4-((2-фтор-4-(3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

[0838] К раствору трет-бутил-4-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (1,05 г, 2,4 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли (R)-3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфонат (0,73 г, 2,4). ммоль) и карбонат цезия (1,0 г, 3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Затем его продували аргоном и 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (0,1 г, 0,1 ммоль) добавляли при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа, а затем нагревали при 60°С в течение 2 часов. После охлаждения растворители выпаривали в вакууме и остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: эфир (1:1), с получением упомянутого в заголовке продукта (0,92 г, 82%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР(400 МГц, CDCl₃): δ 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,38-7,29 (м, 4Н), 7,04 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 5,54 (д, J=11,1 Гц, 1Н), 5,06 (д, J=11,1 Гц, 1H), 4,19 (шир. с, 2Н), 3,94 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=12,8 Гц, 2Н) 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,87 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,36-1,25 (м, 2Н).

[0839] Пример В-42: (R)-6-(3-Фтор-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0840] К раствору трет-бутил-(R)-4-((2-фтор-4-(3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (910 мг, 1,97 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток повторно растворяли в ацетонитриле (2 мл) и растирали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Образовывался осадок, который отфильтровывали и высушивали на воздухе, давая упомянутый в заголовке продукт (665 мг, 92%) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS [М+1]⁺ 362,1

[0841] Пример В-43: трет-Бутил-(S)-4-((2-фтор-4-(3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

[0842] К раствору трет-бутил-4-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)фенокси]метил)пиперидин-1-карбоксилата (1,05 г, 2,4 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли (S)-3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфонат (0,73 г, 2,4 ммоль) и карбонат цезия (1,0 г, 3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Затем ее продували аргоном и 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (0,1 г, 0,1 ммоль) добавляли при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа и затем нагревали при 60°С в течение 2 часов. После охлаждения растворители выпаривали в вакууме и остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: эфир (1:1), с получением упомянутого в заголовке продукта (0,92 г, 82%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,38-7,29 (м, 4Н), 7,04 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 5,54 (д, J=11,1 Гц, 1Н), 5,06 (д, J=11,1 Гц, 1Н), 4,19 (шир. с, 2Н), 3,94 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=12,8 Гц, 2Н) 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,87 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,36-1,25 (м, 2Н).

[0843] Пример В-44: (S)-6-(3-фтор-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0844] К раствору трет-бутил-(S)-4-((2-фтор-4-(3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)фенокси]метил}пиперидин-1-карбоксилата (910 мг, 1,97 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Растворители удаляли при пониженном давлении, а остаток повторно растворяли в ацетонитриле (2 мл) и растирали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Образовывался осадок, который отфильтровывали и сушили на воздухе с получением упомянутого в заголовке соединения (665 мг, 92%) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS [М+1]⁺ 362,1

[0845] Пример В-45: (S)-6-(4-((1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0846] Раствор (S)-4-((2-фтор-4-пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида (0,27 г, 0,57 ммоль), 2-хлор-5-этилпиримидина (86 мг, 0,6 ммоль) и триэтиламина (0,23 г, 2,3 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. При охлаждении образовывался осадок, который отфильтровывали и последовательно промывали водой и гексаном и дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя дихлорметаном, с получением упомянутого в заголовке продукта (200 мг, 75%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,23 (с, 2Н), 8,08 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,69 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,59-7,49 (м, 2Н), 7,28 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 5,64 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 5,22 (d, J=11,0 Гц, 1H), 4,67 (д, J=12,7 Гц, 2Н), 4,01 (d, J=6,1 Гц, 2Н), 2,89 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 2,46-2,39 (м, 2Н), 2,15-2,05 (шир. с, 1Н), 1,84 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 1,31-1,19 (м, 2Н), 1,13 (т, J=7,3 Гц, 3Н).

[0847] Пример В-46: (S)-6-(3-Фтор-4-((1-(5-изопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0848] Раствор (S)-4-((2-фтор-4-пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида (200 мг, 0,55 ммоль), 2-хлор-5-изопропилпиримидина (90 мг, 0,57 ммоль) и триэтиламина (0,23 г, 2,3 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 часов. При охлаждении реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), образовывался осадок, который отфильтровывали и последовательно промывали водой и гексаном и дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя дихлорметаном, с получением упомянутого в заголовке продукта (210 мг, 81%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,27 (с, 2Н), 8,07 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=12,2 Гц, 1H), 7,63 (с, 1Н) 7,55 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,27 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 5,64 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 5,22 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 4,67 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 4,02 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 2,89 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 2,80-2,72 (м, 1H), 2,15-2,05 (шир. с, 1H), 1,84 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 1,31-1,20 (м, 2Н), 1,18 (д, J=6,8 Гц, 6Н).

[0849] Пример В-47: 4-((4-Бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин гидрохлорид

[0850] К раствору трет-бутил-4-[(4-бром-2-фторфенокси)метил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример В-7, 6,5 г, 16,7 ммоль) в диоксане (40 мл) добавляли 3М раствор хлористого водорода в диоксане (200 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем медленно добавляли эфир (300 мл) с образованием осадка, который отфильтровывали, промывали эфиром и сушили на воздухе с получением упомянутого в заголовке соединения (4,7 г, 87%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,01 (шир. с, 1Н), 8,67 (шир. с, 1Н), 7,53 (дд, J=11,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,17 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 3,94 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 3,27 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 2,88 (к, J=12,3 Гц, 2Н), 2,17-1,98 (м, 1Н), 1,89 (д, J=12,5 Гц, 2Н), 1,62-1,39 (м, 2Н).

[0851] Пример В-48: 2-(4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-5-метоксипиримидин.

[0852] К раствору гидрохлорида 4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидина (5,6 г, 17,3 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляли 2-хлор-5-метоксипиримидин (2,7 г, 19,0 ммоль) и диизопропилэтиламин (5,6 г, 43,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновой системе «СЕМ» (140°С, 17 часов). По завершении реакционную смесь выливали в воду (100 мл). Осадок фильтровали, сушили на воздухе и очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексаны: этилацетат (9:1), с получением упомянутого в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (2,9 г, 42%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,18 (с, 2Н), 7,51 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 4,56 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 3,98-3,88 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 2,85 (т, J=12,7 Гц, 2Н), 2,15-1,92 (м, 1Н), 1,80 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 1,22 (дд, J=22,1, 9,6 Гц, 2Н).

[0853] Пример В-49: 2-4-((2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-ил)-5-метоксипиримидин.

[0854] К раствору 2-(4-((4-бром-2-фторфенокси)мети)]пиперидин-1-ил)-5-метоксипиримидина (2,9 г, 7,3 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (2,8 г, 11,0 ммоль) и ацетата калия (2,9 г, 29 ммоль) в диоксане (15 мл) в атмосфере аргона добавляли (бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (0,54 г, 0,7 ммоль) в диоксане (15 мл), добавляли ацетат калия (2,9 г, 29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали и нагревали до 95°С в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали через слой целита 545 и упаривали досуха. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексаны: этилацетат (5:1), с получением упомянутого в заголовке соединения (1,9 г, 58%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,18 (с, 2Н), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=11,8 Гц, 1H), 7,17 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 4,57 (д, J=13,1 Гц, 2Н), 3,96 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,86 (т, J=12,2 Гц, 2Н), 2,17 1,95 (м, 1Н), 1,81 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 1,36-1,13 (м, 14Н).

[0855] Пример В-50: (S)-6-(3-Фтор-4-((1-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0856] К раствору 2-4-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-ил)-5-метоксипиримидина (0,91 г, 2,1 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли (S)-3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфонат (0,62 г, 2,1 ммоль), после чего добавляли раствор карбоната калия (0,85 г, 6,3 ммоль) в воде (20 мл) и 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (105 мг, 0,14 ммоль)). Смесь перемешивали и нагревали до 85°С в течение 2 часов, и после охлаждения ее упаривали, получая остаток, который поглощали водой (60 мл) и этилацетатом (100 мл). Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексаны: этилацетат (1:1), с получением упомянутого в заголовке соединения (0,80 г, 83%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,19 (с, 2Н), 8,07 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,59-7,49 (м, 2Н), 7,27 (т, J=8,5 Гц, 1Н), 5,64 (д, J=11,3 Гц, 1Н), 5,23 (д, J=11,3 Гц, 1Н), 4,58 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 4,00 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 2,87 (т, J=11,6 Гц, 2Н), 2,14-2,04 (м, 1Н), 1,83, (д, J=13,3 Гц, 2Н), 1,30-1,20 (м, 2Н).

Пример В-51: (R)-6-(3-Фтор-4-((1-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0857] Раствор (R)-4-((2-фтор-4-пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида (150 мг, 0,41 ммоль), 2-хлор-5-метоксипиримидина (72 мг, 0,49 ммоль) и триэтиламина (63 мг, 0,60 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения образовывался осадок, который отфильтровывали и последовательно промывали водой и гексаном. Неочищенный продукт после промывки подвергали колоночной хроматографии, элюируя дихлорметаном, с получением упомянутого в заголовке соединения (58 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,19 (с, 2Н), 8,07 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,49-7,59 (м, 2Н), 7,21 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 5,63 (д, J=11,4 Гц, 1Н), 5,24 (д, J=11,4 Гц, 1Н), 4,56 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 4,01 (д, J=6,4 Гц), 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,88 (т, J=11,6 Гц, 2Н), 2,08 (м, 1Н), 1,82 (д, J=13,3 Гц, 2Н), 1,18-1,32 (м, 2Н).

[0858] Пример В-52: (R)-6-(4-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0859] Раствор (R)-4-((2-фтор-4-пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида (150 мг, 0,41 ммоль)), 2-хлор-5-этилпиримидина (72 мг, 0,49 ммоль) и триэтиламина (63 мг, 0,60 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения образовывался осадок, который отфильтровывали и последовательно промывали водой и гексаном. Неочищенный продукт после промывки подвергали колоночной хроматографии, элюируя дихлорметаном, с получением упомянутого в заголовке соединения (78 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,23 (с, 2Н), 8,08 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=12,8 Гц, 1H), 7,62 (с, 1Н), 7,59-7,49 (м, 2Н), 7,28 (t, J=8,9 Гц, 1H), 5,64 (д, J=11,0 Гц, 1H), 5,22 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 4,67 (д, J=12,7 Гц, 2Н), 4,01 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 2,89 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 2,46-2,39 (м, 2Н), 2,15-2,05 (шир. с, 1H), 1,84 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 1,31-1,19 (м, 2Н), 1,13 (т, J=7,3 Гц, 3Н).

[0860] Пример В-53: (R)-6-(3-фтор-4-((1-(5-изопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0861] Раствор (R)-4-((2-фтор-4-пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида (150 мг, 0,41 ммоль)), 2-хлор-5-этилпиримидина (72 мг, 0,49 ммоль) и триэтиламина (63 мг, 0,60 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения образовывался осадок, который отфильтровывали и последовательно промывали водой и гексаном. Неочищенный продукт после промывки подвергали колоночной хроматографии, элюируя дихлорметаном, с получением упомянутого в заголовке соединения (54 мг, 27%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,27 (с, 2Н), 8,07 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=12,2 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,55 (д, J=8,2 Гц, 1H) 7,51 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,27 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 5,64 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 5,22 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 4,67 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 4,02 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 2,89 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 2,80-2,72 (м, 1Н), 2,15-2,05 (шир. с, 1H), 1,84 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 1,31-1,20 (м, 2Н), 1,18 (д, J=6,8 Гц, 6Н).

[0862] Пример В-54: трет-Бутил-4-(((5-бромпиримидин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

[0863] К смеси трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (18,4 г, 85 ммоль) и 5-бром-2-хлорпиримидина (15,0 г, 77 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли суспензию (60%) гидрида натрия (3,07 г, 128 ммоль) в минеральном масле, и полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 70°С в течение 16 часов. По завершении реакции этанол (15 мл) медленно добавляли к реакционной смеси, и реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток после выпаривания подвергали колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан-этилацетат 5:1 по объему, с получением 15,13 г (52,4%) упомянутого в заголовке соединения в виде порошка белого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

[0864] Пример В-55: терт-Бутил-4-(((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

[0865] Смесь трет-бутил-4-(((5-бромпиримидин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (11,0 г, 30 ммоль), 4,4,4,4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксоборолана (7,5 г, 30 ммоль) и [1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) Pd(dppf)Cl₂ (1,0 г, 1,3 ммоль) и ацетата калия (8,7 г, 09 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 70°С в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток после выпаривания подвергали колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан-этилацетат 8:1 по объему, с получением упомянутого в заголовке соединения (4,5 г, 36,4%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,81 (с, 2Н), 1,27 (м, 2Н), 4,26 (с, J=6,7 Гц, 2Н), 4,14 (м, 2Н), 2,74 (т, J=12,9 Гц, 2Н), 2,02 (м, 1H), 1,84 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,35 (с, 12Н).

[0866] Пример В-56: трет-Бутил-(R)-4-(((5-(3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)пиримидин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

[0867] Смесь трет-бутил-4-(((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (420 мг, 1 ммоль), (R)-3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфоната (300 мг, 1,0 ммоль), карбоната калия (820 мг, 6,0 ммоль) и 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия (II) Pd(dppf)Cl₂ (70 мг, 0,1 ммоль) в смеси вода-диоксан (1:1) (30 мл) перемешивали в атмосфере аргона при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Образовался осадок, который отфильтровывали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с получением неочищенного продукта, который затем растворяли в диоксане (30 мл) и перемешивали со смолой Lewatit mono plus SP-112 (500 мг) в течение 2 часов. После фильтрации растворитель отгоняли, получая упомянутый в заголовке продукт (445 мг, 99%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,01 (с, 2Н), 8,16 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,75 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 5,67 (д, J=11,4 Гц, 1Н), 5,24 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 4,24 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 3,99 (м, 2Н), 2,74 (м, 2Н), 1,99 (м, 1Н), 1,73 (д, J=12,6 Гц, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,11-1,24 (шир. м, 2Н).

[0868] Пример В-57: (R)-6-(2-(Пиперидин-4-илметокси)пиримидин-5-ил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0869] К раствору терт-бутил-(R)-4-(((5-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил]пиримидин-2-ил}окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (445 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (25 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 7 минут. Затем реакционную смесь упаривали досуха и к остатку добавляли насыщенный раствор карбоната калия. Образовался осадок, который фильтровали и сушили на воздухе с получением упомянутого в заголовке соединения (340 мг, 99%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,74 (с, 2Н) 7,99 (д, J=8,1, 1Н), 7,31-7,41 (м, 3Н), 5,57 (д, J=10,9 Гц, 1Н), 5,08 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,28 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,17 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 2,70 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 1,89 (д, J=13,1, 2Н), 1,29-1,45 (шир. м, 2Н).

[0870] Пример В-58: (R)-6-(2-((1-(5-Хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)ниримидин-5-ил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0871] К суспензии (R)-6-(2-(пиперидин-4-илметокси)пиримидин-5-ил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида (346 мг, 1,0 ммоль) и 2,5-дихлорпиримидина (193 мг, 1,3 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли триэтиламин (0,3 г, 3,0 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с водой. Образовывался твердый осадок, который отфильтровывали, промывали эфиром (10 мл) и сушили на воздухе, получая упомянутое в заголовке соединение (50 мг, 11%) в виде порошка белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,02 (с, 2Н), 8,40 (с, 2Н), 8,15 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,59 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 5,65 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,25 (д, J=11,2 Гц, 1Н), 4,62 (д, J=12,5 Гц, 2Н), 4,27 (д, J=56,0 Гц, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 2,15 (м, 1Н), 2,15 (д, J=13,6 Гц, 2Н), 1,17-1,32 (шир. м, 2Н).

[0872] Пример В-59: (S)-6-(4-((1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

СПОСОБ В;

[0873] Раствор 5-хлор-2-(4-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил}пиперидин-1-ил)пиримидина (3,67 г, 14,9 ммоль) растворяли в смеси вода : диоксан (150 мл, 1:1) и добавляли (S)-3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфонат (3,75 г, 12,4 ммоль), а затем карбонат натрия (3,94 г, 37,2 ммоль). Реакционную смесь продували аргоном, и затем 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (0,44 г, 0,6 ммоль) медленно добавляли и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем при 60°С в течение 2 часов. После охлаждения растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат : эфир (1:1), с получением упомянутого в заголовке продукта (3,8 г, 64,5%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,40 (с, 2Н), 8,08 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=12,9 Гц, 1H), 7,6-7,52 (м, 1Н), 7,26 (т, J=). 8,6 Гц, 1H), 5,64 (д, J=11,4 Гц, 1Н), 5,23 (д, J=11,4 Гц, 1Н), 4,62 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 4,01 (д, J=6,1 Гц), 2Н), 2,98 (м, 2Н), 2,13 (м, 1Н), 1,86 (д, J=12,2 Гц, 2Н), 1,27 (м, 2Н).

[0874] Пример В-60: трет-Бутил-(S)-4-(((5-(3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)пиримидин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

[0875] Суспензию трет-бутил-4-(((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (420 мг, 1,0 ммоль), (S)-3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфоната (0,3 г, 1,0 ммоль), карбоната калия (820 мг, 6,0 ммоль) и 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладия (II) Pd(dppf)Cl₂ (70 мг, 0,1 ммоль) в (30 мл) водно-диоксановой смеси (1:1) перемешивали в атмосфере аргона при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Образовывался осадок, который отфильтровывали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с получением неочищенного продукта. Данный материал затем растворяли в диоксане (30 мл) и перемешивали со смолой Lewatit mono plus SP-112 (500 мг) в течение 2 часов. После фильтрации растворители отгоняли, получая упомянутое в заголовке соединение (445 мг, 99%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,01 (с, 2Н), 8,16 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=1,22 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 5,67 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,24 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 4,24 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 3,99 (м, 2Н), 2,74 (м, 2Н), 1,99 (м, 1Н), 1,73 (д, J=12,6 Гц, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,11-1,24 (шир. м, 2Н).

[0876] Пример В-61: (S)-6-(2-(Пиперидин-4-илметокси)пиримидин-5-ил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0877] Раствор трет-бутил-(S)-4-((2-фтор-4-(3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)пиримидин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (0,45 г, 1,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (25 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут, и затем ее упаривали в вакууме. Остаток выливали в водный раствор насыщенного карбоната натрия. Твердый материал отфильтровывали и сушили на воздухе, получая упомянутое в заголовке соединение (0,34 г, 99%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,74 (с, 2Н), 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,31-7,41 (м, 3Н), 5,57 (д, J=10,9 Гц, 1Н), 5,08 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 4,28 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,17 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 2,70 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 1,89 (д, J=13,1 Гц, 2Н), 1,29-1,45 (шир. м, 2Н).

[0878] Пример В-62: (S)-6-(2-((1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0879] К суспензии (S)-6-(2-пиперидин-4-илметокси)пиримидин-5-ил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида (346 мг, 1,0 ммоль) и 2,5-дихлорпиримидина (193 мг, 1,3 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли триэтиламин (0,3 г, 3,0 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с водой. Образовывался твердый осадок, который отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (10 мл) и сушили на воздухе, получая упомянутое в заголовке соединение (15 мг, 3,3%) в виде порошка белого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,02 (с, 2Н), 8,40 (с, 2Н), 8,15 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,76 (с, 1Н), 7,59 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 5,65 (д, J=11,2 Гц, 1Н), 5,25 (д, J=11,2 Гц, 1Н), 4,62 (д, J=12,5 Гц, 2Н), 4,27 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 2,15 (м, 1Н), 2,15 (д, J=13,6 Гц, 2Н), 1,17-1,32 (шир. м, 2Н).

[0880] Пример В-63: трет-Бутил-(R)-3-((метилсульфонил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

[0881] К раствору трет-бутил-(R)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (0,4 г, 2,0 ммоль) и триэтиламина (0,55 мл, 4,0 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) при 0°С по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,25 мл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов и затем последовательно промывали 0,1 н. хлористым водородом и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2,5 г (90%) упомянутого в заголовке продукта в виде масла. [М+1]⁺ 280.

[0882] Пример В-64: 6-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0883] К суспензии 3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфоната (3,1 г, 10,3 ммоль), 2-(2-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола(2,4 г, 10,3 ммоль) и 2М раствора карбоната натрия (16 мл, 30,9 ммоль) в диоксане (50 мл) медленно добавляли 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II) (Pd(dppf)Cl₂ (375 мг, 0,52 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи, охлаждали до температуры окружающей среды и затем диоксан удаляли при пониженном давлении. Остаток подкисляли 1 н. HCl до рН 4 с образованием осадка, который отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе, получая 1,5 г (55%) названного соединения в виде порошка коричневого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆):) δ 10,17 (шир. с, 1Н), 8,06 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,66-7,56 (м, 2Н), 7,50-7,41 (м, 2Н), 7,05 (т, J=8,7 Гц, 1H), 5,64 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 5,22 (д, J=11,5 Гц, 1Н).

[0884] Пример В-65: трет-Бутил-(3R)-3-((2-фтор-4-(3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)фенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

[0885] К перемешиваемой суспензии 6-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида (525 мг, 2,0 ммоль) и карбоната калия (550 мг, 4,0 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляли трет-бутил-(R)-3-((метилсульфонил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат (555 мг, 2,0 ммоль), и смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и летучие соединения удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением упомянутого в заголовке соединения (510 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета., ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,08 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,30 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 5,64 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 5,23 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,17-4,04 (м, 2Н), 3,56-3,06 (м, 4Н), 2,75-2,59 (м, 1Н), 2,09-1,95 (м, 1H), 1,81-1,64 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н).

[0886] Пример В-66: 6-(3-Фтор-4(((R)-пирролидин-3-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0887] Трифторуксусную кислоту ((3 мл) добавляли к раствору трет-бутил-(3R)-3-[(2-фтор-4-(3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)фенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,4 ммоль) в дихлорметане (10 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с 10% водным раствором бикарбоната натрия. Образовывался осадок, который отфильтровывали и высушивали на воздухе с получением упомянутого в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета (155 мг, 98%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,30 (т, J=8,7 Гц, 1H), 5,64 (д, J=11,5 Гц, 1H), 5,23 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 4,13-3,94 (м, 2Н), 3,37-2,66 (м, 5Н), 2,05-1,77 (м, 1Н), 1,72-1,35 (м, 1Н)

[0888] Пример В-67: 6-(4-(((R)-1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0889] Суспензию 6-(3-фтор-4-(((R)-пирролидин-3-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида (155 мг, 0,45 ммоль) и 2-хлор-5-этилпиримидина (76 мг, 0,54 ммоль) и триэтиламина (87 мг, 0,67 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с водой (20 мл). Образовывалось твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали метанолом (10 мл) и сушили на воздухе с получением упомянутого в заголовке соединения (138 мг, 68%) в виде порошка светло-желтого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,22 (с, 2Н), 8,08 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,31 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 5,64 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 5,22 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 4,21-4,09 (м, 2Н), 3,77-3,58 (м, 2Н), 3,53-3,35 (м, 2Н), 2,87-2,73 (м, 1H), 2,41 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,22-2,11 (м, 1H), 1,94-1,80 (м, 1Н), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3Н).

[0890] Пример В-68: (R)-3-((4-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пирролидин

[0891] К раствору 6-фтор-4-(((R)-пирролидин-3-ил)метокси)фенил-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида (200 мг, 0,58 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере аргона добавляли раствор боран-диметилсульфида (ВН₃*SMe₂) в тетрагидрофуране (1,4 мл, 2,9 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до температуры окружающей среды и по каплям добавляли метанол (2 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Затем растворители удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия с образованием осадка, который отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе, получая упомянутое в заголовке соединение (110 мг, 57%) в виде порошка серого цвета. [М+1]⁺ 332

[0892] Пример В-69: (R)-2-(3-((4-Бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-ил)-5-этилпиримидин

[0893] К суспензии (R)-3-((4-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)-2-фторфенокси]метил}пирролидина (134 мг, 0,40 ммоль) и 2-хлор-5-этилпиримидина (69 мг, 0,48 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триэтиламин (78 мг, 0,60 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформ: метанол (40:1), с получением упомянутого в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (62 мг, 35%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,21 (с, 2Н), 7,53 (д, J=12,7 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,28-7,16 (м, 3Н), 5,80 (с, 1Н), 4,20-4,06 (м, 2Н), 3,75-3,58 (м, 2Н), 3,53-3,33 (м, 2Н), 2,84-2,72 (м, 1Н), 2,42 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,21-2,10 (м, 1Н), 1,92-1,80 (м, 1H), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3Н).

[0894] Пример В-70: трет-Бутил-(S)-3-((метилсульфонил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

[0895] К раствору трет-бутил-(S)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (2,0 г, 9,9 ммоль) и триэтиламина (2,8 мл, 19,8 ммоль) в метиленхлориде (50,0 мл) при 0°С по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,85 мл, 10,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов и затем последовательно промывали 0,1 н хлористым водородом и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2,5 г (90%) упомянутого в заголовке продукта в виде масла. [М+1]⁺ 280.

[0896] Пример В-71: трет-Бутил-(S)-3-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

[0897] Раствор трет-бутил-(S)-3-((метилсульфонил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (2,2 г, 7,9 ммоль), 4-бром-2-фторфенола (1,8 г, 9,5 ммоль) и карбоната калия (2,2 г, 15,8 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали ацетонитрилом (100 мл) и полученную суспензию фильтровали через слой целита. Фильтрат упаривали досуха и остаток обрабатывали водой (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали и очищали хроматографией на силикагельной подушке (3 см), элюируя смесью гексаны : этилацетат (4:1), с получением упомянутого в заголовке продукта (2,9 г, 98%) в виде масла светло-желтого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,16 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 4,08-3,96 (м, 2Н), 3,56-3,06 (м, 4Н), 2,75-2,59 (м, 1Н), 2,09-1,95 (м, 1Н), 1,81-1,64 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н).

[0898] Пример В-72: (S)-3-((4-Бром-2-фторфенокси)метил)пирролидин гидрохлорид

[0899] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(S)-3-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (2,9 г, 7,7 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли 3М раствор хлористый водород в диоксане (10 мл) и смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. По завершении диоксан выпаривали до остаточного объема 10 мл и добавляли диэтиловый эфир (150 мл). Образовывался осадок, затем перемешивали в течение 20 минут, отфильтровывали и сушили на воздухе, получая упомянутый в заголовке продукт (1,7 г, 71%). в виде порошка белого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆,) δ 9,48 (шир. с, 2Н), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,16 (т, J=8,7 Гц, 1H), 4,15-4,03 (м, 2Н), 3,40-3,10 (м, 3Н), 3,03-2,94 (м, 1Н), 2,80-2,66 (м, 1H), 2,15-2,02 (м, 1Н), 1,81-1,67 (м, 1H).

[0900] Пример В-73: (S)-2-(3-((4-бром-2-фторфенокси)метил]пирролидин-1-ил)-5-этилпиримидин

[0901] Смесь гидрохлорида (S)-3-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пирролидина (1,70 г, 5,5 ммоль), 2-хлор-5-этилпиримидина (0,85 г, 6,1 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,77 г) 13,8 ммоль) в диметилформамиде (150 мл) перемешивали при 130°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды диметилформамид удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали водой (200 мл). Образовывался коричневый осадок, который отфильтровывали и повторно растворяли в метиленхлориде до тех пор, пока раствор не станет прозрачным. Затем его сушили над сульфатом натрия и фильтровали через 3 см слой силикагеля. Затем раствор упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью гексаны-этилацетат (4:1), с получением упомянутого в заголовке продукта (1,3 г, 62%) в виде бесцветных кристаллов. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,21 (с, 2Н), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,19 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 4,17-4,02 (м, 2Н), 3,77-3,58 (м, 2Н), 3,53-3,35 (м, 2Н), 2,87-2,73 (м, 1Н), 2,41 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,22-2,11 (м, 1H), 1,94-1,80 (м, 1Н), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3Н).

[0902] Пример В-74: (S)-5-Этил-2-(3-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси))метил]пирролидин-1-ил)пиримидин

[0903] К раствору (S)-2-(3-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-ил)-5-этилпиримидина (1,3 г, 3,4 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (1,0 г, 4,1 ммоль) и ацетата калия (1,3 г, 12 ммоль) в диоксане (50 мл) в атмосфере аргона добавляли (бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (170 мг, 0,2 ммоль), и смесь нагревали до 85°С и перемешивали при данной температуре в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали через слой целита. Целитную подушку промывали горячим (50°С) диоксаном (100 мл), и промывные воды объединяли с фильтратом и упаривали досуха. Остаток подвергали колоночной хроматографии, элюируя эфиром, с получением неочищенного продукта в виде масла светло-желтого цвета. Полученное масло растворяли в гексане (100 мл) и помещали в морозильник на три дня. Образовывались белые кристаллы, которые отфильтровывали и сушили с получением упомянутого в заголовке соединения (0,83 г, 56%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,21 (с, 2Н), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,21 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 4,19-4,05 (м, 2Н), 3,77-3,58 (м, 2Н), 3,53-3,35 (м, 2Н), 2,87-2,73 (м, 1Н), 2,41 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,22-2,11 (м, 1H), 1,94-1,80 (м, 1Н), 1,16 (с, 12Н), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3Н).

[0904] Пример В-75: (S)-6-(4-(((S)-1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0905] К раствору (S)-3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфоната (112 мг, 0,37 ммоль) и (S)-5-этил-2-(3)-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил]пирролидин-1-ил}пиримидина (158 мг, 0,37 ммоль) в диоксане (2,5 мл) добавляли раствор карбоната калия (153 мг, 1,11 ммоль) в воде (2,5 мл). После перемешивания в атмосфере аргона в течение 10 минут добавляли 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (19 мг, 0,03 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Затем добавляли воду (30 мл), и образовывался серый осадок, который отфильтровывали и сушили на воздухе. Осадок очищали колоночной хроматографией, элюируя этилацетатом, с получением упомянутого в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (24 мг, 15%). ¹Н-ЯМР (400, МГц, ДМСО-d₆) δ 8,22 (с, 2Н), 8,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,31 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 5,64 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 5,22 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 4,21-4,09 (м, 2Н), 3,77-3,58 (м, 2Н), 3,53-3,35 (м, 2Н), 2,87-2,73 (м, 1Н), 2,41 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,22-2,11 (м, 1Н), 1,94-1,80 (м, 1Н), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3Н).

[0906] Пример В-76: (R)-6-(4-(((S)-1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0907] К раствору (R)-3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфоната (121 мг, 0,40 ммоль) и (S)-5-этил-2-(3-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-)ил)фенокси)метил)пирролидин-1-ил)пиримидина (171 мг, 0,40 ммоль) в диоксане (3,0 мл) добавляли раствор карбоната калия (166 мг, 1,20 ммоль) в воде (3,0 мл). После перемешивания в атмосфере аргона в течение 10 минут добавляли 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (21 мг, 0,03 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем добавляли воду (30 мл) и образовывался серый осадок, который отфильтровывали и сушили на воздухе. Осадок очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя этилацетатом, с получением упомянутого в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (24 мг, 14%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,22 (с, 2Н), 8,08 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 1Н) 7,52 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,31 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 5,64 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 5,22 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 4,21-4,09 (м, 2Н), 3,77-3,58 (м, 2Н), 3,53-3,35 (м, 2Н), 2,87-2,73 (м, 1H), 2,41 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,22-2,11 (м, 1Н), 1,94-1,80 (м, 1H), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3Н).

[0908] Пример В-77: (S)-6-(4-(((R)-1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0909] К раствору (S)-3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфоната (112 мг, 0,37 ммоль) и (R)-5-этил-2-(3)-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил)пирролидин-1-ил)пиримидина (158 мг, 0.37 ммол) в диоксане (2,5 мл) добавляли раствор карбоната калия (153 мг, 1,11 ммоль) в воде (2,5 мл). После перемешивания в атмосфере аргона в течение 10 минут добавляли 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (19 мг, 0,03 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем добавляли воду (30 мл) и образовывался серый осадок, который отфильтровывали и сушили на воздухе. Осадок очищали колоночной хроматографией, элюируя этилацетатом, с получением упомянутого в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (25 мг, 15%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,22 (с, 2Н), 8,08 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=12,6 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,31 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 5,64 (д, J=11,5 Гц, 1H), 5,22 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 4,21-4,09 (м, 2Н), 3,77-3,58 (м, 2Н), 3,53-3,35 (м, 2Н), 2,87-2,73 (м, 1H), 2,41 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,22-2,11 (м, 1Н), 1,94-1,80 (м, 1Н), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3Н).

[0910] Пример В-78: (R)-6-(4-(((R)-1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0911] К раствору (R)-3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфоната (112 мг, 0,37 ммоль) и (R)-5-этил-2-(3-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил]пирролидин-1-ил)пиримидина (158 мг, 0,37 ммоль) в диоксане (2,5 мл) добавляли раствор карбоната калия (153 мг, 1,11 ммоль) в воде (2,5 мл). После перемешивания в атмосфере аргона в течение 10 минут добавляли 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (19 мг, 0,03 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем добавляли воду (30 мл) и образовывался серый осадок, который отфильтровывали и сушили на воздухе. Осадок очищали колоночной хроматографией, элюируя этилацетатом, с получением упомянутого в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (25 мг, 15%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,22 (с, 2Н), 8,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,31 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 5,64 (д, J=11,5 Гц, 1Н) 5,22 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 4,21-4,09 (м, 2Н), 3,77-3,58 (м, 2Н), 3,53-3,35 (м, 2Н), 2,87-2,73 (м, 1H), 2,41 (кв, J=7,5). Гц, 2Н), 2,22-2,11 (м, 1Н), 1,94-1,80 (м, 1Н), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3Н).

[0912] Пример В-79: (S)-2-(3-((4-Бром-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-ил)-5-хлорпиримидин

[0913] Раствор (S)-3-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пирролидина (4,09 г, 13,2 ммоль), 2,5-дихлорпиримидина (1,0 г, 7,1 ммоль) и триэтиламина (4,0 г, 39,6 ммоль) в диметилацетамиде (15 мл) перемешивали и нагревали в микроволновой системе СЕМ (150°С, 3 часа). После охлаждения до температуры окружающей среды диметилацетамид удаляли при пониженном давлении, а остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали 5% лимонной кислотой, раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, а затем сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Затем раствор упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью гексаны : этилацетат (1:1), с получением упомянутого в заголовке продукта (4,5 г, 88%) в виде бесцветного масла.

[0914] Пример В-80: (S)-5-хлор-2-(3-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил)пирролидин-1-ил)пиримидин

[0915] К раствору (S)-2-(3-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-ил}-5-хлорпиримидина (4,50 г, 11,6 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (1,0 г, 4,1 ммоль) и ацетата калия (4,55 г, 45,2 ммоль))в диоксане (120 мл) в атмосфере аргона добавляли 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (878 мг, 1,2 ммоль), и смесь нагревали до 90°С и перемешивали при данной температуре в течение ночи. Смесь охлаждали и выливали в раствор этилацетата и воды (100 мл: 100 мл) и фильтровали через слой целита 545 (1 см). Целитную подушку промывали этилацетатом и промывные воды объединяли с фильтратом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток подвергали колоночной хроматографии, элюируя смесью гексаны: этилацетат, с получением упомянутого в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета. (1,9 г, 30%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,21 (с, 2Н), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,21 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 4,19-4,05 (м, 2Н), 3,77-3,58 (м, 2Н), 3,53-3,35 (м, 2Н), 2,87-2,73 (м, 1Н), 2,22-2,11 (м, 1Н), 1,94-1,80 (м, 1Н), 1,16 (с. 12Н).

[0916] Пример В-81: (S)-6-(4-(((S)-1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0917] К раствору (S)-5-хлор-2-(3-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ила))фенокси)метил)пирролидин-1-ил)пиримидина (300 мг, 0,7 ммоль) в диоксане (15 мл) и добавляли (S)-3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфонат (212 мг, 0,7 ммоль), 2М водный раствор карбоната натрия (15 мл) и 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (73 мг, 0,1 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании до 85°С в течение 3 часов и затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем к смеси добавляли воду (50 мл) и органическую фазу экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексаны : этилацетат (1:1), с получением упомянутого в заголовке продукта (112 мг, 37,2%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,40 (с, 2Н), 8,08 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н) 7,57 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,31 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 5,64 (д, J=11,4 Гц, 1Н), 5,23 (д, J=11,4 Гц, 1Н), 4,33-3,99 (м, 2Н), 3,82-3,58 (м, 2Н), 3,57-3,44 (м, 1H), 3,42-3,34 (м, 1Н), 2,98-2,69 (м, 1Н), 2,30-2,06 (м, 1Н), 2,01-1,76 (м, 1Н).

Пример В-82: (S)-2-(3-((4-Бром-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-ил)-4-этилпиримидин

[0918] Раствор (S)-3-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пирролидина (2,0 г, 6,4 ммоль), 2-хлор-4-этилпиримидина (1,0 г, 7,0 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,7 г, 12,8 ммоль) в диметилацетамиде (10 мл) перемешивали и нагревали в микроволновой системе СЕМ (150°С, 3 часа). После охлаждения до температуры окружающей среды диметилацетамид удаляли при пониженном давлении, а остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали 5% лимонной кислотой, раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, а затем сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Затем раствор упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью гексаны : этилацетат (1:1), получая упомянутое в заголовке соединение (1,8 г, 74%) в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,21 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,26-7,10 (м, 2Н), 6,85 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 6,40 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 4,04 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 3,95-3,70 (м, 2Н), 3,69-3,56 (м, 1H), 3,49 (дд, J=11,3, 6,6 Гц, 1Н), 2,93-2,76 (м, 1Н), 2,62 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2,33-2,15 (м, 1H), 2,04-1,87 (м, 1Н), 1,27 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

[0919] Пример В-83: (S)-4-Этил-2-(3-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-)ил)фенокси)метил]пирролидин-1-ил)пиримидин

[0920] К раствору (S)-2-(3-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-ил}-4-этилпиримидина (1,8 г, 4,7 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (1,4 г, 5,6 ммоль) и ацетата калия (1,9 г, 18,8 ммоль) в диоксане (120 мл) в атмосфере аргона добавляли 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (220 мг, 0,3 ммоль), и смесь нагревали до 90°С и перемешивали при данной температуре в течение ночи. Смесь охлаждали и выливали в раствор этилацетата и воды (100 мл: 100 мл) и фильтровали через подушку целита 545 (1 см). Целитную подушку промывали этилацетатом, и промывные воды объединяли с фильтратом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток подвергали колоночной хроматографии, элюируя смесью гексаны : этилацетат (2:1), с получением упомянутого в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета. (1,9 г, 94%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,56-7,45 (м, 2Н), 6,95 (т, J=8,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 4,08 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 3,89 (дд, J=11,3, 7,4 Гц, 1Н), 3,82-3,72 (м, 1Н), 3,68-3,57 (м, 1Н), 3,49 (дд, J=11,4,6,7 Гц, 1Н), 2,94-2,80 (м, 1Н), 2,61 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,32-2,20 (м, 1H), 2,00-1,89 (м, 1Н), 1,34(с, 12Н), 1,25 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

[0921] Пример В-84: (S)-6-(4-(((S)-1-(4-Этилпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид.

[0922] К раствору (S)-4-этил-2-(3-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ила))фенокси)метил]пирролидин-1-ил}пиримидин (311 мг, 0,73 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли (S)-3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфонат (220 мг, 0,73 ммоль), 2М водный раствор карбоната натрия (1,1 мл) и 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (27 мг, 0,04 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 40°С в течение ночи. После охлаждения добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Остаток после выпаривания очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексаны : этилацетат (1:1), с получением упомянутого в заголовке соединения (73 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,21 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,77-7,43 (м, 4Н), 7,32 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,49 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 5,65 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,23 (д, J=11,4 Гц, 1Н), 4,26-4,05 (м, 2Н), 3,81-3,59 (м, 2Н), 3,57 3,33 (м, 2Н), 2,88-2,70 (м, 1Н), 2,55 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,23-2,07 (м, 1H), 1,95-1,77 (м, 1Н), 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3Н).

[0923] Пример В-85: (R)-6-(4-(((S)-1-(4-Этилпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0924] К раствору (S)-4-этил-2-(3-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ила))фенокси)метил]пирролидин-1-ил)пиримидина (311 мг, 0,73 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли (R)-3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфонат (220 мг, 0,73 ммоль), 2М водный раствор карбоната натрия (1,1 мл) и 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (27 мг, 0,04 ммоль). Смесь была перемешивали и нагревали при 40°С в течение ночи. После охлаждения добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и фильтрат упарили досуха. Остаток после выпаривания очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексаны : этилацетат (1:1), с получением упомянутого в заголовке соединения (127 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,21 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,77-7,43 (м, 4Н), 7,32 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,49 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 5,65 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,23 (д, J=11,4 Гц, 1Н), 4,26-4,05 (м, 2Н), 3,81-3,59 (м, 2Н), 3,57-3,33 (м, 2Н), 2,88-2,70 (м, 1Н), 2,55 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,23-2,07 (м, 1H), 1,95-1,77 (м, 1H), 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3Н).

[0925] Пример В-86: (R)-6-(4-(((S)-1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0926] К раствору (S)-5-хлор-2-(3-((2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ила))фенокси)метил]пирролидин-1-ил}пиримидина (300 мг, 0,7 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли (R)-3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфона (212 мг, 0,7 ммоль), 2М водный раствор карбоната натрия (1,1 мл) и 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (73 мг, 0,7 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 85°С в течение 3 часов. После охлаждения добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и фильтрат упарили досуха. Остаток после выпаривания очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексаны : этилацетат (1:1), с получением упомянутого в заголовке соединения (100 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,40 (с, 2Н), 8,08 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,57 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,31 (т, J=8,8 Гц, 1H), 5,64 (д, J=11,4 Гц, 1Н), 5,23 (д, J=11,4 Гц, 1Н), 4,33-3,99 (м, 2Н), 3,82-3,58 (м, 2Н), 3,57-3,44 (м, 1Н), 3,42-3,34 (м, 1H), 2,98-2,69 (м, 1Н), 2,30-2,06 (м, 1Н), 2,01-1,76 (м, 1H).

[0927] Пример В-87: трет-Бутил-(S)-3-((4-бромфенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

[0928] Раствор, содержащий трет-бутил-(S)-3-(((метилсульфонил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат (2,7 г, 9,7 ммоль), 4-бромфенол (2,0 г, 11,6 ммоль) и карбонат калия (4,0 г, 29,1 ммоль) в диметилформамиде (100 мл), перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали ацетонитрилом (100 мл), а затем фильтровали через слой целита. Фильтрат выпаривали досуха, затем обрабатывали водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагелевой подушке (3 см), элюируя смесью гексаны: этилацетат (4:1), с получением упомянутого в заголовке продукта (3,2 г, 93%) в виде жидкости светло-желтого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,44 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,01-3,86 (м, 2Н), 3,50-3,34 (м, 2Н), 3,29-3,15 (м, 1H), 3,11-3,01 (м, 1Н), 2,68-2,54 (м, 1Н), 2,08-1,88 (м, 1Н), 1,79-1,59 (м, 1H), 1,39 (с, 9Н).

[0929] Пример В-88: (S)-3-((4-Бромфенокси)метил)пирролидин

[0930] К раствору трет-бутил-(S)-3-((4-бромфенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (3,2 г, 9,0 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли 3М раствор хлористого водорода в диоксане (10 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 40°С в течение ночи. Диоксан выпаривали до остаточного объема около 10 мл, и остаток растирали с диэтиловым эфиром (150 мл). Образовывался осадок, который перемешивали в течение 20 минут, затем отфильтровывали и сушили на воздухе, получая упомянутое в заголовке соединение (2,3 г, 87%). в виде порошка белого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,29 (шир.с, 2Н), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 4,06-3,92 (м, 2Н), 3,32-3,07 (м, 3Н), 3,06-2,92 (м, 1Н), 2,77-2,63 (м, 1H), 2,18-1,98 (м, 1Н), 1,83-1,64 (м, 1Н).

[0931] Пример В-89: (S)-2-(3-((4-Бромфенокси)метил)пирролидин-1-ил)-5-этилпиримидин

[0932] Смесь (S)-3-((4-бромфенокси)метил)пирролидина гидрохлорида (1,15 г, 3,9 ммоль), 2-хлор-5-этилпиримидина (0,62 г, 4,3 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,27 г, 9,7 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) перемешивали при 130°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды диметилформамид удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали водой (200 мл). Образовывался осадок коричневого цвета, а затем маточный раствор декантировали. Осадок повторно растворяли в дихлорметане, сушили над сульфатом натрия и очищали на подушке из 3 см силикагеля, элюируя градиентом смеси гексаны: этилацетат (от 4:1 до 2:1), с получением упомянутого в заголовке продукта (0,73 г, 51%) в виде бесцветного порошка. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,21 (с, 2Н), 7,44 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,94 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 4,12-3,87 (м, 2Н), 3,75-3,55 (м, 2Н), 3,52-3,39 (м, 1Н), 3,37-3,26 (м, 1Н), 2,79-2,64 (м, 1Н), 2,41 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,20-2,05 (м, 1H), 1,91-1,75 (м, 1Н), 1,11 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

[0933] Пример В-90: (S)-5-этил-2-(3-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил)пирролидин-1-ил)пиримидин

[0934] К раствору (S)-2-(3-((4-бромфенокси)метил)пирролидин-1-ил)-5-этилпиримидина (900 мг, 2,5 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (950 мг, 3,8 ммоль) и ацетата калия (970 мг, 10 ммоль) в диоксане (50 мл) в атмосфере аргона добавляли 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий(II) Pd(dppf)Cl₂ (0,18 г, 0,25 ммоль), и смесь нагревали до 85°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через прокладку из целита, затем промывали горячим (50°С) диоксаном (100 мл). Фильтрат выпаривали досуха и остаток адсорбировали на колонке с силикагелем и элюировали эфиром, с получением неочищенного продукта в виде масла светло-желтого цвета. Данное масло использовали на следующей стадии без очистки. LCMS [М+1]⁺ 410

[0935] Пример В-91: (S)-6-(4-(((S)-1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид

[0936] К раствору, содержащему (S)-3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил-трифторметансульфонат (150 мг, 0,50 ммоль), 2М водный раствор карбоната натрия (1,1 мл) и (S)-5-этил-2-(3-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метил)пирролидин-1-ил)пиримидин (203 мг, 0,50 ммоль) в диоксане (3 мл), добавляли 1,1'(бисдифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (II) Pd(dppf)Cl₂ (25 мг, 0,035 ммоль) в атмосфере аргона и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем добавляли воду (30 мл) и образовывался серый осадок, котоый отфильтровывали и сушили на воздухе. Осадок очищали колоночной хроматографией, элюируя этилацетатом, с получением упомянутого в заголовке соединения (100 мг, 46%) в виде порошка белого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,22 (с, 2Н), 8,07 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 5,64 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,22 (д, J=11,2 Гц, 1Н), 4,18-3,97 (м, 2Н), 3,78-3,56 (м, 2Н), 3,54-3,41 (м, 1Н), 3,40-3,34 (м, 1Н), 2,85-2,67 (м, 1H), 2,42 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,23-2,06 (м, 1Н), 1,96-1,78 (м, 1Н), 1,12 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

В.5 ПРЕПАРАТЫ

[0937] Настоящее изобретение также относится к композициям или составам, которые содержат модуляторы активности GPR119 согласно настоящему изобретению. В общем, композиции по настоящему изобретению содержат эффективное количество одного или нескольких модуляторов активности GPR119 и их солей в соответствии с настоящим изобретением, которые являются эффективными, и одно или несколько вспомогательных веществ.

[0938] Для целей настоящего изобретения термины «вспомогательное вещество» и «носитель» используются взаимозаменяемым образом во всем описании настоящего изобретения, и упомянутые термины определены в настоящем описании как «ингредиенты, которые применяются в практике создания безопасной и эффективной фармацевтической композиции».

[0939] Специалисту, разрабатывающему композицию, будет понятно, что вспомогательные вещества применяются прежде всего, чтобы служить целям доставки безопасного, стабильного и функционального фармацевтического препарата, выступая не только как часть общего носителя для доставки, но и как средства для достижения эффективной абсорбции активного ингредиента получателем. Вспомогательное вещество может выполнять простую и непосредственную роль в качестве инертного наполнителя, или вспомогательное вещество, в данном контексте, может быть частью системы стабилизации рН или покрытия, которое обеспечивает безопасную доставку ингредиентов в желудок. Дополнительно, разрабатывающий композицию специалист может воспользоваться преимуществом того факта, что соединения по настоящему изобретению обладают улучшенной клеточной активностью, фармакокинетическими свойствами, а также улучшенной биодоступностью при приеме внутрь.

[0940] Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, которые содержат по меньшей мере одно соединение, раскрытое в настоящем документе, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных веществ или разбавителей. Примеры таких носителей хорошо известны специалистам в данной области техники и могут быть получены в соответствии с приемлемыми фармацевтическими процедурами, например, такими, как описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), полное раскрытие которого включено в настоящий документ посредством ссылки для всех целей. В данном контексте, "фармацевтически приемлемый" обозначает вещество, приемлемое для применения в фармацевтической области с токсикологической точки зрения и не взаимодействующее неблагоприятным образом с активным ингредиентом. Соответственно, фармацевтически приемлемыми носителями являются такие, которые совместимы с другими ингредиентами в препарате и являются приемлемыми с биологической точки зрения. Кроме того, дополнительные активные ингредиенты могут быть введены в фармацевтические композиции.

[0941] Соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально, в неразведенном виде или в комбинации с обычными фармацевтическими носителями. Соответствующие твердые носители могут включать одно или несколько веществ, которые также могут действовать как ароматизаторы, смазывающие вещества, солюбилизаторы, суспендирующие средства, наполнители, вещества, способствующие скольжению, улучшающие прессование средства, связующие или дезинтегранты для таблеток или инкапсулирующие материалы. Соединения могут быть введены в препарат обычным образом, например, до некоторой степени сходным с применяемым для известных модуляторов активности GPR119. Препараты для перорального применения, содержащие раскрытое в настоящем изобретении соединение, могут включать любую широко используемую форму для перорального применения, включая таблетки, капсулы, буккальные лекарственные формы, пастилки, леденцы и жидкости, суспензии или растворы для перорального применения. В порошках носитель может представлять собой тонкоизмельченное твердое вещество, находится в смеси с тонко измельченным соединением. В таблетках соединение, раскрытое в данном документе, может быть смешано с носителем, обладающим необходимыми свойствами прессования, в подходящих пропорциях, и спрессовано в желательной форме и размере. Порошки и таблетки могут содержать до 99% соединения.

[0942] Капсулы могут содержать смеси одного или более соединения (соединений), раскрытого в настоящем изобретении, с инертным наполнителем (наполнителями) и/или разбавителем (разбавителями), такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный крахмал или крахмал тапиока), сахара, искусственные подсластители, порошкообразные целлюлозы (например, кристаллические и микрокристаллические целлюлозы), различные виды муки, желатины, смолы и тому подобное.

[0943] Применимые таблетированные препараты могут быть изготовлены обычным прессованием, методами влажной грануляции или сухой грануляции и с применением фармацевтически приемлемых разбавителей, связующих средств, смазывающих средств, разрыхлителей, модифицирующих поверхность средств (включая поверхностно-активные вещества), суспендирующих или стабилизирующих средств, включая, но не ограничиваясь ими, стеарат магния, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин, альгиновую кислоту, смолу акации, цитрат натрия, сложные силикаты, карбонат кальция, глицин, сахарозу, сорбит, дифосфат кальция, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, легкоплавкие воски и ионообменные смолы. Модифицирующие поверхность средства включают неионогенные и анионные модифицирующие поверхность средства. Характерные примеры модифицирующих поверхность средств включают, но не ограничиваются ими, полоксамер 188, бензалконийхлорид, стеарат кальция, цетостеариловый спирт, эмульгирующий воск цетомакрогол, сложные эфиры сорбита, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, силикат магния и алюминия и триэтаноламин. В препаратах для перорального применения по настоящему изобретению могут применяться известные составы с замедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением с целью изменения абсорбции соединения (соединений). Состав для перорального введения также может быть предназначен для введения соединения, раскрытого в настоящем изобретении, в воде или фруктовом соке, содержащем соответствующие необходимые солюбилизаторы или эмульгаторы.

[0944] Жидкие носители могут быть использованы при приготовлении растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров и для доставки в дыхательные пути в виде аэрозоля. Соединение по настоящему изобретению может быть растворено или суспендировано в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель или их смесь, или в фармацевтически приемлемых маслах или жирах. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, вкусовые добавки, суспендирующие агенты, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы и регуляторы осмотического давления. Примеры жидких носителей для перорального и парентерального введения включают, но не ограничиваются ими, воду (в частности, содержащую добавки, как описано в настоящем изобретении, например, производные целлюлозы, такие как раствор натрийкарбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например, гликоли) и их производные, а также масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Носитель для парентерального введения может представлять собой маслянистый эфир, такой как этилолеат и изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители используются в стерильных жидких композициях для парентерального введения. Жидкий носитель для композиций под давлением может представлять собой галогенированный углеводород или другие фармацевтически приемлемые пропелленты.

[0945] Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, могут быть использованы, например, для внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции. Кроме того, стерильные растворы можно вводить внутривенно. Композиции для перорального введения могут находиться в жидкой или твердой форме.

[0946] Предпочтительно фармацевтическая композиция находится в дозированной лекарственной форме, например, в виде таблеток, капсул, порошков, растворов, суспензий, эмульсий, гранул или суппозиториев. Фармацевтическая композиция в такой форме может быть дополнительно разделена на отдельную(ые) дозу(ы), содержащую подходящие количества соединения. Дозированные лекарственные формы могут представлять собой упакованные композиции, например, порошки в пакетах, флаконы, ампулы, предварительно заполненные шприцы или саше, содержащие жидкости. Альтернативно, дозированная лекарственная форма непосредственно может быть капсулой или таблеткой, или она может представлять собой подходящее количество любых таких композиций в форме упаковки. Такая дозированная лекарственная форма может содержать от около 1 мг/кг соединения до около 500 мг/кг соединения, и может быть предоставлена в виде одной дозы или двух или более доз. Такие дозы можно вводить любым способом, подходящим для доставки соединения(й) в кровоток реципиента, в том числе перорально, посредством имплантов, парентерально (включая внутривенные, внутрибрюшинные и подкожные инъекции), ректально, вагинально и трансдермально.

[0947] При введении для лечения или подавления конкретного болезненного состояния или расстройства, следует понимать, что эффективная дозировка может варьировать в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения и тяжести подлежащего лечению состояния, а также различных физических факторов, связанных с индивидуумом, который получает лечение. В случае терапевтического применения, соединение в соответствии с настоящим описанием может быть предоставлено пациенту, уже страдающему заболеванием, в количестве, достаточном для излечения или, по меньшей мере, частичного облегчения симптомов заболевания и его осложнений. Дозы для применения в лечении конкретного индивидуума обычно должны быть субъективно определены лечащим врачом. Значимые переменные включают конкретное состояние и его тяжесть, а также размеры, возраст и характер ответа пациента.

[0948] В некоторых случаях может быть желательным введение соединения непосредственно в дыхательные пути пациента, например, с применением таких устройств, как, но без ограничения, дозирующие ингаляторы, управляемые дыханием ингаляторы, многодозовые порошковые ингаляторы, насосы, приводимые в действие нажатием устройства для распыления спрея, аэрозольные распылители и аэрозольные небулайзеры. Для введения интраназальной или интрабронхиальной ингаляцией, соединения в соответствии с настоящим описанием могут быть введены в жидкую композицию, твердую композицию или аэрозольную композицию. Жидкая композиция может содержать, в качестве иллюстрации, одно или несколько соединений в соответствии с настоящим описанием, растворенных, частично растворенных или суспендированных в одном или нескольких фармацевтически приемлемых растворителей, и может вводиться, например, насосом или приводимым в действие нажатием устройством для распыления спрея. Растворители могут представлять собой, например, изотонической физиологический раствор или бактериостатическую воду. Твердая композиция может представлять собой, в качестве иллюстрации, порошковые препараты, содержащие одно или несколько соединений в соответствии с настоящим описанием, смешанных с лактозой или другими инертными порошками, приемлемыми для интрабронхиального применения, и могут вводиться, например, аэрозольным распылителем или устройством, которое разламывает или прокалывает капсулу, содержащую твердую композицию, и доставляет твердую композицию для ингаляции. Аэрозольная композиция может содержать, в качестве иллюстрации, одно или несколько соединений в соответствии с настоящим описанием, пропелленты, поверхностно-активные вещества, и со-растворители, и может быть введена, например, дозирующим устройством. Пропелленты могут представлять собой хлорфторуглерод (ХФУ), гидрофторалкан (ГФА) или другие пропелленты, которые являются физиологически и экологически приемлемыми.

[0949] Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, можно вводить парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии данных соединений или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или эфиров могут быть приготовлены в воде, подходящим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксил-пропилцеллюлоза. Кроме того, дисперсии могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. В обычных условиях хранения и применения, такие препараты обычно содержат консервант, чтобы препятствовать росту микроорганизмов.

[0950] Фармацевтические формы, подходящие для инъекции, могут включать стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для экстемпорального приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма может быть стерильной, причем ее вязкость позволяет ей вытекать через шприц. Предпочтительно, форма является стабильной в условиях производства и хранения, и может содержать консервант против загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), подходящие их смеси и растительные масла.

[0951] Соединения, описанные в настоящем изобретении, можно вводить трансдермально, то есть вводить через поверхность тела и внутренние выстилки телесных каналов, включая эпителиальные и слизистые ткани. Такое введение может быть осуществлено с применением соединений по настоящему изобретению, включая их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сложные эфиры, в виде лосьонов, кремов, пен, пластырей, суспензий, растворов и суппозиториев (ректальных и вагинальных).

[0952] Трансдермальное введение может быть осуществлено путем применения трансдермального пластыря, содержащего соединение, например, соединение, раскрытое в настоящем изобретении, и носитель, который может быть инертным по отношению к соединению, может быть нетоксичен для кожи и может обеспечивать доставку соединения для системной абсорбции в кровоток сквозь кожу. Носитель может принимать любое количество форм, таких как кремы и мази, пасты, гели и окклюзионные устройства. Кремы и мази могут представлять собой вязкие, жидкие или полутвердые эмульсии типа «масло-в-воде» или «вода-в-масле». Также могут быть подходящими пасты, состоящие из абсорбирующих порошков, диспергированных в вазелине или гидрофильном вазелине, содержащем соединение. Для высвобождения соединения в кровоток могут применяться окклюзионные устройства, например, полупроницаемая мембрана, покрывающая резервуар, содержащий соединение с носителем или без него, или матрица, содержащая соединение. Другие окклюзивные устройства известны из литературы.

[0953] Соединения, раскрытые в настоящем документе, можно вводить ректально или вагинально в форме обычного суппозитория. Суппозиторные препараты могут быть изготовлены из традиционных материалов, включая масло какао, с добавлением или без добавления различных видов восков для модификации температуры плавления суппозитория, а также глицерин. Также могут применяться водорастворимые основы для суппозиториев, такие как полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой.

[0954] Для повышения эффективности соединений в соответствии с настоящим описанием, может быть желательным объединение соединения с другими агентами, эффективными при лечении целевого заболевания. Например, другие активные соединения (т.е. другие активные ингредиенты или агенты), эффективные при лечении целевого заболевания, можно вводить с соединениями в соответствии с настоящим описанием. Другие агенты можно вводить в то же время или в другое время, чем соединения, раскрытые в настоящем изобретении.

[0956] Соединения в соответствии с настоящим описанием могут быть подходящими для лечения или подавления патологического состояния или расстройства у млекопитающего, например, субъекта-человека. Соответственно, в настоящем описании обепечиваются способы лечения или подавления патологического состояния или расстройства путем введения млекопитающему (в том числе пациенту-человеку) соединения в соответствии с настоящим описанием (в том числе его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая содержит одно или несколько соединений в соответствии с настоящим описанием в комбинации или сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями. Соединения в соответствии с настоящим описанием можно вводить отдельно или в комбинации с другими терапевтически эффективными соединениями или схемами лечения с целью лечения или подавления патологического состояния или расстройства.

[0957] Неограничивающие примеры композиций по настоящему изобретению содержат от около 0,001 до около 1000 мг одного или нескольких пролекарств рилузола по настоящему изобретению и одно или несколько вспомогательных веществ; от около 0,01 до около 100 мг одного или нескольких модуляторов активности GPR119 по настоящему изобретению и одно или несколько вспомогательных веществ; и от около 0,1 до около 10 мг одного или более модуляторов активности GPR119 настоящему изобретению; и одно или несколько вспомогательных веществ.

В.6 БИОЛОГИЧЕСКОЕ ИСПЫТАНИЕ

[0958] Биологическая активность типичных соединений раскрытия представлена в таблице В-2. Активность агонистов рецептора GPR119 оценивали, измеряя стимулирование GPR119-опосредованной продукции цАМФ с помощью анализа LANCE Ultra cAMP (Perkin Elmer, TRF0264) в клетках CHO, стабильно экспрессирующих человеческий рецептор GPR119 (Chantest, кат. № А633). Клетки CHO-GPR119 культивировали в среде DMEM/F12 с добавлением 10% FBS и 1% NEAA при 37°С, 5% CO₂, аликвотировали и замораживали в жидком азоте.

[0959] Для анализа клетки оттаивали на водяной бане при 37°С, промывали в сбалансированном солевом растворе Хэнкса (HBSS) и ресуспендировали в стимулирующем буфере 1 (SB1) в течение 30 минут: 5 мМ HEPES, рН 7,2-7,4, 0,1% BSA в HBSS. Клетки затем извлекали в SB2 буфере (1 мМ IBMX в SB1) и концентрацию клеток доводили до 800000 клеток/мл. Антитело ULight -анти-цАМФ (фирма Perkin Elmer, TRF0264) добавляли к суспензии клеток, производя Mix [Суспензия клеток/4xULight-анти-цАМФ антитела]. Полученную в результате клеточную суспензию Mix высевали на 384-луночные планшеты для анализа (Corning, white low volume, # 3674), 5 мкл/лунку. Планшет для анализа центрифугировали при 200 g, 5 сек.

[0960] Последовательное разбавление (100 х) тестируемых соединений готовили в ДМСО в диапазоне концентраций от 30 нМ до 1 мМ с полулогарифмических шагом в 384-луночных планшетах (Greiner, 781280) с использованием Biomek 2000. Были подготовлены 10 тестируемых концентраций в двух повторах для каждого CRC. Его разводили в 50 раз в SB1 и каждую тестируемую концентрацию добавляли к клеткам в планшете для анализа по 5 мкл/лунку. Аналитический планшет инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре на шейкере, 250 оборотов в минуту для стимуляции рецептора GPR119. Уровень цАМФ определяли в соответствии со стандартным протоколом поставщика набора (PerkinElmer, кат. № TRF0264).

[0961] Исходный раствор Eu-цАМФ трейсера (Perkin Elmer, TRF0264) разводили 1:100 в буфере для детекции цАМФ (Perkin Elmer, TRF0264), получая 2-кратную рабочую концентрацию, и добавляли в планшет для анализа, 10 мкл на лунку. Планшет для анализа центрифугировали при 180 g, 1 сек. Затем планшет для анализа инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре на шейкере, 250 об/мин для детекции цАМФ. Сигнал TR-FRET измеряли при возбуждении 340 нм/излучении 615 нм и возбуждении 340 нм/излучении 665 нм на считывателе TeCan M1000. 0% стимуляции цАМФ соответствует клеткам только с ДМСО, 100% стимуляции цАМФ соответствует клеткам с 10 мкМ форсколина. Значение EC₅₀, определенное как концентрация лекарственного средства, которая дает половинный максимальный ответ, рассчитывали с использованием программного обеспечения GraphPad Prizm 5.0 с форсколином, который использовали в качестве эталона в каждом тесте. Записи 1-14 в таблице В-2 показывают биологическую активность некоторых типичных соединений с использованием протокола, как описано выше. Для записей 15-39 в таблице В-2 протокол был изменен, чтобы использовать 500 клеток/лунку, что, как было установлено, дает лучшее соотношение сигнал/шум и другие статистические параметры. В данном модифицированном протоколе природный лиганд, олеоил этаноламид, имел ЕС50, равное 592 нМ, при 100%-ной максимальной стимуляции цАМФ. Форсколин имел ЕС50, равное 28,5 нМ, при максимальной стимуляции 124%.

[0962]

[0963] Определенные тестируемые соединения оценивали с использованием анализа β-аррестина PathHunter®, который контролирует активацию GPR119 в формате гомогенного анализа без визуализации с использованием технологии комплементации фрагментов фермента (the enzyme fragment complementation (EFC)) (DiscoverX Corporation, Fremont, CA USA; www.discoverx.com) с β-галактозидазой в качестве функционального репортера. Полученные результаты показаны в таблице В-3.

[0964] Следовательно, определенные соединения и композиции, раскрытые в данном изобретении, применимы в качестве модуляторов активности рецептора GPR119 (например, в качестве полных или частичных агонистов), например, определенные соединения могут быть использованы in vitro, или, альтернативно, определенные соединения могут быть использованы in vivo. Определенные соединения и композиции, раскрытые в настоящем изобретении, могут быть применимы в качестве полных или частичных агонистов in vitro. Определенные соединения и композиции, раскрытые в данном изобретении, могут быть применимы в качестве полных или частичных агонистов GPR119 у людей или животных, не являющихся людьми (например, грызунов и приматов, не являющихся людьми). Таким образом, раскрыт способ модуляции активности рецептора GPR119 (например, активации рецептора), включающий контактирование рецептора GPR119 in vitro или, альтернативно, in vivo, с соединением или композицией, как определено в настоящем изобретении (например, с соединением любого из формулы от B-I до B-XXIV, или с любым соединением-модулятором активности, показанным в любом из примеров от В-1 до В-91, или любым соединением, упомянутым в таблице В-2 или таблице В-3).

Изобретение относится к соединению формулы (B-I) или к его энантиомеру, диастереомеру или фармацевтически приемлемой соли, где X¹ представляет собой SO; X² представляет собой О; X³ выбран из группы, состоящей из СН, CF и N; X⁴ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из СН и N; А выбран из группы, состоящей из

; R выбран из группы, состоящей из

и ; R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, С(O)O-трет-бутила и ; R^2a представляет собой водород; R^2b представляет собой водород; R³ выбран из группы, состоящей из CH₂C(O)OR^10a, и ; R⁴ представляет собой ; R⁵ выбран из группы, состоящей из C(O)R⁹, C(O)OR¹⁰, C(O)NR^10aR^10b, и ; R⁶ представляет собой ; R^7a выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-6-алкила; R^7b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью, С_1-6-алкокси; R^7c выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С_1-6-алкила; R⁸ представляет собой С_3-7-алкил с разветвленной цепью; R⁹ выбран из группы, состоящей из С_3-7-алкила с разветвленной цепью и ; R¹⁰ выбран из группы, состоящей из C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью; R^10a выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6-алкила; R^10b выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-6-алкила; R^13a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_3-7-алкила с разветвленной цепью; R^13b в каждом случае представляет собой водород; R^14a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С(O)O-трет-бутила; R^14b в каждом случае представляет собой водород; X⁵ выбран из группы, состоящей из N и CR^7b; n¹ равно 1 или 2; n² равно 1 или 2 и m равно 1. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, действующей в качестве агониста рецептора GPR119, на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для сахарного диабета 2-го типа. 4 н. и 32 з.п. ф-лы.

1.Соединение, имеющее формулу (B-I)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (B-I), где:

X¹ представляет собой SO;

X² представляет собой О;

X³ выбран из группы, состоящей из СН, CF и N;

X⁴ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из СН и N;

А выбран из группы, состоящей из

R выбран из группы, состоящей из

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, С(O)O-трет-бутила и

R^2a представляет собой водород;

R^2b представляет собой водород;

R³ выбран из группы, состоящей из CH₂C(O)OR^10a,

R⁴ представляет собой

R⁵ выбран из группы, состоящей из C(O)R⁹, C(O)OR¹⁰, C(O)NR^10aR^10b, и

R⁶ представляет собой

R^7a выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-6-алкила;

R^7b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6-алкила, С_3-7-алкила с разветвленной цепью, С_1-6-алкокси;

R^7c выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С_1-6-алкила;

R⁸ представляет собой С_3-7-алкил с разветвленной цепью;

R⁹ выбран из группы, состоящей из С_3-7-алкила с разветвленной цепью и

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из C_1-6-алкила и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R^10a выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6-алкила;

R^10b выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-6-алкила;

R^13a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_3-7-алкила с разветвленной цепью;

R^13b в каждом случае представляет собой водород;

R^14a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С(O)O-трет-бутила;

R^14b в каждом случае представляет собой водород;

X⁵ выбран из группы, состоящей из N и CR^7b;

n¹ равно 1 или 2;

n² равно 1 или 2;

и m равно 1.

2. Соединение по п. 1, имеющее формулу (В-II)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (В-II).

3. Соединение по п. 1, имеющее формулу (В-III)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (В-III).

4. Соединение по п. 1, имеющее формулу (B-V)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (B-V).

5. Соединение по п. 1, имеющее формулу (B-VI)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (В-VI).

6. Соединение по п. 1, имеющее формулу (B-VII)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (B-VII).

7. Соединение по п. 1, имеющее формулу (B-VIII)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (В-VIII).

8. Соединение по п. 1, имеющее формулу (B-IX)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (В-IX).

9. Соединение по п. 1, имеющее формулу (В-Х)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (В-Х).

10. Соединение по п. 1, имеющее формулу (В-XI)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (В-XI).

11. Соединение по п. 1, имеющее формулу (В-XII)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (В-XII).

12. Соединение по п. 1, имеющее формулу (В-XIII)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (В-XIII).

13. Соединение по п. 1, имеющее формулу (В-XIV)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (B-XIV).

14. Соединение по п. 1, имеющее формулу (B-XV)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (В-XV).

15. Соединение по п. 1, имеющее формулу (B-XVI)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (B-XVI).

16. Соединение по п. 1, имеющее формулу (B-XVII)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (B-XVII).

17. Соединение по п. 1, имеющее формулу (B-XVIII)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (B-XVIII).

18. Соединение по п. 1, имеющее формулу (В-XIX)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (B-XIX).

19. Соединение по п. 1, имеющее формулу (В-ХХ)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (В-ХХ).

20. Соединение по п. 1, имеющее формулу (B-XXI)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (B-XXI).

21. Соединение по п. 1, имеющее формулу (В-XXII)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (В-XXII).

22. Соединение по п. 1, имеющее формулу (В-XXIII)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (В-XXIII).

23. Соединение по п. 1, имеющее формулу (B-XXIV)

,

или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (B-XXIV), где X¹, X², X³, X⁴, R^2a, R^2b и R³ являются такими, как определено в следующей таблице

24. Соединение по любому из пп. 1-22, где X³ выбран из группы, включающей CF и N.

25. Соединение по любому из пп. 1-23, где X³ представляет собой CF.

26. Соединение по любому из пп. 1-25, где каждый X⁴ представляет собой СН.

27. Соединение по любому из пп. 1-26, где R^7a представляет собой водород.

28. Соединение по любому из пп. 1-27, где R^7c представляет собой водород.

29. Соединение, которое представляет собой:

6-(4-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

1-(4-((2-фтор-4-(3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-он;

6-(3-фтор-4-((1-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

6-(4-((1-(4-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-(фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

6-(4-((1-(5-этоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

6-(3-фтор-4-((1-(5-изопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

6-(3-фтор-4-((1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

трет-бутил-4-((2-фтор-4-(3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-6-(4-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

(R)-6-(4-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

6-(4-((1-(4-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

трет-бутил-(R)-4-((2-фтор-4-(3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат;

(R)-6-(3-фтор-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

трет-бутил-(S)-4-((2-фтор-4-(3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-6-(3-фтор-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

(S)-6-(4-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

(S)-6-(3-фтор-4-((1-5-изопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

(S)-6-(3-фтор-4-((1-5-метоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

(R)-6-(3-фтор-4-((1-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

(R)-6-(4-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

(R)-6-(3-фтор-4-((1-(5-изопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

трет-бутил-(R)-4-(((5-(3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил]пиримидин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат;

(R)-6-(2-(пиперидин-4-илметокси)пиримидин-5-ил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

(R)-6-(2-((1-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

(S)-6-(4-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

трет-бутил-(S)-4-(((5-(3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)пиримидин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-6-(2-(пиперидин-4-илметокси)пиримидин-5-ил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

(S)-6-(2-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

трет-бутил-(3R)-3-((2-фтор-4-(3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)фенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат;

6-(3-фтор-4(((R)-пирролидин-3-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

6-(4-(((R)-1-(5-этилпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

(S)-6-(4-(((S)-1-(5-этилпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

(R)-6-(4-(((S)-1-(5-этилпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

(S)-6-(4-(((R)-1-(5-этилпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

(R)-6-(4-(((R)-1-(5-этилпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

(S)-6-(-4-(((S)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

(S)-6-(4-(((S)-1-(4-этилпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

(R)-6-(4-(((S)-1-(4-этилпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

(R)-6-(4-(((S)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид;

(S)-6-(4-(((S)-1-(5-этилпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксид; или его фармацевтически приемлемая соль.

30. Соединение по п. 1, имеющее структуру, выбранную из группы:

или его фармацевтически приемлемая соль.

31. Соединение по п. 1, имеющее структуру

или его фармацевтически приемлемая соль.

32. Соединение по п. 1, имеющее структуру

или его фармацевтически приемлемая соль.

33. Соединение по п. 1, имеющее структуру

или его фармацевтически приемлемая соль.

34. Фармацевтическая композиция, действующая в качестве агониста рецептора GPR119, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-33 и по меньшей мере одно вспомогательное вещество.

35. Композиция по п. 34, в которой по меньшей мере одно соединение представляет собой по меньшей мере один член, выбранный из группы, состоящей из

6-(4-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида;

1-(4-((2-фтор-4-(3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она;

6-(3-фтор-4-((1-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида;

6-(4-((1-(4-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-(фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида;

6-(4-((1-(5-этоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида;

6-(3-фтор-4-((1-(5-изопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида;

6-(3-фтор-4-((1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида;

трет-бутил-4-((2-фтор-4-(3-оксидо-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-6-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата;

(S)-6-(4-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида;

(R)-6-(4-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)-2H-бензо[d][1,3]оксатиол-3-оксида;

или его фармацевтически приемлемой соли.

36. Способ лечения сахарного диабета типа 2, причем упомянутый способ включает введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-33.