Способ синтеза новых водорастворимых сополимеров гуанидинового ряда Российский патент 2023 года по МПК C07C277/08 C07C279/04 C08G73/02 A61L101/46 A61L2/16 

Изобретение относится к области химии высокомолекулярных соединений, а именно к способам получения водорастворимых полигуанидинов, модифицированных за счет одновременного использования в качестве мономеров двух разных диаминов нормального строения с различной длиной углеродного скелета (6 и 8 С), позволяющий получать новые сополимеры, обладающие выраженными биоцидными свойствами, превосходящими по активности широкоиспользуемый полигексаметиленгуанидин гидрохлорид, перспективными для дальнейшего использования в качестве антибактериального агента для дезинфицирующих средств (ДС).

Сущность изобретения: в способе получения водорастворимых сополимеров на основе двух диаминов 1,6-диаминогексана (ГМДА) и 1,8-диаминооктана (ОМДА) и гуанидин гидрохлорида (ГГХ) в соответствии со схемой:

Образцы, синтезированные в течение 6 часов, представляют смолообразную прозрачную массу желтоватого оттенка, хорошо растворимые в воде.

Предпосылки создания изобретения

Рост устойчивости микроорганизмов к действию дезинфицирующих агентов является серьезной проблемой и требует быстрой реакции для подавления подобной микрофлоры. Наиболее остро эта проблема проявляется в лечебно-профилактических учреждениях в виде внутрибольничных инфекций (ВБИ). Для подавления развития резистентности штаммов ВБИ традиционно применяется ротация ДС, однако согласно данным мониторинга, существующий подход недостаточно надежен, поскольку были обнаружены устойчивые штаммы ВБИ ко всем исследованным ДС, причем к действию препаратов на основе ЧАС и кислородсодержащих соединений отмечается рост частоты их выявления. Кроме того, необходимость создания новых антимикробных агентов обусловлена появлением и широким распространением коронавирусной инфекции и необходимостью обязательного соблюдения санитарно-эпидемиологических предписаний всем объектам с массовым нахождением людей, и, как следствие, возросшее в несколько раз количество используемых различных дезинфектантов на постоянной основе без дополнительной ротации препаратов привело к росту резистентности микроорганизмов и соответственно к понижению эффективности ДС в целом.

Гуанидинсодержащие полимеры активно используются в качестве эффективных антимикробных агентов многих дезинфицирующих средств (SU 1184296; RU2039036; RU 2239629; RU 2287348). Благодаря высокой реакционной способности гуанидиновой группировки возможна химическая модификация структуры полимера, с внедрением различных заместителей, способных содействовать росту антимикробной активности.

Целью настоящего изобретения является способ синтеза новых водорастворимых биоцидных сополимеров полигуанидина на основе двух диаминов ГМДА и ОМДА и гуанидин гидрохлорида.

Технический результат достигался синтезом модифицированных водорастворимых сополимеров полигуанидина с улучшенными антибактериальными свойствами путем варьирования гидрофобно-гидрофильного баланса макромолекулы при одновременном использовании двух различных диаминов (С6 и С8) при температуре 165 °С в течение 6 часов.

Известен способ получения полигуанидинов путем поликонденсации соли гуанидина с диамином при нагревании, характеризующийся тем, что поликонденсацию проводят в присутствии органической кислоты или смеси органических кислот (RU 2487118, RU 2547841). Недостатком данного метода является применение кислот в качестве катализатора, поскольку даже при незначительных следах влаги возможно взаимодействие аминогрупп диамина с карбоксильными группами кислоты. в свою очередь, это может привести к снижению молекулярной массы исходногопродукта, поскольку взаимодействие между солями гуанидина и диаминами является реакцией нуклеофильного замещения [Стельмах С.А., Базарон Л.У., Могнонов Д.М. О механизме поликонденсации гексаметилендиамина и гуанидин гидрохлорида // ЖПХ. 2010. Т. 83. Вып. 2. С. 244-246]. Кроме того, в описанном способе описан широкий интервал возможных соотношений мономеров, однако, известно, что для получения высокомолекулярного продукта с линейной топологией цепи необходимо строго выдерживать эквимольное соотношение мономеров и даже небольшой недостаток приведет к значительному снижению молекулярной массы продукта ввиду превалирующего количества концевых групп ГГХ, которые несклонны к поликонденсации между собой. Реакция остановится на образовании олигомеров с соответствующими концевыми группами. При этом известно, что снижение молекулярной массы приводит к образованию более токсичного продукта, что значительно ограничит области их применения [Воинцева И.И., Гембицкий П.А. Полигуанидины – дезинфекционные средства и полифункциональные добавки в композиционные материалы. М.: ЛКМ-пресс; 2009].

Наиболее близким способом получения полигуанидинов путем поликонденсации соли гуанидин гидрохлорида с гексаметилендиамином, взятыми в эквимольных соотношениях, при нагревании с получением полигуанидина является способ, описанный в патенте RU 2230734. Авторы настоящей работы используют в качестве мономеров сочетание двух диаминов, что позволяет получать сополимер, биоцидное действие которого значительно превосходит действие ПГМГгх, что является перспективным решением задачи борьбы с микроорганизмами, резистентность которых увеличивается в условиях пандемии коронавируса.

Кроме того, в представленной работе приведены значения характеристической вязкости, что является более объективным показателем при описании высокомолекулярных соединений, поскольку именно с данным показателем связана средневязкостная молекулярная масса через уравнение Марка-Куна-Хаувинка.

Оценку антибактериальных свойств синтезированных сополимеров проводили на основе метода серийных разведений в агаре [Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам: Методические указания. – М.: Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. – 91с.] с использованием устойчивых штаммов Staphylococcus aureus. Количественную оценку биоцидных свойств образцов оценивали с помощью фактора редукции. На рисунке показано сравнительное действие полигуанидинов на микроорганизмы (Фигура 1).

Пример 1.

Синтез сополимера поликонденсацией в расплаве ГМДА:ОМДА:ГГХ при мольном соотношении 0.9:0.1:1 выполняли в лабораторном химическом реакторе в воздушной атмосфере. Смесь 1.4615 г (0.9 моль) ГМДА, 0.2015 г (0.1 моль) ОМДА и 1.337 г (1 моль) ГГХ нагревали в течение 6 часов при ступенчатом повышении температуры до 165°С. Полимерная масса вспенивалась за счет выделяющегося NH₂. Конечный продукт растворяли в воде. Полученный раствор представлял жидкость светло-желтого цвета с легким запахом аминов и вязкостью 0.053 дл/г. Регистрацию ИК-спектров проводили на ИК-фурье- спектрометре в диапазоне волновых чисел от 550 до 4000 см^-1. На полученном спектре не наблюдается характеристических полос исходных мономеров, что говорит о их полной конверсии. По данным элементного анализа найдено (%): С 43.6; Н 9.71; N 24.91. Вычислено (%): С 44.2; Н 9.75; N 24.96; Сl 21.09. Процент редукции Staphylococcus aureus (0.05 мл.) – 87.

Пример 2.

Синтез сополимера поликонденсацией в расплаве ГМДА:ОМДА:ГГХ при мольном соотношении 0.75:0.25:1 выполняли в лабораторном химическом реакторе в воздушной атмосфере. Смесь 1.1945 г (0.75 моль) ГМДА, 0.4943 г (0.25 моль) ОМДА и 1.3112 г (1 моль) ГГХ нагревали в течение 6 часов при ступенчатом повышении температуры до 165°С. Полимерная масса вспенивалась за счет выделяющегося NH₂. Конечный продукт растворяли в воде. Полученный раствор представлял жидкость светло-желтого цвета с легким запахом аминов и вязкостью 0.049 дл/г. Регистрацию ИК-спектров проводили на ИК-фурье- спектрометре в диапазоне волновых чисел от 550 до 4000 см^-1. На полученном спектре не наблюдается характеристических полос исходных мономеров, что говорит о их полной конверсии. По данным элементного анализа найдено (%): С 46.65; Н 9.98; N 23.24. Вычислено (%):С 46.8; Н 10.03; N 23.4; Сl 19.77. Процент редукции Staphylococcus aureus (0.05 мл.) - 96.

Пример 3.

Синтез сополимера поликонденсацией в расплаве ГМДА:ОМДА:ГГХ при мольном соотношении 0.5:0.5:1 выполняли в лабораторном химическом реакторе в воздушной атмосфере. Смесь 0.7726 г (0.5 моль) ГМДА, 0.9578 г (0.5 моль) ОМДА и 1.2705 г (1 моль) ГГХ нагревали в течение 6 часов при ступенчатом повышении температуры до 165°С. Полимерная масса вспенивалась за счет выделяющегося NH₂. Конечный продукт растворяли в воде. Полученный раствор представлял жидкость светло-желтого цвета с легким запахом аминов и вязкостью 0.045 дл/г. Регистрацию ИК-спектров проводили на ИК-фурье- спектрометре в диапазоне волновых чисел от 550 до 4000 см^-1. На полученном спектре не наблюдается характеристических полос исходных мономеров, что говорит о их полной конверсии. По данным элементного анализа найдено (%): С 51.7; Н 9.83; N 24.32. Вычислено (%):С 52; Н 9.85; N 24.35; Сl 20.6. Процент редукции Staphylococcus aureus (0.05 мл.) – 98.

Дальнейшее увеличение количества ОМДА ведет к образованию нерастворимого в воде продукта и не представляет практического интереса при синтезе биоцидного агента.

Изобретение относится к способу синтеза модифицированного гуанидинсодержащего сополимера, используемого для создания антибактериальных препаратов широкого спектра действия на его основе. Способ осуществляют методом поликонденсации в расплаве 1,6-диаминогексана (ГМДА), 1,8-диаминооктана (ОМДА) и гуанидин гидрохлорида (ГГХ) при мольных соотношениях ГМДА:ОМДА:ГГХ, выбранных из 0,9:0,1:1; 0,75:0,25:1; 0,5:0,5:1 при ступенчатом повышении температуры до 165°С в течение 6 часов. Технический результат – синтез модифицированных водорастворимых сополимеров полигуанидина с улучшенными антибактериальными свойствами путем варьирования гидрофобно-гидрофильного баланса макромолекулы при одновременном использовании двух различных аминов. 1 ил., 3 пр.

Cпособ синтеза модифицированного гуанидинсодержащего сополимера, синтезированного методом поликонденсации в расплаве 1,6-диаминогексана (ГМДА), 1,8-диаминооктана (ОМДА) и гуанидин гидрохлорида (ГГХ) при мольных соотношениях ГМДА : ОМДА : ГГХ, выбранных из 0.9:0.1:1; 0.75:0.25:1; 0.5:0.5:1 при ступенчатом повышении температуры до 165°С в течение 6 часов.