ПОЛИБИГУАНИДЫ ЛИНЕЙНОГО И ГРЕБЕНЧАТОГО СТРОЕНИЯ Российский патент 2004 года по МПК C07C279/02 

Изобретение относится к области химических технологий и позволяет получать простым и технологичным способом биоцидные полимерные алкилен-бигуаниды, оксиалкиленбигуаниды и аминоалкиленбигуаниды, обладающие высокими антибактериальными и фунгицидными свойствами. Хлориды полибигуанидов, полученные методом ионного обмена, могут быть превращены в другие различные соли полибигуанидов, в том числе соли органических физиологически активных кислот.

Известны полибигуаниды, способ получения которых заключается в многостадийном синтезе, исходя из хлорциана, цианамида и гексаметилендиамина (Пат. СССР №265016, кл. C 08 G 73/00).

К недостаткам известного полибигуанида (ПБГ) относятся техническая сложность его получения, использование ядовитого хлорциана, а также сравнительно невысокий молекулярный вес полученного полимера: по разным данным степень олигомеризации составляет от 5 до 12.

Наиболее близким к предлагаемым ПБГ являются ПБГ, полученные путем поликонденсации иминохлорида бигуанида с гексаметилендиамином (П.А. Гембицкий и др. ЖПХ, XLVIII, 1975 г., с.1833-1835).

n=5-10.

Недостатки этого ПБГ связаны с использованием при его получении газообразного хлористого водорода и опасного растворителя метанола, а также со сравнительно низкой молекулярной массой получаемого полимера.

Технической задачей, решаемой данным изобретением, является упрощение технологии получения ПБГ, повышение молекулярной массы продукта по сравнению с описанным в прототипе, исключение из обращения ядовитых химических веществ, а также определенная универсализация процесса, делающая его применимым к синтезу любых полиалкиленбигуанидов, а также полиоксиалкиленбигуанидов.

Для решения технической задачи синтезируют полибигуаниды линейного и гребенчатого строения со следующей структурной формулой:

где n=2-50;

х=4, 6, 10, 12;

A=Cl^-, , HCOO^-, СН₃СОО^-, С₆Н₅СОО^-;

R=Alk, ArAlk;

где n=10-20;

А=Сl^-, Н₂, НСОО^-, С₆Н₅СОО^-;

где n=5-20;

A=Cl^-, , НСОО^-, С₆Н₅СОО^-.

Используется реакция термической конденсации в гомогенном расплаве реагентов. При этом по окончании первой стадии процесса, о чем судят по прекращению выделения аммиака из реакционной смеси, сразу же без выделения промежуточного полигуанидина (ПГ), проводят вторую стадию путем добавления в расплав ПГ циангуанидина (дициандиамида) в количестве 0,5 моля на одно элементарное звено ПГ и получают расплав разветвленного ПБГ без выделения каких-либо побочных продуктов. Об окончании процесса судят по образованию гомогенного прозрачного расплава ПБГ.

где n=2-50;

x=4, 6, 10, 12.

где n=5-20.

где n=10-20.

Вторую стадию процесса можно рассматривать как модификацию ПГ путем удвоения гуанидиновой группировки.

Таким образом, в результате разработанного двухстадийного процесса были получены гребневидные ПБГ, обладающие высокой антимикробной и фунгицидной активностью (см. табл.1), субстантивностью к текстилю и дезодорирующими свойствами.

Линейный ПБГ традиционного строения был получен в одностадийном процессе термической поликонденсацией α, ω-диамина с хлоридом бигуанида:

где n=10-20.

Последний использовался вместо обычного гидрохлорида гуанидина и синтезировался сплавлением циангуанидина с хлористым аммонием в эквимольном соотношении:

По той же схеме были синтезированы и другие ПБГ указанного строения: полиоксиалкиленбигуаниды, полиаминоалкиленбигуаниды, другие полиалкиленбигуаниды.

Подобно ПГ, ПБГ были подвергнуты реакции обмена анионов, причем вместо инертного аниона хлора вводили анионы физиологически активных кислот: муравьиной, уксусной, лимонной, бензойной, п-аминосалициловой и глюконовой.

На чертеже приведен ИК-спектр гидрохлорида полигексаметиленбигуанида (пример 1) параллельно со спектром исходного полигексаметиленгуанидин-гидрохлорида. Спектры практически совпадают по набору основных частот: метиленовых СН₂ при ~1500 см^-1 и 2800-3000 см^-1, гидрохлорида монозамещенного гуанидина при ~1700 и 3200-3500 см^-1.

Характерным отличием спектров друг от друга является ~ вдвое большая интенсивность полос ионизированного гуанидина, что согласуется со структурой соответствующих полимеров.

Элементный анализ полученных ПБГ представлен в табл.2.

Сущность изобретения поясняется следующим образом. От гуанидиновых полимеров (ПГ) бигуанидные (ПБГ) отличаются повышенной способностью к комплексообразованию с металлами благодаря наличию неподеленных электронных пар на азотных атомах второй (непротонированной) гуанидиновой группировки. Кроме того, эти препараты незаменимы при изготовлении анти-микробного текстиля, поскольку чрезвычайно прочно удерживаются на его поверхности (выдерживают до 100 стирок). Помимо этого ПБГ могут использоваться в качестве парфюмерных дезодораторов-дезинфекторов, а также для дезинфекции воды плавательных бассейнов, медицинской аппаратуры, для лечения инфицированных ран, в том числе очагов острых и хронических костных инфекций.

Для получения полибигуанидов конденсируют при нагревании (100-120-150-180°С) эквимольную смесь гуанидин гидрохлорида с α,ω-диамином до прекращения выделения аммиака. Затем в расплав полученного полигуанидина вводят при перемешивании растертый в порошок дициандиамид в количестве 0,5 моль на один грундмоль ПГ (на одно элементарное звено полимера). При этом реакционная смесь постепенно гомогенизируется без выделения каких-либо газообразных продуктов. Конец превращения устанавливают по получению однородного прозрачного жидкого полимера. В общих чертах процесс удвоения гуанидиновых группировок в ПГ напоминает превращение дициандиамида в гуанидины с солями аминов, а полученный ПБГ имеет гребенчатое строение.

Линейный ПБГ получают в том же температурном режиме одностадийной конденсацией α,ω-диамина с гидрохлоридом бигуанида, взятых в эквимольном соотношении, а процесс ведут до прекращения выделения аммиака.

Температура процесса определяется температурой плавления исходного гидрохлорида ПГ; продолжительность первой стадии 5-7 часов; второй составляет обычно 1-1,5 часа. По охлаждении до комнатной температуры полученные ПБГ обычно превращаются в твердые стеклообразные полимеры, полностью растворимые в воде. Как правило, температуры плавления ПБГ несколько выше температур плавления исходных ПГ. Прирост молекулярной массы при превращении составляет 10-15%. Практическое осуществление способа иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В стеклянном стакане нагревают на масляной бане при 100°С тесную смесь растертых в порошок 116 г (1 моль) гексаметилендиамина и 95,5 г (1 моль) гидрохлорида гуанидина. Температуру смеси последовательно повышают по мере замедления процесса: 100-120-150-180°С. Первая стадия процесса завершается через 5-7 часов после практического прекращения выделения аммиака. В полученный расплав при перемешивании вводят 42 г (0,5 моль) растертого в порошок дициандиамида. В течение часа дициандиамид полностью растворяется в расплаве ПГМГ, образуя прозрачный бесцветный расплав ПГМБГ. При охлаждении до комнатной температуры он застывает в твердый стеклообразный полимер, гигроскопичный и водорастворимый.

Характеристическая вязкость полученного полимера [η]=0,07 дл/г практически не отличается от вязкости исходного ПГМГ. Элементный состав и брутто-формула ПГМБГ приведены в табл.2. Биоцидная активность - в табл.1.

Пример 2. Порцию 110 г гидрохлорида ПГМБГ растворили в теплой воде (200 мл) и добавляли при интенсивном перемешивании по каплям раствор 20 г NaOH в 30 мл воды. После отстаивания в течение часа реакционная смесь разделялась на верхний (полимерный) слой, содержащий основание ПГМБГ, и нижний водно-солевой слой. Верхний слой тщательно отделялся от нижнего и нейтрализовался добавлением 17,5 мл конц. Н₃РO₄. Раствор двузамещенного фосфата ПГМБГ обезвоживался и высушивался до постоянного веса. Его элементный состав представлен в табл.2, а биоцидная активность - в табл.1.

Пример 3. По методике примера 2 из 110 г гидрохлорида ПГМБГ и 61 г бензойной кислоты синтезировался бензоат ПГМБГ, представленный в табл.1 и 2.

Пример 4. По методике примера 1 конденсируют смесь 21,4 г (0,2 моль) бензиламина, 92,8 г (0,8 моль) гексаметилендиамина и 95,5 г (1 моль) гидрохлорида гуанидина. Процесс протекает со ступенчатым подъемом температуры 100-120-150°С и завершается за 3-5 часов. Конец первой стадии соответствует завершению выделения аммиака из реакционной смеси. В полученный расплав бензил ПГМГ добавляли при перемешивании 42 г (0,5 моль) порошка дициандиамида. В течение часа реакционная смесь гомогенизировалась и охлаждалась до комнатной температуры. Получен твердый непрозрачный полимер, полностью растворимый воде. Его элементный анализ и биоцидные характеристики - в табл.1 и 2.

Пример 5. Порцию 51 г (0,25 моль) бензил ПГМБГ, синтезированного по примеру 4, растворяли в 50 мл воды и добавляли при перемешивании раствор 10 г NaOH в 10 мл воды. Отделяли верхний (полимерный) слой и смешивали его со спиртовым раствором 38 г n-аминосалициловой кислоты. Отгоняли воду и ис-следовали антитуберкулезную активность препарата.

Пример 6. Порцию 200 г (1 грундмоль) октадецил ПГМГ (с 10% содер-жанием октадецильных группировок), полученную сплавлением (120-150-170°С) смеси 104 г (0,9 моль) гексаметилендиамина, 27 г (0,1 моль) октадециламина и 95,5 г (1 моль) гидрохлорида гуанидина по методике примера 1 расплавляли при 100°С и добавляли при перемешивании 42 г (0,5 моль) порошка дициандиамида. После гомогенизации смеси (2 часа) получен расплав октадецил ПГМБГ, его охлаждали и анализировали (данные см. в табл.1 и 2).

Пример 7. Сплавляют смесь 102 г (0,5 моль) 4,9-диоксадодекан-1,12-диамина с 47,4 г (0,5 моль) гидрохлорида гуанидина до получения гидрохлорида поли(4,9-диоксадодекангуанидина), и полученный жидкий полимер тщательно перемешивают с 21 г (0,25 моля) порошка дициандиамида. В течение 2-2,5 часов при 100-110°С реакционная смесь гомогенизируется и дает твердый полимер желтого цвета, полностью растворимый в воде. Его характеристическая вязкость [η]=0,04 дл/г, элементный анализ и биоцидная активность приведены в табл.1 и 2.

Пример 8. Тесную смесь 170 г (2 моль) дициандиамида с 110 г (2 моль) хлористого аммония нагревали в стакане на масляной бане. При температуре >100°С смесь начинала "намокать", а при 150°С полностью расплавилась с образованием кремового расплава гидрохлорида бигуанида. Порцию гидрохлорида бигуанида очищали перекристаллизацией из 50% водного раствора и анализировали.

Брутто-формула: C₂N₅H₈Cl. Вычислено, %: С 17,5; Н 5,8; N 51,1; Cl 25,5.

Найдено, %: С 18,3; Н 6,2; N 55,0; Cl 22,7.

К расплаву 280 г гидрохлорида бигуанида добавляли 230 г гексаметилен-диамина. Температура реакционной смеси снижается за счет плавления ГМДА до 100°С, и происходит бурное выделение аммиака. Реакционная смесь сначала густеет ("комкуется"), а затем разжижается. В ходе дальнейшей поликонденсации по мере выделения аммиака расплав прогрессивно густеет и при температуре 180°С становится полутвердой массой кремового цвета. По охлаждении до комнатной температуры линейный ПГМБГ становится хрупким полимером. Он растворим в горячей воде, однако при охлаждении раствора выпадает белый осадок. Обезвоживание фильтрата дает вязкий полимер с характеристической вязкостью [η]=0,04 дл/г и элементным анализом ПГМБГ.

Пример 9. Смесь 102 г (0,5 моль) 4,9 диоксадодекан-1,12-диамина нагревали в стакане на масляной бане с 70 г (0,5 моль) гидрохлорида бигуанида, полученного согласно примеру 8.

При температуре 110°С начиналось интенсивное выделение аммиака, которое продолжается около 5 часов. Затем температуру бани поднимали до 150°С и выдерживали смесь 1 час. По охлаждении смесь застывает с образованием твердого полимера желтого цвета с температурой плавления 50°С. Его элементный состав приведен в табл.2.

Порцию 150 г гидрохлорида поли-(4,9-диоксадодеканбигуанида) растворяли в 150 мл воды и добавляли при перемешивании раствор 20 г NaOH в 20 мл воды. Отделяли всплывающий слой основания поли-(4,9-диоксадодеканбигуанида), растворяли его в 1 л водного раствора, содержащего 100 г глюконата кальция и 60 г лимонной кислоты, добавляли 17 мл концентрированной фосфорной кислоты и отфильтровывали от осадка фосфата кальция. Раствор полученного сополимера глюконата и цитрата поли-(4,9-диоксадодеканбигуанидина) обезвоживали и исследовали на антимикробную активность и токсичность.

Пример 10. Порцию 10 г (~0,1 моль) гуанидин-гидрохлорида смешивали в стаканчике с 20 г (~0,1 моль) 1,4-бис-(аминопропилпиперазина) и нагревали на масляной бане при температуре 120°С. Наблюдалось интенсивное выделение аммиака, которое продолжалось при этой температуре около 3 часов. Затем температуру повышали до 150°С. Газовыделение из прозрачной бесцветной массы несколько возрастало, но быстро прекратилось (через 1 час). Процесс завершали прогревом в течение 1 часа при температуре 180°С. Выделение аммиака при этом практически прекратилось. По охлаждении реакционная масса застывала в стеклообразный полимер поли-(1,4-дипропилпиперазиногуанидин). Его измельчали в ступке и перемешивали с 4,2 г (0,05 моль) дициандиамида. Смесь нагревали до расплавления на масляной бане при температуре 150-170°С, выдерживали 0,5 часа и охлаждали. Был получен твердый желтоватый полимер - гидрохлорид поли-(1,4-дипропилпиперазинобигуанид). Его элементарный состав и свойства показаны в табл.1 и 2.

Приведенное строение полученных ПБГ подтверждено элементным анализом (табл.2).

Изобретение относится к полибигуанидам линейного и гребенчатого строения, которые могут найти применение в химии в качестве биоцидных полимеров с антибактериальными и фунгицидными свойствами. Полибигуаниды линейного и гребенчатого строения представлены следующими структурными формулами:

полиалкиленбигуанид разветвленный

полиалкиленбигуанид линейный

где n=2-50; х=4, 6, 10, 12; А=Cl^-, H₂PO-4

полиоксиалкиленбигуанид

где n=10-20; A=Cl^-, H₂PO-4

полиаминоалкиленбигуанид

где n=5-20; А=Cl, Н₂РО-4

Полибигуаниды линейного и гребенчатого строения со следующей структурной формулой:

полиалкиленбигуанид разветвленный

полиалкиленбигуанид линейный

где n=2-50;

х=4, 6, 10, 12;

А - Сl^-, H₂PO-4

R - Alk, ArAlk;

полиоксиалкиленбигуанид

где n=10-20;

A - Cl^-, H₂PO-4

полиаминоалкиленбигуанид

где n=5-20;

A - Cl^-, H₂PO-4