СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, ОБЛАДАЮЩЕЙ НЕЙРОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА Российский патент 2024 года по МПК A61K31/33 A61K31/395 A61K31/495 A61P9/10 A61P25/28 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины, и касается нейропротекторных средств, эффективных при хронической ишемии головного мозга.

Хроническая ишемия головного мозга - самый распространенный диагноз у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. Терапия данного заболевания сложный процесс, обусловленный наличием у пациентов коморбидных состояний (артериальной гипертензии, сахарного диабета, сосудистой патологии мозга, когнитивных расстройств, головокружений, повышенной возбудимости, тревожности и др.), которые сами по себе требуют медикаментозной коррекции. Поэтому нередко одновременно назначаются одному больному до 5 и более препаратов различных групп с различным механизмом действия, что имеет своим следствием целый ряд негативных моментов:

- «перекрещивание» путей биотрансформации различных препаратов в организме, что приводит к значительному усилению или ослаблению их действия и в результате - к росту числа побочных эффектов и неконтролируемости клинического ответа;

- возможность потенцирования побочных эффектов отдельных средств и в итоге - усиление их токсического действия, прежде всего на желудочно-кишечный тракт, печень, почки и головной мозг;

- сложность для врача подбора адекватного дозового режима для каждого препарата, а для пациента - его соблюдения.

Результатом попыток оптимизации фармакотерапии неврологических заболеваний явилось создание комбинированных лекарственных средств, содержащих в своем составе два и реже более компонентов с различным механизмом действия, по-разному влияющих на патогенез и клинические проявления конкретных форм патологии.

Наиболее часто одновременно назначаются антиоксидант и нейромедиаторный препарат.

В частности, известен отечественный препарат тиоцетам, представляющий собой комбинацию в 1 таблетке ноотропного средства пирацетама и тиотриазолина, обладающего противоишемическим, мембраностабилизирующим и антиоксидантным действием (Тиоцетам® в лечении больных с ишемическим инсультом, Мищенко Т.С.и др., Международный неврологический журнал, 2015). Однако прием данного препарата зачастую сопровождается проявлением различных побочных эффектов.

Наиболее безопасными в плане приема могут считаться нейропротекторы. Одним из наиболее изученных нейропротекторных препаратов в настоящее время является цитиколин. Препарат цитиколина нейпилепт выпускается в виде раствора для внутривенного и внутримышечного введения (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия), раствора для приема внутрь (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия), а также в твердой лекарственной форме для приема внутрь (АО «Рафарма», Россия). Цитиколин характеризуется ноотропным эффектом, который проявляется за счет мембраностабилизирующего действия, влияния на процессы апоптоза клеток (https://www.vidal.ru/drugs/citicolinum). Во многих странах мира цитиколин используется как пищевая добавка. Цитиколин, как лекарственное средство, применяется для лечения болезни Паркинсона, в терапии цереброваскулярных нарушений. Считается, что цитиколин оказывает нейропротекторное действие при церебральной ишемии и нейродегенеративном состоянии (Akasaki K, et al., Neuroprotective effects of citidine-5-diphosphocholine on impaired spatial memory in a rat model of cerebrovascular dementia. J Pharmacol Sci, 2011; 116(2): 232-237; Secades J, Frontera G. CDP-choline: Pharmacological and clinical review. Methods Find Exp Clin Pharmacol, 1995 Oct; 17 Suppl B. 1-54).

В качестве антиоксиданта, используемого для нейропротекции, широко используется препарат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (ЭМГПС). Средство оказывает антигипоксическое, мембранопротекторное, ноотропное, противосудорожное, анксиолитическое действие, повышает устойчивость организма к стрессу. Повышает резистентность организма к воздействию основных повреждающих факторов, при кислородзависимых патологических состояниях (шоке, гипоксии и ишемии, нарушении мозгового кровообращения, интоксикации алкоголем и нейролептиками). Улучшает мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови, агрегацию тромбоцитов.

Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроциты и тромбоциты) при гемолизе. Оказывает гиполипидемическое действие, уменьшает уровень общего холестерина (Хс) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Уменьшает ферментативную токсемию и эндогенную интоксикацию при остром панкреатите (https://www.rlsnet.ru/drugs/meksidol-638).

В уровне техники раскрывается исследование совместного применения указанных препаратов ЭМГПС (нейрокса) и цитиколина (нейпилепта) в группе пациентов с хронической церебральной ишемией в стадии декомпенсации с сопутствующей артериальной гипертензией и/или аритмией. Показано, что в группе пациентов с совместным применением комбинации нейрокс и нейпилепт активность супероксиддисмутазы в сыворотке крове достоверно выше по сравнению с группой пациентов, принимающих только нейрокс (Solovyeva E.Yu. et al., The individual and combined antioxidant effects of citicoline and ethylmethylhydroxypyridini succinas, Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova, 2016,116(11), 78-85).

Раскрытые в уровне техники исследования касаются раздельного внутривенного введения препаратов ЭМГПС и цитиколина. Внутривенное введение несомненно эффективно, особенно при острых состояниях. Однако для больных с хроническими заболеваниями, которым, как правило, показано длительное введение лекарств именно пероральное введение является более безопасным, удобным и менее травматичным.

При этом, одной из стратегий, направленных на улучшение приверженности пациентов к лечению и, как результат, на повышение эффективности терапии, могло бы быть использование фиксированной комбинации этих препаратов в одной лекарственной форме.

ЭМГПС выпускается различными производителями под различными наименованиями: Мексидол, Метостабил, Мексиприм, Мексифин, Армадин и др., в виде таблеток в дозировке, как правило, составляющей 125 мг на таблетку (https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3049.htm#torgovye-nazvaniya).

Основные проблемы, которые пытаются решить специалисты при разработке или усовершенствовании препаратов антиоксидантов, к которым относится и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, и цитиколин, связаны с обеспечением стабильности при хранении и их специфическим вкусом.

Известен способ получения таблеток, содержащих ЭМГПС, который заключается в том, что в гранулятор-сушилку после предварительного просеивания загружают ЭМГПС, лактозы моногидрат, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, компоненты перемешивают и обрабатывают путем нагревания и перемешивания на фильтрах входящим воздухом с температурой 60-65°С. После достижения температуры в слое продукта от 38 до 40°С подают увлажнитель и после окончания орошения сушат гранулят до остаточной влаги от 1,7 до 3,2%. Гранулят охлаждают, опудривают магния стеаратом. Из полученной массы готовят таблетки, которые затем покрывают оболочкой на основе пленкообразующей суспензии Опадрай II белого (RU 2428177 С1).

Известен способ получения таблетированной формы этилметилгидроксипиридина сукцината - препарата антиоксидантного действия форте, характеризующийся тем, что получают гранулят методом гранулирования в кипящем (псевдоожиженом) слое из смеси предварительно просеянных субстанций этилметилгидроксипиридина сукцината, каолина, микрокристаллической целлюлозы и увлажнителя - 5-7% водного раствора повидона, опудривают гранулят смесью кремния диоксида коллоидного, кальция стеарата, талька, карбоксиметилкрахмала натрия, полученную смесь подвергают сухой грануляции с последующим прессованием в таблетки, нанесением на них оболочки распылением суспензии пленкообразователя на основе гипромеллозы (RU 2749718 С1).

Указанные источники не раскрывают комбинированный препарат для лечения хронической ишемии головного мозга.

Известен также способ получения комбинированной композиции в твердом дозированном виде, обладающей нейропротективной, антиамнестической, противогипоксической, антиоксидантной и противоишемической активностью, включающей в качестве активных компонентов метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин и этилметилгидроксипиридин сукцинат, которую можно использовать для профилактики или лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения с минимальными побочными эффектами (RU 2465002 С1). Однако данное техническое решение не решает проблемы стабильности формы.

Известен способ получения таблеток цитиколина натрия для лечения последствий поражения нервной системы, вызванных черепно-мозговой травмой или нарушением мозгового кровообращения, содержащих от 100,0 до 300,0 г цитиколина натрия, от 20,0 до 70,0 г крахмала, от 50,0 до 160,0 г микрокристаллической целлюлозы, от 0,6 до 3 г гидроксипропилметилцеллюлозы, от 1,7 до 5,5 г стеарата магния, от 0 до 10 г гликолята натрия и от 0 до 6,0 г прежелатинизированного крахмала. Способ приготовления таблеток цитиколина натрия включает этапы просеивания, взвешивания, дозирования, предварительного смешивания, приготовления мягкого материала, приготовления влажных гранул, сушки, гранулирования, смешивания, таблетирования (CN 102028664 А). В источнике отмечается, что таблетки, приготовленные данным способом, обладают такими преимуществами как относительно стабильные лекарственные физико-химические свойства. Не раскрывается возможность комбинирования в одной форме. И с учетом относительной стабильности одного цитиколина при включении еще одного антиоксиданта маловероятно обеспечение необходимой стабильности, что и было подтверждено нами практически.

Таким образом, несмотря на попытки стабилизации отдельных таблетированных форм этилметилгидроксипиридина сукцината и цитиколина, до сих пор не удалось создать их фиксированную форму, и до сих пор попытки комбинирования ограничивались парентеральным введением.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является получение пероральных форм с комбинированным фиксированным активным началом, которое проявляет высокую эффективность при лечении хронической ишемии головного мозга, и при этом является стабильным.

Задача решается предложенным новым способом получения фармацевтической композиции, обладающей нейропротекторной активностью при хронической ишемии головного мозга, и фармацевтической композицией, полученной данным способом, а также способом лечения хронической ишемии головного мозга с помощью данной композиции.

Способ характеризуется тем, что смешивают 10-15 минут субстанции цитиколина, этилметилгидроксипиридина сукцината и микрокристаллической целлюлозы при частоте вращении мешалки 55-65 об/мин, затем перемешивают смесь в течение 1-2 минут, при частоте вращения чоппера 1400-1600 об/мин, добавляют 10% водный раствор повидона К-25 в качестве гранулирующей жидкости, перемешивают смесь в течение 2-4 минуты при частоте вращения мешалки 25-35 об/минуту, полученную массу гранулируют, используя сито с диаметром отверстий 2 мм, сушат гранулят в сушилке псевдоожиженного слоя до температуры 35-40°С, контролируя в процессе сушки содержание влаги в грануляте, от 0,8 до 1,5%, проводят калибровку с использованием сита с диаметром отверстий 2,0 мм, просеянный гранулят опудривают высокодисперсным кремнием диоксидом, выбранным из коллоидного кремния диоксида или орисила, кроскармеллозой натрия и солью стеариновой кислоты, выбранной из магния стеарата и/или кальция стеарата, до однородного состояния и прессуют в таблетки.

Предпочтительно процесс опудривания проводят при перемешивании со скоростью вращения от 6 до 8 об/мин в течение 10-15 минут.

Предпочтительно высокодисперсный кремний диоксид может быть выбран из коллоидного кремния диоксида или орисила.

При необходимости, но не обязательно, может быть нанесена водорастворимая пленочная оболочка. В частности, может быть использован поливиниловый спирт, который является водорастворимым полимером, свойства которого не зависят от рН, и гарантируют сохранение времени распадаемости таблетки независимо от толщины покрытия. Например, может быть использована готовая композиция на основе поливинилового спирта низкомолекулярного под торговым названием Opadry АМВ Фирма «Со1огсоп» (США). Также для улучшения внешнего вида таблеток, защиты от механических повреждений, от воздействия влаги воздуха может быть нанесено пленочное покрытие из поливинилпирролидона, которое наносится в виде 20-30% растворов в 50-90% этиловом или изопропиловом спирте.

Фармацевтическая композиция, полученная данным способом включает следующие компоненты, масс. %:

Цитиколин 45-55 Этилметилгидроксипиридина сукцинат 22,5-27,5 Микрокристаллическая целлюлоза 9-11 Повидон-К25 4,5-5,5 Кроскармеллоза натрия 4,5-5,5 Кремния диоксид высокодисперсный 3,6-4.4 Магния стеарат или кальция стеарат 0,9-1,1

При этом таблетки предпочтительно включают 500 мг цитиколина и 250 мг Этилметилгидроксипиридина сукцината, что является наиболее эффективным для использования в качестве разовой дозы при лечении.

Пример 1.

Получение таблеток

В смеситель последовательно загружают отвешенное количество цитиколина, этилметилгидроксипиридина сукцината и микрокристаллической целлюлозы и перемешивают компоненты в течении 10 минут при частоте вращении мешалки 60 об/мин, затем включают чоппер и проводят перемешивание смеси в течение 1 минуты, при частоте вращения чоппера 1500 об/мин. Затем в смеситель загружают расчетное количество приготовленной гранулирующей жидкости (10% раствор повидона), перемешивают смесь в течении 2 минут, частота вращения мешалки 30 об/минуту. После смешения компонентов и увлажнении смеси, полученную массу продавливают через ячейки гранулятора, используя сито с диаметром отверстий 2 мм. Затем влажный гранулят сушат в сушилке псевдоожиженного слоя до температуры 40°С, контролируя в процессе сушки содержание влаги в грануляторе до 1%. Далее высушенный гранулят загружают в калибратор и измельчают до однородного размера частиц, пропуская через сито с диаметром отверстий 2 мм. Сухой просеянный гранулят опудривают кремния диоксидом коллоидным, кроскармеллозой натрия и магния стеаратом. Процесс ведут в смесителе, время перемешивания 15 минут, скорость вращения конуса от 6 до 8 об/мин. Гранулят прессуют на таблеточном прессе. Получают таблетки белого цвета, продолговатой формы. При внешнем осмотре поверхность таблеток должна быть ровной и однородной, таблетки должны обладать высокой прочностью на истирание. Полученные таблетки имеют среднюю массу 1000 мг.

Пример 2.

Составы таблеток

Предлагаемые составы таблеток представлены в Таблице 1.

Пример 3.

Оценка стабильности при хранении

Данные по стабильности определялись в условиях ускоренных испытаний (40±2)°С и относительной влажности (75±5)%.

Определение примесей проводили методом ВЭЖХ. Буферный раствор рН 3,5. Около 0,5 г натрия гептансульфоната помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют в 950 мл воды, прибавляют 4,2 мл триэтиламина, перемешивают. Доводят рН полученного раствора до значения 3,5±0,05 фосфорной кислотой концентрированной, доводят водой до метки, перемешивают. Растворитель. Смешивают ацетонитрил и воду в соотношении 1:1. Испытуемый раствор. 50,0 мг (точная навеска) измельченной таблетки помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в воде, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают.

Стандартный раствор этилметилгидроксипиридина сукцината. Около 50,0 мг (точная навеска) этилметилгидроксипиридина сукцината помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в воде, доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают.

Стандартный раствор цитиколина. Около 50,0 мг (точная навеска) цитиколин мононатриевой соли помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в воде, доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают. Подвижная фаза. Буферный раствор рН 3,5: Ацетонитрил (90: 10).

Режим хроматографирования: изократический.

Детектор: УФ, 297 нм.

Содержание примесей до и после хранения определяли для образцов примеров 1-4 хроматографически. Содержание единичной примеси составляло не более 0,2%, суммарное содержание всех примесей в конце хранения не превышало 0,5%, по примерам 3 и 4 - не более 0,7%.

Пример 4.

Фармакологическое действие

1) Оценка нейропротекторного действия комбинации этилметилгидроксипиридина сукцината (ЭМГПС) и цитоколина.

Комбинированный полученный препарат оказывает стабилизирующее действие на мембраны нейронов. Нейропротекторное действие композиции ЭМГПС и цитиколина оценивали с помощью клеточной модели глутаматного стресса. В работе использовались 7-8-суточные культуры зернистых нейронов, полученные методом ферментно-механической диссоциации мозжечка 7-дневных крыс. Культивирование производили в 96-луночных пластиковых планшетах в течение 7 дней в инкубаторе, заполненном газовой смесью (95% воздух +5% CO₂), при температуре 35,5°С и относительной влажности 98%. Измельченные таблетки в виде суспензии добавляли на 3- день in vitro к культурам клеток мозжечка 7-дневных крыс в концентрации 1 мМ и оставляли до индукции окислительного стресса обработкой глутаматом 100 мкМ. Количественную оценку выживаемости клеток производили с помощью прямого подсчета нейронов с неизмененной морфологией в 5 полях зрения. Количество нейронов с неизмененной морфологией в контрольных культурах принимали за 100% выживаемости. Выживаемость нейронов повышалась в среднем на 28%, в то время как в сходной модели при введении только ЭМГПС - на 20%.

2) Оценка терапевтических эффектов.

При рассмотрении комбинации ЭМГПС+цитиколин можно выделить три основных эффекта, которые усиливаются при использовании данной комбинации лекарств: лечение острых неврологических нарушений, церебральный антиишемический эффект и лечение когнитивных расстройств. Все эти эффекты известны для обоих лекарств в уровне техники. Однако сочетание этих лекарств оказалось эффективней, чем использование их по-отдельности. При этом неожиданно для группы пациентов с хронической ишемией головного мозга комбинация оказалась наиболее эффективна. Способ лечения осуществляли путем введения 2-3 таблеток перорально 2 раза в сутки из расчета, что таблетка содержит 500 мг цитиколина и 250 мг ЭМГПС. Группа добровольцев составила 30 больных с хронической ишемией мозга (ХИМ), в возрасте 55-70 лет, сходных по характеру факторов риска и выраженности неврологических проявлений. Пациенты получали базовую терапию, в зависимости от сопутствующих заболеваний, включающую антигипертензивные, антидиабетические, антитромбоцитарные и противосклеротические препараты. Неврологический статус пациентов оценивали на момент включения в исследование, применяя шкалы оценки двигательной активности у пожилых (ШОДА), выраженности депрессии Бека, качества жизни SF-36; скрининг-оценка психического статуса (MMSE), самооценки Шихана (PGI-I). Исследование проводилось в течение 2-х месяцев.

Динамика исследуемых показателей от начала - к концу исследования на фоне лечения:

Шкала MMSE от 25,1±1,1 до 36,3±0,1 Шкала ШОДА от 26,2±1,6 до 40,6±0,9 Шкала SF-36 от 0,5±0,07 до 1,1±0,2

Таким образом, предложенная фиксированная комбинация проявляет значительно улучшенный клинический эффект.

Разработанная форма удобна для пациента, врач имеет возможность титрования дозы. Обеспечиваются повышение эффективности за счет воздействия компонентов на разные патогенетические механизмы и нейтрализации контррегуляторных механизмов, уменьшена частоты и ослабление побочных эффектов, более низкая стоимость лечения.

Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции, обладающей нейропротекторной активностью, а также к способу ее получения и применению. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей нейропротекторной активностью при хронической ишемии головного мозга, в форме таблетки, характеризуется тем, что смешивают в течение 10-15 минут субстанции цитиколина, этилметилгидроксипиридина сукцината с микрокристаллической целлюлозой при частоте вращения мешалки 55-65 об/мин, затем перемешивают смесь в течение 1-2 минут, при частоте вращения 1400-1600 об/мин, добавляют 10% водный раствор повидона К-25 в качестве гранулирующей жидкости, перемешивают в течение 2-4 минут при частоте вращения мешалки 25-35 об/мин, полученную массу гранулируют, используя сито с диаметром отверстий 2 мм, сушат гранулят в сушилке псевдоожиженного слоя до температуры 35-40°С, контролируя в процессе сушки содержание влаги в грануляте от 0,8 до 1,5%, проводят калибровку гранулята, используя сито с диаметром отверстий 2,0 мм, просеянный гранулят опудривают высокодисперсным кремнием диоксидом, кроскармеллозой натрия и солью стеариновой кислоты, выбранной из магния стеарата и/или кальция стеарата, до однородного состояния и прессуют, при этом полученная таблетка включает следующие компоненты, масс. %: цитиколин 45-55, этилметилгидроксипиридина сукцинат 22,5-27,5, микрокристаллическая целлюлоза 9-11, повидон К-25 4,5-5,5, кроскармеллоза натрия 4,5-5,5, кремния диоксид высокодисперсный 3,6-4,4, магния стеарат и/или кальция стеарат 0,9-1,1. Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторной активностью при хронической ишемии головного мозга, в форме таблетки, полученная вышеуказанным способом, характеризуется тем, что включает вышеуказанные компоненты в вышеуказанном соотношении. Применение указанной фармацевтической композиции, обладающей нейропротекторной активностью, в форме таблетки, полученной указанным способом, для лечения хронической ишемии головного мозга. Использование группы изобретений обеспечивает получение пероральных форм с комбинированным фиксированным активным началом, которое проявляет высокую эффективность при лечении хронической ишемии головного мозга и при этом является стабильным. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

1. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей нейропротекторной активностью при хронической ишемии головного мозга, в форме таблетки, характеризующийся тем, что смешивают в течение 10-15 минут субстанции цитиколина, этилметилгидроксипиридина сукцината с микрокристаллической целлюлозой при частоте вращения мешалки 55-65 об/мин, затем перемешивают смесь в течение 1-2 минут, при частоте вращения 1400-1600 об/мин, добавляют 10% водный раствор повидона К-25 в качестве гранулирующей жидкости, перемешивают в течение 2-4 минут при частоте вращения мешалки 25-35 об/мин, полученную массу гранулируют, используя сито с диаметром отверстий 2 мм, сушат гранулят в сушилке псевдоожиженного слоя до температуры 35-40°С, контролируя в процессе сушки содержание влаги в грануляте от 0,8 до 1,5%, проводят калибровку гранулята, используя сито с диаметром отверстий 2,0 мм, просеянный гранулят опудривают высокодисперсным кремнием диоксидом, кроскармеллозой натрия и солью стеариновой кислоты, выбранной из магния стеарата и/или кальция стеарата, до однородного состояния и прессуют, при этом полученная таблетка включает следующие компоненты, масс. %:

Цитиколин 45-55 Этилметилгидроксипиридина сукцинат 22,5-27,5 Микрокристаллическая целлюлоза 9-11 Повидон К-25 4,5-5,5 Кроскармеллоза натрия 4,5-5,5 Кремния диоксид высокодисперсный 3,6-4,4 Магния стеарат и/или кальция стеарат 0,9-1,1

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что процесс опудривания проводят при перемешивании со скоростью вращения от 6 до 8 об/мин в течение 10-15 минут.

3. Способ по любому из пп. 1, 2, характеризующийся тем, что на таблетки наносят водорастворимую пленочную оболочку.

4. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что водорастворимая пленочная оболочка представляет собой оболочку на основе поливинилового спирта или поливинилпирролидона.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторной активностью при хронической ишемии головного мозга, в форме таблетки, полученная способом по любому из пп. 1, 2, характеризующаяся тем, что включает следующие компоненты, масс. %:

Цитиколин 45-55 Этилметилгидроксипиридина сукцинат 22,5-27,5 Микрокристаллическая целлюлоза 9-11 Повидон К-25 4,5-5,5 Кроскармеллоза натрия 4,5-5,5 Кремния диоксид высокодисперсный 3,6-4,4 Магния стеарат и/или кальция стеарат 0,9-1,1

6. Применение фармацевтической композиции, обладающей нейропротекторной активностью, в форме таблетки по п. 5, полученной способом по пп. 1, 2, для лечения хронической ишемии головного мозга.