Способ получения эфиров β-аминопропионовых кислот, содержащих гем-дихлорциклопропановый или 1,3-диоксолановый фрагмент Российский патент 2023 года по МПК C07C209/60 C07C227/14 C07C229/14 C07D317/30 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к получению эфиров β-аминопропионовых кислот, содержащих гем-дихлорциклопропановый или диоксолановый фрагмент, которые могут применяться в синтезе биоактивных препаратов.

β-Аминокислоты, их производные и аналоги могут использоваться в качестве сильнодействующих противогрибковых агентов (Donghui Zhang, Chao Shi, Zihao Cong, Qi Chen, Yufang Bi, Junyu Zhang. Microbial metabolite inspired β-peptide polymers displaying potent and selective antifungal activity // Advanced Science. 2022); противоопухолевых препаратов (Z.R. Wu, W. Deng, D. He. Synthesis and biological evaluation of prodrugs for nitroreductase based 4-β-amino-4'-Demethylepipodophyllotoxin as potential anticancer agents // Med Chem Res. 2022); при синтезе соединений, проявляющих антибактериальные свойства (D. Malukaite, В. Grybait, R. Vaickelioniene, G. Vaickelionis, В. Sapijanskaite-Banevic, P. Kavaliauskas, V. Mickevicius. Synthesis of novel thiazole derivatives bearing β-amino acid and aromatic moieties as promising scaffolds for the development of new antibacterial and antifungal candidates targeting multidrug-resistant pathogens // Molecules 2022; D.S. Reddy, A.G. Kutateladze. Photoinitiated cascade for rapid access to pyrroloquinazolinone core of vasicinone, luotonins, and related alkaloids // Org. Lett. 2019), а так же могут проявлять другую различную биологическую активность (K. Wtorek, P.F. Lipinski, A. Adamska-Bartlomiejczyk, J. Piekielna-Ciesielska, A. Janecka. Synthesis, pharmacological evaluation, and computational studies of cyclic opioid peptidomimetics containing β3-lysine // Molecules. 2022).

Известен способ, принятый нами за прототип, получения эфиров β-аминокислот алкилированием янтарной кислоты галогенидами (аллил- или бензилбромидами, либо йодметаном) с последующим гидролизом полученных соединений (М. Sibi, K. Deshpande. A new methodology for the synthesis of β-amino acids // Journal of the Chemical Society. 2000) при этом двухстадийном синтезе (суммарное время реакций ~ 6 ч), выход замещенных β-аминокислот достигает 70-80%.

Недостатками прототипа являются продолжительность реакции, подготовка растворов исходных веществ и невысокий выход продуктов реакции.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения эфиров β-аминопропионовых кислот, содержащих гем-дихлорциклопропановый или диоксолановый фрагменты с достижением следующего технического результата: уменьшение времени реакции и увеличение выхода целевого продукта при повышении его качества.

Указанная задача решается тем, что эфиры β-аминопропионовых кислот получают двухстадийным методом: конденсацией Манниха в условиях микроволнового излучения (МВИ) за 1 ч синтезируют аминометилмалонаты, которые подвергают декарбоксилированию при 150°С в течение 1 ч в среде диметилсульфоксида (ДМСО) в присутствии хлорида лития и воды при следующем соотношении компонентов, мас. %:

- замещенный аминометилмалонат 7: хлорид лития : ДМСО : вода = 45:17:32:6;

- замещенный аминометилмалонат 8: хлорид лития : ДМСО : вода = 47:15:34:4;

- замещенный аминометилмалонат 9: хлорид лития : ДМСО : вода = 47:17:32:4;

- замещенный аминометилмалонат 10: хлорид лития : ДМСО : вода = 44:18:33:5.

Способ осуществляется с помощью следующего двухстадийного синтеза.

Получение аминометилмалонатов по реакции Манниха:

Смесь 0.15 моль диэтилмалоната, 0.15 моль параформа, 1 моль бензола, 0.1 моль вторичного амина перемешивали в условиях МВИ при температуре не более 80°С течение 1 ч до полной конверсии исходного амина (контроль по ГЖХ). По окончанию реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отмывали водой, экстрагировали хлористым метиленом, осушали хлоридом кальция и упаривали. Выход аминометилмалонатов = 70-90%.

Декарбоксилирование аминометилмалонатов:

Смесь 0.1 моль замещенного аминометилмалоната, 0.3 моль хлорида лития, 0.3 моль ДМСО, 0.2 моль воды нагревали при перемешивании до 150°С в течение 1 ч до полной конверсии исходного соединения (контроль по ГЖХ). По окончанию реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отмывали водой, экстрагировали хлористым метиленом, осушали хлоридом кальция и упаривали. Выход сложных эфиров = 90-98%.

Исходные реагенты для синтеза должны соответствовать следующим требованиям:

- Диэтилмалонат - CAS 505-53-3

- Параформ - CAS 30525-89-4

- Хлорид лития безв. - CAS 7447-41-8

- Бензол хч - ГОСТ 12.1.044

- ДМСО хч - CAS 67-68-5

- Вода диет. - ГОСТ 6709

Этил N-бутил-N-[2-(1,3-Диоксолан-2-ил)этил]-β-аланинат 11

Выход 98%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м. д.): 0.98 (т., 3Н, СН₃ J=7.9 Гц), 1.26 (т., 3Н, СН₃ J=8.1 Гц), 1.38 (кв., 2Н, СН₂ J=13; 8 Гц), 1.51 (кв., 2Н, СН₂ J=8 Гц), 2.48 (кв., 2Н, СН₂ J=14; 8 Гц), 2.71 (д., 2Н, СН₂ J=6.9 Гц), 2.76 (д., 2Н, СН₂ J=7.1 Гц), 3.66 (д., 1Н, СН_а J=8.2 Гц), 3.71 (д., 1H, СН₆ J=8 Гц), 4.08 (м., 1Н, СН), 4.10 (кв., СН₂ J=11; 8 Гц), 4.68 (д., 1Н, СН_а J=6 Гц), 4.76 (д., 1H, СН_а J=6.3 Гц), Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м. д.): 14.8 (СН₃), 15.1 (СН₃), 21.8 (СН₂), 26.3 (СН₂), 38.1 (СН₂), 51.0 (СН₂), 53.2 (СН₂), 58.7 (СН₂), 62.5 (СН₂), 69,3 (СН₂), 70.1 (СН), 94.2 (СН₂), 171.1 (С=O). Масс-спектр m/е, (I_отн, %): 272/1, 272/70, 230/60, 186/15, 170/30, 128/60, 101/70, 73/100.

Этил N-бутил-N-[(2,2-дихлоро-1-метилциклопропил)метил]-β-аланинат 12

Выход 90%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м. д.): 0.95 (т., 3Н, СН₃ J=7.5 Гц), 0.98 (д., 1Н, СН_а J=8 Гц), 1.01 (д., 1Н, СН_а J=8 Гц), 1.11 (т., 3Н, СН₃ J=13 Гц), 1.38-1.43 (м., 4Н, 2 СН₂), 1.53 (кв., 1Н, СН J=11; 8 Гц), 2.45 (д., 2Н, СН₂ J=11; 7 Гц), 2.66 (кв., 211, CII₂ J=10.6; 7 Гц), 3.68 (д., 1Н, СН_а J=11 Гц), 3.70 (д., 1Н, СН₆ J=11 Гц), 4.10 (кв., 2Н, СН₂ J=9; 7 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м. д.): 14.4 (СН₃), 14.9 (СН₃), 21.1 (СН₂), 26.1 (СН), 28.9 (СН₂), 29.9 (СН₂), 39.1 (СН₂), 51.3 (СН₂), 55.7 (СН₂), 63.8 (СН₂), 66.5 (С), 171.2 (С=O). Масс-спектр m/е, (I_отн, %): (310/312/314)/(5/3/1), (295/297/299)/(17/11/4), (274/276)/(25/8), (267/269/271)/(55/38/23), (165/167/169)/(70/45/15), (139/141/143)/(100/50/10), (123/125/127)/(70/30/15), (89/91)/(80/40).

Этил N-бутил-N-[(2,2-дихлоро-циклопропил)метил]-β-аланинат 13

Выход 95%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м. д.): 0.97 (д., 1H, СН_а J=8.5 Гц), 1.11 (д., 1Н, СН_а J=8 Гц), 1.18 (т., 3Н, СН₃ J=13 Гц), 1.38-1.43 (м., 4Н, 2 СН₂), 1.55 (кв., 1Н, СН J=11; 8 Гц), 2.47 (д., 2Н, СН₂ J=11; 7 Гц), 2.61 (кв., 2Н, СН₂ J=10.6; 7 Гц), 3.68 (д., 1Н, СН_а J=11 Гц), 3.77 (д., 1Н, СН₆ J=10 Гц), 4.11 (кв., 2Н, СН₂ J=9; 7 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м. д.): 14.5 (СН₃), 21.0 (СН₂), 25.8 (СН), 28.9 (СН₂), 28.3 (СН₂), 39.6 (СН₂), 53.7 (СН₂), 55.7 (СН₂), 63.8 (СН₂), 66.1 (С), 171.9 (С=O). Масс-спектр m/е, (I_отн, %): (281/283/285)/(21/16/8), (267/269/271)/(55/38/23), (165/167/169)/(70/45/15), (139/141/143)/(100/50/10), (123/125/127)/(65/42/18), (89/91)/(80/40).

Этил N-бутил-N-(1,3-диоксолан-4-ил-метил-β-аланинат 14

Выход 92%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м. д.): 0.89 (т., 3Н, СН₃ J=9 Гц), 1.28 (т., 3Н, СН₃ J=8 Гц), 1.42 (кв., 2Н, СН₂ J=10; 8.6 Гц), 1.66-1.71 (м., 2Н, СН₂), 2.46 (дд., 2Н, СН₂ J=14; 8 Гц), 2.71 (д., 2Н, СН₂ J=6.9 Гц), 2.76 (д., 2Н, СН₂ J=7.1 Гц), 3.83 (д., 1Н, СН_а J=8.2 Гц), 3.88 (д., 1Н, СН₆ J=7 Гц), 4.05 (кв., 1H, СН, J=10.1; 9 Гц), 4.10 (д., СН₂ J=6 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м. д.): 14.0 (СН₃), 14.7 (СН₃), 20.8 (СН₂), 28.3 (СН₂), 37.3 (СН₂), 51.1 (СН₂), 54.0 (СН₂), 60.5 (СН₂), 62.5 (СН₂), 69,3 (СН₂), 71.9 (СН), 93.8 (СН₂), 171.8 (С=O). Масс-спектр m/е, (I_отн, %): 244/50, 169/60, 128/60, 87/40, 73/100.

Из приведенного примера видно, что предлагаемый двухстадийный способ позволяет достигнуть 90-98% выхода эфиров β-аминопропионовых кислот, содержащих гем-дихлорциклопропановый или 1,3-диоксолановый фрагмент, а также сократить суммарное время синтеза в три раза по сравнению с приведенным прототипом, что обеспечит его широкое использование при производстве биоактивных препаратов.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения эфиров β-аминопропионовых кислот, содержащих гем-дихлорциклопропановый или 1,3-диоксолановый фрагмент. Способ включает конденсацию Манниха в условиях микроволнового излучения в течение 1 ч до получения аминометилмалонатов, декарбоксилирование полученных аминометилмалонатов при температуре 150°C в течение 1 ч в среде диметилсульфоксида в присутствии хлорида лития и воды. Способ позволяет получить эфиры β-аминопропионовых кислот, содержащих гем-дихлорциклопропановый или 1,3-диоксолановый фрагменты, с повышением выхода и качества продукта при уменьшении времени реакции. 1 з.п. ф-лы.

1. Способ получения эфиров β-аминопропионовых кислот, содержащих гем-дихлорциклопропановый или 1,3-диоксолановый фрагмент конденсацией Манниха в условиях микроволнового излучения в течение 1 ч до получения аминометилмалонатов, с последующим их декарбоксилированием при температуре 150°С в течение 1 ч в среде диметилсульфоксида в присутствии хлорида лития и воды.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, эфиры β-аминопропионовых кислот получают при следующем соотношении компонентов, мас.%:

- замещенный аминометилмалонат 7: хлорид лития : ДМСО : вода = 45:17:32:6;

- замещенный аминометилмалонат 8: хлорид лития : ДМСО : вода = 47:15:34:4;

- замещенный аминометилмалонат 9: хлорид лития : ДМСО : вода = 47:17:32:4;

- замещенный аминометилмалонат 10: хлорид лития : ДМСО : вода = 44:18:33:5.