Способ получения β-аминобутиловых кетонов, содержащих гем-дихлорциклопропановый или 1,3-диоксолановый фрагмент Российский патент 2024 года по МПК C07C221/00 C07C225/10 C07D317/28 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к получению β-аминобутиловых кетонов, содержащих гем-дихлорциклопропановый или диоксолановый фрагмент, которые могут применяться в синтезе биоактивных препаратов.

β-Аминокетоны, их производные и аналоги могут использоваться в качестве сильнодействующих противогрибковых агентов (Donghui Zhang, Chao Shi, Zihao Cong, Qi Chen, Yufang Bi, Junyu Zhang. Microbial metabolite inspired β-peptide polymers displaying potent and selective antifungal activity // Advanced Science. 2022); противоопухолевых препаратов (Z. R. Wu, W. Deng, D. He. Synthesis and biological evaluation of prodrugs for nitroreductase based 4-β-amino-4`-Demethylepipodophyllotoxin as potential anticancer agents // Med Chem Res. 2022); при синтезе соединений, проявляющих антибактериальные свойства (D. Malukaite, В. Grybait, R. Vaickelioniene, G. Vaickelionis, В. Sapijanskaite-Banevic, P. Kavaliauskas, V. Mickevicius. Synthesis of novel thiazole derivatives bearing β-amino acid and aromatic moieties as promising scaffolds for the development of new antibacterial and antifungal candidates targeting multidrug-resistant pathogens // Molecules 2022; D.S. Reddy, A.G. Kutateladze. Photoinitiated cascade for rapid access to pyrroloquinazolinone core of vasicinone, luotonins, and related alkaloids // Org. Lett. 2019), а так же могут проявлять другую различную биологическую активность (К. Wtorek, P.F. Lipinski, А. , J. Piekielna-Ciesielska, A. Janecka. Synthesis, pharmacological evaluation, and computational studies of cyclic opioid peptidomimetics containing β3 -lysine // Molecules. 2022).

Известен способ, принятый нами за прототип, получения β-аминокетонов (Neuvonen, A.J., & Pihko, P.М. Enantioselective Mannich Reaction of β-Keto Esters with Aromatic and Aliphatic Imines Using a Cooperatively Assisted Bifunctional Catalyst. Organic Letters, 2014, 16(19), 5152-5155) двустадийным методом: алкилированием ацетоуксусного эфира иминами, с последующим декарбоксилированием полученных продуктов.

Недостатками прототипа являются продолжительность реакций (суммарное время 10-20 ч) и подготовка растворов исходных веществ.

Технической проблемой предлагаемого изобретения является разработка способа получения β-аминобутиловых кетонов, содержащих гем-дихлорциклопропановый или диоксолановый фрагменты с достижением следующего технического результата: уменьшение времени реакции и увеличение выхода целевого продукта при повышении его качества.

Указанный технический результат решается тем, что в способе получения β-аминобутилового кетона, содержащего гем-дихлорциклопропановый или 1,3-диоксолановый фрагмент, формулы , где , проводят конденсацию , СН₂О и вторичного амина формулы в условиях микроволнового излучения в течение 1 ч до получения соответствующего аминометиэтилацетоацетата формулы , с последующим его декарбоксилированием при температуре 150°С в течение 1 ч в среде диметилсульфоксида в присутствии хлорида лития и воды, при этом β-аминобутиловый кетон получают при следующем соотношении компонентов, мас. %:

-аминометилэтилацетоацетат формулы , где :

хлорид лития: ДМСО: вода = 38:20:36:6;

-аминометилэтилацетоацетат формулы , где : хлорид лития: ДМСО: вода = 41:18:36:5.

Способ осуществляется с помощью следующего двухстадийного синтеза.

Получение аминометилэтилацетоацетатов по реакции Манниха:

Смесь 0.15 моль ацетоуксусного эфира, 0.15 моль параформа, 1 моль бензола, 0.1 моль вторичного амина перемешивали в условиях МВИ при температуре не более 80°С в течение 1 ч до полной конверсии исходного амина (контроль по ГЖХ). По окончанию реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отмывали водой, экстрагировали хлористым метиленом, осушали хлоридом кальция и упаривали.

Декарбоксилирование аминометилэтилацетоацетатов:

Смесь 0.1 моль замещенного аминометилэтилацетоацетата, 0.3 моль хлорида лития, 0.3 моль ДМСО, 0.2 моль воды нагревали при перемешивании до 150°С в течение 1 ч до полной конверсии исходного соединения (контроль по ГЖХ). По окончанию реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отмывали водой, экстрагировали хлористым метиленом, осушали хлоридом кальция и упаривали.

Исходные реагенты для синтеза должны соответствовать следующим требованиям:

- Ацетоуксусный эфир - CAS 141-97-9

- Параформ - CAS 30525-89-4

- Хлорид лития безв. - CAS 7447-41-8

- Бензол хч - ГОСТ 12.1.044

- ДМСО хч-CAS 67-68-5

- Вода дист. - ГОСТ 6709

4-[бутил(1,3-Диоксолан-2-илметил)амино]бутанон-2 7

Выход 98%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м. д.): 0.98 (т., 3Н, СН₃ J=7.9 Гц), 1.26 (т., 3Н, СН₃ J=8.1 Гц), 1.38 (кв., 2Н, СН₂ J=13; 8 Гц), 1.51 (кв., 2Н, СН₂ J=8 Гц), 2.48 (кв., 2Н, СН₂ J=14; 8 Гц), 2.71 (д., 2Н, СН₂ J=6.9 Гц), 2.76 (д., 2Н, СН₂ J=7.1 Гц), 3.66 (д., 1H, СН_а J=8.2 Гц), 3.71 (д., 1Н, СН_б J=8 Гц), 4.08 (м., 1Н, СН), 4.10 (кв., СН₂ J=11; 8 Гц), 4.68 (д., 1Н, СН_а J=6 Гц), 4.76 (д., 1Н, СН_а J=6.3 Гц), Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м. д.): 14.8 (СН₃), 15.1 (СН₃), 21.8 (СН₂), 26.3 (СН₂), 38.1 (СН₂), 51.0 (СН₂), 53.2 (СН₂), 58.7 (СН₂), 62.5 (СН₂), 69,3 (СН₂), 70.1 (СН), 94.2 (СН₂), 171.1 (С=O). Масс-спектр т/е, (I_отн, %): 272/1, 272/70, 230/60, 186/15, 170/30, 128/60, 101/70, 73/100.

4-{бутил[(2,2-дихлоро-1-метилциклопропил)метил]амино}бутанон-2 8

Выход 90%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м. д.): 0.95 (т., 3Н, СН₃ J=7.5 Гц), 0.98 (д., 1Н, СН_а J=8 Гц), 1.01 (д., 1Н, СН_а J=8 Гц), 1.11 (т., 3Н, СН₃ J=13 Гц), 1.38-1.43 (м., 4Н, 2 СН₂), 1.53 (кв., 1Н, СН J=11; 8 Гц), 2.45 (д., 2Н, СН₂ J=11; 7 Гц), 2.66 (кв., 2Н, СН₂ J=10.6; 7 Гц), 3.68 (д., 1Н, СН_а J=11 Гц), 3.70 (д., 1Н, СН_б J=11 Гц), 4.10 (кв., 2Н, СН₂ J=9; 7 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDC1

l₃, δ, м. д.): 14.4 (СН₃), 14.9 (СН₃), 21.1 (СН₂), 26.1 (СН), 28.9 (СН₂), 29.9 (СН₂), 39.1 (СН₂), 51.3 (СН₂), 55.7 (СН₂), 63.8 (СН₂), 66.5 (С), 171.2 (С=O). Масс-спектр т/е, (I_отн, %): (310/312/314)/(5/3/1), (295/297/299)/(17/11/4), (274/276)/(25/8), (267/269/271)/(55/38/23), (165/167/169)/(70/45/15), (139/141/143)/(100/50/10), (123/125/127)/(70/30/15), (89/91)/(80/40).

Из приведенного примера видно, что предлагаемый двухстадийный способ позволяет достигнуть 90-98% выхода β-аминобутиловых кетонов, содержащих гем-дихлорциклопропановый или 1,3-диоксолановый фрагмент, а так же сократить суммарное время синтеза в три-пять раз по сравнению с приведенным прототипом, что обеспечит его широкое использование при производстве биоактивных препаратов.

Настоящее изобретение относится к способу получения β-аминобутилового кетона, содержащего гем-дихлорциклопропановый или 1,3-диоксолановый фрагмент, формулы

где , который может применяться в синтезе биоактивных препаратов. Способ заключается в конденсации , СН₂О и вторичного амина формулы в условиях микроволнового излучения в течение 1 ч. Полученный аминометиэтилацетоацетат формулы

подвергают декарбоксилированию при температуре 150°С в течение 1 ч в среде диметилсульфоксида в присутствии хлорида лития и воды. Технический результат - уменьшение времени реакции и увеличение выхода целевого продукта при повышении его качества. 1 з.п. ф-лы.

1. Способ получения β-аминобутилового кетона, содержащего гем-дихлорциклопропановый или 1,3-диоксолановый фрагмент, формулы

, где ,

конденсацией , СН₂О и вторичного амина формулы

в условиях микроволнового излучения в течение 1 ч до получения соответствующего аминометиэтилацетоацетата формулы с последующим его декарбоксилированием при температуре 150°С в течение 1 ч в среде диметилсульфоксида в присутствии хлорида лития и воды.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, β-аминобутиловый кетон получают при следующем соотношении компонентов, мас.%:

-аминометилэтилацетоацетат формулы , где :

хлорид лития:ДМСО:вода=38:20:36:6;

-аминометилэтилацетоацетат формулы , где :

хлорид лития:ДМСО:вода=41:18:36:5.