2-ЦИАНО-4-[1,6-ДИОКСО-6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1-ЭТОКСИ-4-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]ГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2023 года по МПК C07D333/66 A61K31/381 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к 2-циано-4-[1,6-диоксо-6-(4-метилфенил)-1-этокси-4-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олату калия, формулы:

,

который обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является бензиловый эфир 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-фенилбут-2-еновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [Russian Chemical Bulletin, 2022, Vol.71, No. 3, pp. 538-542] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

Эталоном сравнения был выбран ортофен, формулы:

,

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005.- с. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных производных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 2-циано-4-[1,6-диоксо-6-(4-метил фенил)-1-этокси-4-(3-пиано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олата калия, который обладает анальгетической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием нитрила 2-[(5-(4-метил фенил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[6]тиофен-3-карбоновой кислоты с этиловым эфиром цианоуксусной кислоты и третбутилатом калия в среде абсолютного диоксана при 50°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1: к раствору 3,48 г (0,01 моль) нитрила 2-[(5-(4-метилфенил)-2-оксофуран-3(2H-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 25 мл безводного диоксана прибавляли 1,13 г (0,01 моль) этилового эфира цианоуксусной кислоты, к полученной смеси добавили 1,12 г (0,01 моль) t-BuOK, полученный раствор нагревали до 50°С и выдерживали в течение 60 мин, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из диоксана. Выход 4,09 г (82%), т.пл. 289-290°С (дихлорметан). Спектр ЯМР ¹ (DMSO-d₆), δ, м. д.: 1.05 т (3, CH₃CH₂O, J_HH=7.2 Гц), 1.77 м (4Н, 2СН₂), 2.37 м (3Н, СН₃), 2.51 м (2Н, СН₂), 2.59 м (2Н, СН₂), 3.88 кв (2Н, СН₃СН₂О, J_HH=7.2 Гц), 5.89 с (1H, С=СН), 7.29 м (2Н, Н_аром), 7.83 м (2Н, Н_аром), 14.08 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С (DMSO-d₆) δ, м. д.: 14.8, 21.8, 22.1, 23.1, 24.1, 24.2, 66.8, 92.7, 95.6, 105.3, 110.3, 114.5, 121.3,127.6,128.4,129.0, 129.6,130.00,132.00,136.1,142.4,150.9,167.2,181.8, 188.6. Найдено, %: С, 60.08; Н, 4.47;N, 8.45; S, 6.40. C₂₅H₂₂KN₃O₄S. Вычислено, %: С, 60.10; Н, 4.44; N, 8.41; S, 6.42.

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Пример 3. Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4- S. 409 -419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и в двадцать раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретение относится к 2-циано-4-[1,6-диоксо-6-(4-метилфенил)-1-этокси-4-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олату калия, который обладает анальгетической активностью. Технический результат: получено новое соединение с высоким выходом, обладающее выраженной анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл., 3 пр.

2-Циано-4-[1,6-диоксо-6-(4-метилфенил)-1-этокси-4-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олат калия:

,

обладающий анальгетической активностью.