1-АМИНО-1,6-ДИОКСО-6-(П-ТОЛИЛ)-2-ЦИАНО-4-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[B]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)ГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ НАТРИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2024 года по МПК C07D333/68 A61K31/381 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к 1-амино-1,6-диоксо-6-(п-толил)-2-циано-4-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олату натрия формулы:

который обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является бензиловый эфир 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-фенилбут-2-еновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [Russian Chemical Bulletin, 2022, Vol. 71, No. 3, pp. 538-542] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных производных 2-амино-4-диоксобутановых кислот с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 1-амино-1,6-диоксо-6-(п-толил)-2-циано-4-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олата натрия, который обладает анальгетической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 2-((2-оксо-5-(n-толил)фуран-3(2H)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[6]тиофен-3-карбонитрила с 2-цианоацетамидом и карбонатом натрия. Реакция протекает в диоксане при перемешивании и температуре 90°С в течение 1 часа с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1: к раствору 348 мг (0.001 моль) 2-((2-оксо-5-(n-толил)фуран-3(2H)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила в 10 мл безводного диоксана прибавляют 84 мг (0.001 моль) 2-цианоацетамида и 106 мг (0.001 моль) карбоната натрия и перемешивают при температуре 90°С в течение 1 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 345 мг (76%), оранжевые кристаллы, т.пл. 155-156°С (этанол). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 1.90 м (4Н, СН₂), 2.72 м (2Н, СН₂), 2.76 м (2Н, СН₂), 5.35 уш. с (1Н, NH₂), 5.87 с (1Н, СН), 6.14 уш. с (1H, NH₂), 7.27 м (2Н, СН₂), 7.91 м (2Н, СН₂), 13.22 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 21.6, 21.7, 22.6, 24.4, 25.0, 90.5, 111.8, 112.1, 113.1, 129.1, 129.4, 134.5, 136.3, 136.4, 140.0, 141.3, 144.5, 165.5, 166.3, 176.5, 191.7. Найдено, %: С 60.80; Н 4.23; N 12.29; S 7.01. C₂₃H₁₉N₄NaO₃S. Вычислено, %: С 60.78; Н 4.21; N 12.33; S 7.05.

Полученное соединение 1 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, ацетоне, воде не растворимое гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии// М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Пример 3. Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue// Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и в двадцать раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретение относится к 1-амино-1,6-диоксо-6-(п-толил)-2-циано-4-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олату натрия формулы:

Технический результат: получен 1-амино-1,6-диоксо-6-(п-толил)-2-циано-4-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олат натрия, обладающий выраженной анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл., 3 пр.

1-Амино-1,6-диоксо-6-(п-толил)-2-циано-4-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олат натрия:

обладающий анальгетической активностью.