Способ оценки вероятности тромбоза ушка левого предсердия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий Российский патент 2023 года по МПК A61B5/02 G01N33/48 

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, и может быть использовано для оценки вероятности наличия тромбоза ушка левого предсердия (УЛП) у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП).

ФП является самой распространенной аритмией и ассоциируется с двукратным повышением риска смерти и пятикратным увеличением риска инсульта [1], что диктует необходимость дальнейшего поиска предикторов инсульта у пациентов с ФП.

Наличие тромбоза УЛП повышает риск инсульта/системной эмболии в 3,5 раза [2], что дает основание рассматривать его в качестве суррогатного маркера потенциального инсульта у пациентов с ФП. Кроме того, наличие тромба УЛП является противопоказанием для выполнения катетерной аблации - самого эффективного способа лечения ФП в рамках стратегии «контроль ритма» [3].

В настоящее время в стратификации риска инсульта при неклапанной ФП применяется клиническая шкала CHA₂DS₂-VASc [4], но при этом мнения о её прогностических возможностях в отношении наличия тромбоза УЛП противоречивы: одни авторы указывают на хорошую её корреляцию с тромбозом УЛП [5], другие отмечают недостаточную её чувствительность у пациентов низкого риска [6].

Золотым стандартом в обнаружении тромбоза УЛП является чреспищеводная эхокардиография (ЧпЭхоКГ) [7] - ультразвуковой метод исследования сердца, при котором визуализация проводится из верхних отделов желудочно-кишечного тракта с расположением датчика в пищеводе и желудке. Но данный метод не всегда доступен в клинической практике, что обусловливает потребность в прогнозировании тромбоза УЛП еще до направления пациента на катетерную аблацию.

Известен способ прогнозирования тромбоза УЛП у пациентов с неклапанной ФП с помощью шкалы CHA₂DS₂-VASc-MS [8], заключающийся в том, что у пациента с неклапанной ФП оценивают наличие или отсутствие таких факторов риска, как хроническая сердечная недостаточность (ХСН), артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет, тромбоэмболические осложнения (ТЭО) в анамнезе, атеросклероз сосудов, женский пол, возраст от 65 до 74 лет или 75 лет и старше, а также метаболический синдром с присвоением каждому фактору от 1 до 5 баллов. На основании суммы баллов прогнозируют развитие тромбоза УЛП. Недостатком данного способа прогнозирования тромбоза УЛП является сходство применяемой шкалы с традиционной шкалой CHA₂DS₂-VASc, которая показала недостаточную чувствительность у пациентов низкого риска [6], и также включает только клинические показатели, которых недостаточно у пациентов с низким риском ТЭО на ранних стадиях сердечно-сосудистого континуума.

Установлены также дополнительные факторы риска тромбоза УЛП, выявляемые с помощью инструментальных методов: пиковая скорость кровотока в УЛП менее 30 см/с, наличие феномена спонтанного эхоконтрастирования по данным ЧпЭхоКГ и III тип УЛП (УЛП ориентировано наверх и располагается между легочной артерией и левым краем левого предсердия) по данным компьютерной томографии (КТ) [9]. Недостатком данного метода является потребность в проведении исследований (КТ, ЧпЭхоКГ), которые непосредственно могут предоставить информацию о наличии тромбоза УЛП, тем самым отменяя необходимость его прогнозирования.

Имеются публикации, посвященные поиску предикторов тромбоза УЛП с использованием лабораторных методов диагностики. Так, Зотова И.В. с соавт. выявили следующие независимые факторы риска тромбоза УЛП: наличие ишемической болезни сердца (ОШ 15,1 при 95% ДИ от 1,16 до 196,54; p = 0,039), гомозиготное носительство полиморфного маркера C-426T гена фактора V (ОШ 51,2 при 95% ДИ от 1,88 до 1396,39; p = 0,02) и уменьшение максимальной скорости изгнания крови из ушка ЛП менее 20 см/с (ОШ 29,17 при 95% ДИ от 2,32 до 366,85; p = 0,009) [10]. Недостатком данного способа и отличием от предлагаемого нами способа является также необходимость предварительного выполнения ЧпЭхоКГ, что делает нецелесообразным прогнозирование наличия тромба УЛП.

Известен способ прогнозирования тромбозов у больных с поражением клапанов сердца, заключающийся в том, что в крови больных определяют антитела к кардиолипину и по уровню, превышающему контроль с тремя стандартными отклонениями (причем, контролем являются здоровые доноры), прогнозируют тромбоз [11]. Но этот способ не имеет отношения к пациентам с неклапанной ФП, у которых имеются дополнительные риски развития тромбоза и генез ФП не связан с поражением клапанов сердца.

Предлагаемый способ оценки вероятности наличия тромбоза УЛП включает определение 2-х параметров: индекс объема левого предсердия (ИОЛП) (мл/м²) и уровень в сыворотке крови фактора роста фибробластов 23 (FGF-23) (пмоль/л). ИОЛП входит в стандартный клинический протокол ЭхоКГ и хорошо изучен в качестве предиктора тромбоза УЛП [4].

FGF-23 является относительно новым биомаркером, изучаемым в течение последнего десятилетия, обнаружившим связь с развитием ФП, ишемической болезнью сердца (ИБС), ХСН и сердечно-сосудистой смертностью [12, 13, 14]. Экспериментальные исследования подтвердили роль FGF-23 в качестве прямого медиатора развития гипертрофии сердца, фиброза сердца и сердечной дисфункции через специфическую активацию рецептора FGF миокарда (FGFR). FGF-23 представляет собой белок массой 32 кДа, кодируемый геном fgf23, расположенным в хромосоме 12, и принадлежит к подсемейству FGF19, что соответствует эндокринным FGF [15]. FGFR широко экспрессируются в различных тканях, включая ткани костей, почек и сердца. В почках FGF23 связывается с FGFR1 с помощью белка клото (klotho) в качестве кофактора, однако в сердце FGF-23 связывается с FGFR4 независимо от клото [13]. FGF-23 помогает контролировать фосфатный гомеостаз, способствуя выведению фосфатов, снижает синтез 1,25-дигидроксивитамина D (витамина D) и секрецию паратгормона [16, 17]. Повышенный уровень циркулирующего в крови FGF-23 при тромбозе УЛП может быть обусловлен его связью с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [18], фиброзом миокарда [19], гипертрофией ЛЖ и кальцификацией сосудов. Последние два фактора изменяют давление наполнения, тем самым увеличивая размер предсердий [20].

Задачей изобретения является создание нового способа оценки вероятности наличия тромбоза УЛП у пациентов с неклапанной ФП с учетом эхокардиографического параметра ИОЛП и уровня циркулирующего в крови FGF-23 с применением оригинальной математической модели, что может быть использовано для уточнения показаний к ЧпЭхоКГ перед проведением катетерной аблации.

Предлагаемый способ оценки вероятности наличия тромбоза УЛП у пациентов с неклапанной ФП разработан в ходе проведения научного исследования с использованием метода логистической регрессии. В одномоментное сравнительное исследование из числа пациентов, госпитализированных для проведения радиочастотной аблации и подвергнутых ЧпЭхоКГ, включено 250 пациентов с неклапанной ФП, в том числе 91 с тромбозом УЛП и 159 случайным образом отобранных пациентов без тромбоза УЛП. Из 250 пациентов обеих групп, 80 имели невысокий риск ТЭО с 0-1 баллами по шкале CHA₂DS₂-VASc.

Критерии включения в исследование: пациенты с пароксизмальной и персистирующей неклапанной ФП любого пола, в возрасте от 30 до 72 лет, подписавшие информированное согласие для участия в исследовании.

Критериями исключения из исследования явились: инфаркт миокарда в последние 12 месяцев, наличие острых или декомпенсация хронических сопутствующих заболеваний, наличие хронической обструктивной болезни легких, беременность, отказ от участия в исследовании.

Сущность изобретения поясняется фигурами 1 и 2. Ниже представлено краткое описание приложенных фигур.

В таблице 1 представлены результаты многофакторного логистического регрессионного анализа по поиску предикторов тромбоза УЛП;

на фиг.1 представлена ROC-кривая по оценке модели прогнозирования тромбоза УЛП.

Всем пациентам проведена трансторакальная ЭхоКГ с оценкой размеров и объемов камер сердца, структурно-функционального состояния сердца, включая систолическую и диастолическую функции ЛЖ, ЧпЭхоКГ, а также определение 5 биомаркеров в сыворотке крови: NT-proBNP (пг/мл), FGF-23 (пмоль/л), фактор дифференцировки роста 15 (GDF-15) (пг/мл), высокочувствительный С-реактивный белок (в/ч СРБ) (мг/л), N-терминальный пропептид к проколлагену III (PIIINP)(нг/мл), цистатин С (мг/л), уровень креатинина (мкмоль/л) с последующим расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ, мл/мин/1,73m²). Для определения биомаркеров забор венозной крови производили натощак; после центрифугирования в течение 15 минут при 2500 оборотах сыворотку крови аликвотировали для дальнейшего замораживания (при -70°C). Уровень FGF-23 в крови определяли количественным методом (прямой иммуноферментный анализ) на микропланшетном фотометре StatFax 4200 (США) с использованием аналитического набора Biomedica (Австрия).

Перед тем как произвести поиск независимых предикторов тромбоза УЛП, был проведен сравнительный анализ клинико-демографических данных, параметров ЭхоКГ и уровней вышеуказанных биомаркеров между пациентами с тромбозом и без тромбоза УЛП. Статистически значимо различающиеся показатели были включены позднее в пошаговый множественный логистический регрессионный анализ, в том числе: клинические (возраст, индекс массы тела, форма ФП, АГ, ИБС, функциональный класс ХСН), данные ЭхоКГ (ИОЛП, индекс объема правого предсердия, индекс массы миокарда левого желудочка, фракция выброса левого желудочка, систолическое давление в легочной артерии), лабораторные (NT-proBNP, FGF-23, GDF-15, PIIINP), СКФ.

В результате анализа получены 2 независимых предиктора тромбоза УЛП: индекс объема ЛП и уровень FGF-23 в крови (фиг.1).

Для расчета вероятности (Р) наличия тромбоза использовали формулу логитпреобразования уравнения линейной регрессии:

Р = 1/(1+е ^(-F)),

где P – вероятность того, что произойдет интересующее событие (наличие тромба); е – математическая константа, равная 2,718;

F – значение уравнения линейной регрессии.

Уравнение линейной функции включает коэффициенты, полученные в результате логистической регрессии, и имеет вид:

F = - 6,563 + 0,103* ИОЛП + 3,336* FGF23,

где: ИОЛП – индекс объема ЛП в мл/м², FGF23 – уровень FGF-23 (пмоль/л) в крови

Для оценки вероятности наличия тромбоза с помощью ROC-кривой рассчитана оптимальная точка разделения равная 0,27. Если расчетное значение вероятности Р меньше 0,27, пациента можно отнести к группе с малой вероятностью наличия тромбоза, если Р больше или равно 0,27 - к группе с высокой вероятностью наличия тромбоза. Площадь под ROC-кривой составила 0,921 (р<0,001), что соответствует отличному качеству модели, согласно экспертной шкале AUC (фиг.2). Чувствительность и специфичность модели составила 93,0% и 85,6% соответственно, общая предсказывающая точность - 88,0%.

Общую оценку согласия модели и реальных данных также производили с использованием теста согласия Хосмера–Лемешова. Тест показывает уровень значимости, при котором не отвергается нулевая гипотеза о равенстве между реальными и смоделированными данными. В нашем случае уровень значимости для этого критерия p=0,125, т.е. нулевая гипотеза принимается.

Проверку надежности модели осуществляли с помощью метода бутстреп. Метод случайным образом генерирует 1000 псевдовыборок, для каждой из которых определяются коэффициенты модели, затем они усредняются и рассчитывается смещение этих показателей от первоначально полученных параметров модели. В нашем случае рассчитанное смещение было не более 0,243, чувствительность составила 80,9%, специфичность – 86,2%.

Согласно предлагаемому способу оценки вероятности наличия тромбоза УЛП у пациентов с неклапанной ФП, на основании определения индекса объема ЛП с помощью ЭхоКГ и уровня FGF-23 в крови строят математическую модель логистической регрессии.

Существенные признаки, характеризующие изобретение и отличающие заявляемое техническое решение от ранее известных способов оценки, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники и не являющиеся очевидными для специалиста.

Идентичной совокупности признаков в патентной и научно-медицинской литературе данной и смежной областей медицины не обнаружено.

Предлагаемый способ имеет высокую диагностическую ценность, чувствительность и специфичность, что может значительно повысить качество диагностики в кардиологической клинике, и может быть рекомендован для использования в практическом здравоохранении, экономичен во времени, прост в эксплуатации.

Клинический пример 1.

Пациент В., 61 года, диагноз: ИБС, фибрилляция предсердий, постоянная форма. (шкала CHA₂DS₂-VASc – 2 балла, HAS-BLED – 0). Артериальная гипертония III стадии, 2 степени, риск 4. ХСН IIA, ФК II (NYHA). Дислипидемия.

Для оценки вероятности наличия тромбоза УЛП в математическую модель внесены данные пациента: ИОЛП – 46,1 мл/м², FGF-23 – 1,3 пмоль/л. Вероятность наличия тромбоза составила 0,926, что позволило определить пациента в категорию высокой вероятности наличия тромбоза УЛП.

F=-6,563+0,103*46,1+3,336*1,3=2,522

P=1/(1+2,718 ^(-2,522))=0,926

Полученные данные подтверждены результатами ЧпЭхоКГ, по данным которой у пациента выявлен мягкий тромб УЛП, что явилось противопоказанием к выполнению катетерной аблации.

Клинический пример 2.

Пациентка П., 62 лет, диагноз: ИБС. Атеросклеротический кардиосклероз. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, частые пароксизмы. (шкала CHA₂DS₂VASc – 3 балла, HAS-BLED – )1. ХСН I, ф.к. II (NYHA).

Для оценки вероятности наличия тромбоза УЛП в математическую модель внесены данные пациентки: ИОЛП – 28,2 мл/м², FGF-23 – 0,9 пмоль/л. Вероятность наличия тромбоза составила 0,342, что позволило определить пациентку в категорию высокой вероятности наличия тромбоза УЛП.

F=-6,563+0,103*28,2+3,336*0,9=-0,656

P=1/(1+2,718 ^0,656)=0,342

Полученные данные подтверждены результатами ЧпЭхоКГ: в УЛП выявлен мягкий пристеночный тромб.

Клинический пример 3.

Пациентка С., 60 лет, диагноз: Артериальная гипертония II стадии, 3 степени, риск 4. Персистирующая форма фибрилляции предсердий. (шкала CHA₂DS₂-VASc – 2, HASBLED – 1). ХСН I, ф.к. II (NYHA).

Для оценки вероятности наличия тромбоза УЛП в математическую модель внесены данные: ИОЛП – 43,9 мл/м², FGF-23 – 0,2 пмоль/л. Вероятность наличия тромбоза составила 0,202, что позволило определить данную пациентку в категорию низкой вероятности наличия тромбоза УЛП.

F=-6,563+0,103*43,9+3,336*0,2=-1,374

P=1/(1+2,718^1,374)=0,202

Таким образом, предлагаемый способ позволяет с высокой точностью оценить вероятность наличия тромбоза УЛП у пациентов с неклапанной ФП, обеспечивая высокое качество диагностики, снижение стоимости диагностических мероприятий и затрат времени на обследование.

Таблица 1. Результаты многофакторного логистического регрессионного анализа по поиску предикторов тромбоза УЛП.

  B Вальд р ОШ 95% доверительный интервал для ОШ Нижняя Верхняя ИОЛП (мл/м²) 0,103 9,527 0,002 1,108 1,038 1,183 FGF-23 (пмоль/л) 3,336 25,910 <0,001 28,107 7,779 101,546 Константа -6,563 22,642 <0,001 0,001

Примечание: ИОЛП – индекс объема левого предсердия, ОШ – отношение шансов.

Список использованных источников

1. Benjamin EJ, Wolf PA, D’Agostino RB, et al. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation. 1998; 98(10):946–52. htpps://doi.org/10.1161/01.cir.98.10.946.

2. Di Minno MN, Ambrosino P, Dello Russo A, et al. Prevalence of left atrial thrombus in patients with non-valvular atrial fibrillation. A systematic review and meta-analysis of the literature. Thromb Haemost. 2016; 115(03): 663-677. htpps://doi.org/10.1160/th15-07-0532.

3. Calkins H, Hindricks G, Cappato R, et al. HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation. Heart Rhythm. 2017. htpps://doi.org/10.1016/j.hrthm.2017.05.012.

4. Hindricks G., Potpara T., Dagres N., Arbelo E., Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal (2020) 00, 1-126. DOI:10.1093/eurheartj/ehaa612.

5. Jia F, Tian Y, Lei S, et al. Incidence and predictors of left atrial thrombus in patients with atrial fibrillation prior to ablation in the real world of China. Indian Pacing Electrophysiol J. 2019;19(4):134-139. htpps://doi.org/10.1016j.ipej.2019.01.005.

6. Wasmer K, Köbe J, Dechering D, et al. CHADS2 and CHA2DS2-VASc score of patients with atrial fibrillation or flutter and newly detected left atrial thrombus. Clin Res Cardiol. 2013;102(2):139–144. htpps://doi.org/10.1007/s00392-012-0507-4.

7. Posada‐Martinez E, Trejo‐Paredes C, Ortiz‐Leon XA, Ivey-Miranda JB, Lin BA, McNamara RL, et al. Differentiating spontaneous echo contrast, sludge, and thrombus in the left atrial appendage: сan ultrasound enhancing agents help? Echocardiography. 2019;36(7):1413-1417.

DOI:10.1111/echo.14405.

8. Chen Y.Y., Liu Q., Liu L., Shu X.R., Su Z.Z., Zhang H.F., Nie R.Q., Wang J.F., Xie S.L. Effect of Metabolic Syndrome on Risk Stratification for Left Atrial or Left Atrial Appendage Thrombus Formation in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation. Chin Med J 2016;129:2395402.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования вероятности наличия тромбоза ушка левого предсердия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Для этого определяют индекс объема левого предсердия и уровня фактора роста фибробластов-23. Затем по разработанной математической формуле рассчитывают значение уравнения регрессии F. Далее рассчитывают вероятность наличия тромбоза ушка левого предсердия Р с учетом рассчитанного значения F. При значении P≥0,27 констатируют высокую вероятность наличия тромбоза ушка левого предсердия. При значении Р<0,27 - низкую вероятность наличия тромбоза ушка левого предсердия. Изобретение позволяет с высокой точностью оценить вероятность наличия тромбоза УЛП у пациентов с неклапанной ФП, обеспечивая высокое качество диагностики, снижение стоимости диагностических мероприятий и затрат времени на обследование. 3 пр., 1 табл., 2 ил.

Способ оценки вероятности тромбоза ушка левого предсердия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, включающий эхокардиографическое и биохимическое исследования, отличающийся тем, что на основании определения у пациента индекса объема левого предсердия и уровня фактора роста фибробластов-23, рассчитывается значение уравнения регрессии F: F=-6,563+0,103* ИОЛП+3,336* FGF23; где ИОЛП - индекс объема левого предсердия в мл/м², FGF23 – уровень фактора роста фибробластов-23 в крови в пмоль/л, при этом вероятность наличие тромбоза ушка левого предсердия рассчитывается по формуле: Р=1/(1+е ^(-F)); где P – вероятность того, что произойдет выявление наличие тромбоза ушка левого предсердия, е – математическая константа, равная 2,718, F – значение уравнения регрессии; при значении P≥0,27 констатируют высокую вероятность наличия тромбоза ушка левого предсердия, а при значении Р<0,27 - низкую вероятность наличия тромбоза ушка левого предсердия.